本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行
如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?
許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。
既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。
過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。
今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?
在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。
最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。
直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。
你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。
免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。
當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。
這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!
目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。
由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。
不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。
「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。
首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。
換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。
為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?
想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。
接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。
而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。
但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?
這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」
結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!
這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!
為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。
研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!
第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。
問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。
這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。
太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。
像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。
但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。
於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?
為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。
科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:
接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!
目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。
而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。
除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。
從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。
對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。
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川村老師,請用簡單的方式告訴我「歐姆定律」是什麼?
老師:的方式會使電流變弱。電阻定律告訴我們,金屬導線的電阻 R 與長度 L 成正比,也就是導線愈長,電阻愈大。相反的,截面積 S 愈大,電阻愈小。
貓咪:能捲太多圈嗎?喵!
老師:這樣會讓導線長度增加。電阻 R=ρ L/ A,ρ 是電阻率。
觸控面板是貼附在螢幕玻璃表面上的薄膜,手機與電腦普遍使用的觸控面板是利用靜電原理進行感應。觸控面板有許多感應方法,最具代表性的是電容式觸控與電阻式觸控。手機使用的是電容式觸控面板,利用靜電就能讓 CPU 知道手指是否放在螢幕上。
觸控面板中縱橫交錯著許多表面帶靜電的電極陣列,如下圖。
手指碰到觸控面板時,會吸走該位置的靜電,感測器便據此判斷何處有靜電釋放。用一般的筆或戴著手套觸碰時,手機不會有反應,是因為其他東西與手指不同,不會導電,所以也不會釋放靜電。
電阻式觸控面板無法多點觸控;也就是說,不能用兩根手指同時操作。使用手機時,可以用拇指和食指同時觸碰面板,然後手指張開把照片放大,或手指閉合把照片縮小,電阻式觸控面板就沒辦法這麼方便。
電阻式觸控面板的電流是從兩片膜之間通過;手指碰觸時,上層膜會接觸到下層膜,使電阻降低,表示該處有電流通過,此時感測器便可讀取到接觸點位置。電阻式面板是透過壓力來操控,與觸控媒介是否導電無關;所以用筆、指甲來觸碰,螢幕也會有反應。這種面板也能感應觸碰壓力的強弱,因此常用於遊戲機。
——本文摘自《物理角色圖鑑:用35個萌角色掌握最重要的物理觀念,秒懂生活中的科普知識》,2024 年 9 月,漫遊者文化,未經同意請勿轉載。
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福島第一核電廠自 2011 年發生事故後,時隔 12 年再次躍上多國新聞版面。但這次不是因為災後核電廠除役與復興、訴訟或是 Netflix 上架的日劇《核災日月》,而是存放在福島第一核電廠廠區內的「核廢水」即將排放大海。福島第一核電廠的「核廢水」從何而來?又為什麼要在這個時間點排入大海?
時間回到 2011 年 3 月 11 日。當時東日本大地震與隨後而來的海嘯摧毀了福島第一核電廠的電力系統,導致核電廠在停機之後無法持續注入冷卻水,直到反應爐冷卻。因此發生 1、3、4 號機組氫氣爆炸、1~3 號機組爐心熔毀,以及 1 ~ 4 號機組輻射外洩的事件 註1。這次事故更被歸類為國際核能事件最高級別(第 7 級)的最嚴重意外事故。
在事故發生後,首當要務就是持續冷卻反應爐,直到反應爐的溫度降低。冷卻反應爐需要水,所以當時曾引進海水作為冷卻水。這些在福島第一核電廠事故當下出現在廠房內、遭到放射性核種汙染的水,就是日後的「核廢水」。加上當地曾遭到海嘯襲擊,因此這些受到輻射汙染的核廢水也含有鹽分。
但廠區內受到輻射汙染的水並不是只有事故發生當下出現在廠房內的水,事故發生後只要雨水剛好落在福島第一核電廠廠房上,或是地下水流經福島第一核電廠房底下,都會受到放射性核種汙染。
作為營運福島第一核電廠的東京電力公司,在事故發生後的首要任務就是防止更多乾淨的水遭到輻射汙染,同時也要防止受到輻射汙染的水流出廠房外。所以他們在福島第一核電廠 1~4 號機組外加裝擋水牆,希望隔絕乾淨的地下水流經廠房底下,但這些擋水牆實際上無法有效防止地下水從四面八方流經福島第一核電廠正下方。
再考慮到水的流向,寧可讓乾淨的水流進廠房底下受到輻射汙染、也不能讓受到輻射汙染的水外流,所以東京電力公司必須一直抽取廠房內部受到輻射汙染的水,讓廠房內的地下水位略低於廠房外的水位;但在抽水時又不能使廠房內的水位低太多,否則將會一口氣湧入更大量的地下水、產生更多受到輻射汙染的水。
時至今日,東京電力公司仍每天汲取流經 1~4 號機組的雨水與地下水,使得福島第一核電廠即使到現在,每天都還是會產生核廢水。經過 12 年來的各種嘗試,近年新增的廢水總量已有減少的趨勢,去(2022)年每日平均產生約 90 公噸的核廢水,已是事故發生以來最低的數值。
受到輻射汙染的水在被排放之前需要經過幾道淨化流程。首先是利用「銫吸附裝置」除去水中一部分的銫(caesium, Cs)和鍶(strontium, Sr),再經過淡水化裝置除去水中的鹽分,否則海水中的鹽分會侵蝕、損害廠房設備。接下來這些水有兩種命運:循環再利用或是成為核廢水。
循環再利用
循環再利用是指受到輻射汙染的水經上述淨化處理後,可以回到福島第一核電廠 1~3 號機組,作為反應爐的冷卻水及輻射防護屏障。即便如此,這些受到輻射汙染的總水量遠多於福島第一核電廠 1~3 號機組的需求,所以絕大多數的水被汲取上岸後,都得存放在福島第一核電廠廠房內一桶又一桶的巨大水槽內,成為沒有其他用途的核廢水。
ALPS 處理水
為了降低核廢水的放射性核種濃度,這些存放在巨型水槽內的核廢水會經過專為福島第一核電廠事故設計的多核種除去設備(advanced liquid processing system, ALPS),而經過 ALPS 淨化處理的核廢水又稱「ALPS 處理水」。
「多核種除去設備」,顧名思義利用物理或化學方法,大幅降低 62 種人造放射性核種的濃度 註2,但唯獨不能處理氫的同位素——氚(tritium, 3H)。這不是因為多核種除去設備成效不彰,而是即便開發其他設備也很難將氚從水中分離。
由於水分子包含氫原子,而氚和氫是同位素,它們的物理性質和化學性質幾乎一樣,難以使用物理或化學方法將它們分離,因此無法利用 ALPS 或其他方式濾掉氚。
事實上,福島第一核電廠以外的一般核電廠所排放的廢水當中就含有氚,不過在一般情況下並不會特別放大檢視核電廠廢水當中的氚濃度。
此外,自然界中本來就含有氚,我們日常在使用或是飲用的水中也含有非常微量的氚。例如臺灣對飲用水中氚的容許濃度標準為每公升 740 貝克(Bq),並沒有要求零檢出,也就是數值低到儀器驗不出來的程度。
但福島第一核電廠的核廢水並不一樣,因為這些是流經福島第一核電廠、遭到人造放射性核種汙染過的水。即使是已處理過的 ALPS 處理水,除了氚之外還是包含低量、因反應爐爐心熔毀而外洩的人造核種,並不能直接排到自然界中。
所以這些水自福島第一核電廠事故以來,被汲取上岸後就一直存放於福島第一核電廠廠區內。
然而福島第一核電廠廠區空間有限,按照它每天產生核廢水的速度來推算,今(2023)年 4 月最新的估計是最快在明(2024)年 2 月以後儲水空間就會不足。該如何為這些存放在廠區內的核廢水找尋新的出路,就成了近年難題。
這個問題在 2013 年討論之初,曾列舉了排放到大海、注入地層、埋到地底下、電解成氫氣後排放到大氣中、轉換成水蒸氣排放到大氣中五種方法。經多年評估、討論後,日本政府在去年決定選用國內、外最常見的核電廠含氚廢水的排放方法,在確保廢水中的放射性核種的濃度符合標準 註3、沒有超標的情況下,就能將核廢水稀釋後排放到海洋。
早在日本政府確定選擇「排入大海」這個方案前,就有許多反對聲浪。最主要的原因就如前面所說,福島第一核電廠核廢水和一般核電廠的廢水差異在於含有爐心熔毀釋放的人造放射性核種,氚只是這些放射性核種當中的其中一種。
即便福島第一核電廠核廢水在 ALPS 淨化處理後,除了氚以外的放射性核種濃度大幅降低,且符合科學上的排放標準,但和「沒有發生事故」的核電廠廢水相比,內容物組成還是有所不同。
不過國際原子能總署(International Atomic Energy Agency, IAEA)在今年 7 月公布的報告書表示,目前日本提出的方案符合國際安全標準,ALPS 處理水的輻射量也極低,幾乎可以無視輻射對人體或環境的影響,國際水域也幾乎不會因此受到影響。與此同時,IAEA 也會與第三方機構持續監測、分析 ALPS 處理水排放的狀況。
但上述都是關於核廢水放射性物質濃度是否符合目前科學認定的安全標準討論,撇開在科學上是否經得起檢驗、一翻兩瞪眼的檢測問題,民眾願不願意接納這些「科學上的論點」,有時還會有情感方面的考量。
對於福島漁業來說,政府好不容易才在 2021 年解除試驗性捕魚,當地漁業才正準備要復甦。更何況日本政府先前曾承諾在未取得漁業相關業者的理解之前,不會將福島第一核電廠的核廢水排入大海,但現在的態度卻是要趕在福島第一核電廠放不下更多核廢水之前,陸續將核廢水排入大海,讓當地漁業業者相當不滿。
此外,也有一派反對聲浪認為日本政府僅因經濟效益考量,而選定「排入海洋」的解決方案,考慮不夠周全、詳盡。雖然規模不同、在日本也未曾將含氚的廢水先蒸發成水蒸氣後排放,若採用這種做法或許就能大幅降低對海洋生物的危害。
也有民間團體提議,如果認為核廢水太占體積,將 ALPS 處理水混合類似水泥的材質進行固化處理,就能堆疊起來繼續存放於福島第一核電廠廠區內,而不會汙染到廠區外的環境。但上述這些做法仍有實務上的困難之處,例如廢水蒸發會影響到陸域環境、固化處理後仍會繼續消耗存放空間等。
福島第一核電廠核廢水排放在即,臺灣行政院原子能委員會(原能會)近年多次重申福島第一核電廠的廢水是核電廠事故後的廢水,不能和一般核電廠排放的含氚廢水混為一談。
也許值得慶幸的是,臺灣和日本的直線距離雖然很近,但洋流方向卻未必如此。福島第一核電廠的核廢水排放後,會因為太平洋的環流系統流向,先往東朝美國加州附近水域擴散,再順時針繞來臺灣。
根據原能會的試算,最快要四年後才會流至臺灣附近海域,屆時放射性物質的濃度已低於儀器偵測極限,濃度低到難以被偵測,不會對臺灣附近海域造成輻射安全上的危害。
但中央研究院環境變遷研究中心研究員吳朝榮以過去觀測的海洋數值模擬,福島第一核電廠的核廢水排放後最快一年內就能抵達臺灣附近海域。
目前原能會已和漁業署、氣象局等跨部會合作監測福島第一核電廠核廢水的擴散狀況並進行漁獲、水產的輻射檢測,相關資訊都公開在「放射性物質海域擴散海洋資訊平台」隨時供民眾查閱。
在臺灣的我們暫時不需要過於擔心福島第一核電廠的核廢水會影響臺灣水域,核廢水排放海洋對環境的衝擊也會遠小於福島第一核電廠事故發生之初的狀態。臺灣方面針對日本食品的輻射檢驗標準仍高於歐、美國家,在現行邊境輻射檢驗標準下毋須過於擔心。