瘋癲的帽匠怎麼了：從汞談化學生命週期

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本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

台灣知名科學家：翁啟惠院長

如果問民眾「臺灣有哪些知名的科學家？」翁啟惠肯定是經常出現的答案。翁啟惠是國際知名醣化學家，曾擔任兩屆中央研究院院長，任期內積極將基礎科學與生醫產業串連起來。另一方面，翁啟惠也是投身研究 50 年的資深學者與好老師，共培養超過 500 位優秀弟子；他同時也是中研院、美國國家科學院的院士，更獲得沃爾夫化學獎、威爾許化學獎、四面體化學獎等榮譽。中研院「研之有物」專訪院內基因體研究中心合聘特聘研究員翁啟惠院士，向讀者介紹他一路走來的心路歷程。

從臺大、中研院到 MIT的化學之旅

翁啟惠學術能量依舊飽滿，他是斯克里普斯研究院（Scripps Research）與中研院合聘的研究人員，兩邊各自都有實驗室和學生，受訪當天他本人在美國加州，透過視訊與「研之有物」團隊連線。

至今已 74 歲的醣化學大師翁啟惠，他是嘉義出生的子弟，初中考上臺南一中，高中三年級本已保送清華大學化學系，不過因為想挑戰臺大醫學系而赴考，可惜生物不好，加上自己喜歡化學，便進了第二志願臺大農業化學系。大學畢業，退伍後他隨即投身於科學研究，算算日子，已經是漫長的 50 年時光。

翁啟惠原本就喜歡研究，他退伍後跟著恩師臺大化學系王光燦教授擔任助教一年後，再跟王教授來到中研院擔任助理，當時（1972 年）正值中研院生物化學研究所草創時期。後來翁啟惠升任「助理研究員」（類似大學的講師，目前已無此職位），前後服務長達 8 年，期間於 1977 年在職獲得碩士學位，碩論主要為臺灣蛇毒蛋白的合成，是翁啟惠多年來的研究成果。

儘管翁啟惠出國前已發表超過 30 篇論文，小有所成，他依然希望更上層樓，因此 1979 年前往美國的麻省理工學院深造，接受恩師化學系教授喬治·懷特賽茲（George M. Whitesides）的指導。翁啟惠回憶，自己後來教育學生的理念與作法，多源自懷特賽茲的啟發。具備相當基礎之下，翁啟惠花費 3 年取得有機化學博士學位，又經歷 1 年哈佛大學的博士後研究，1983 年他就成為德州農工大學（Texas A&M University）的助理教授。

冷門且困難的「醣化學」

翁啟惠擅長的領域是「酵素化學」與「醣化學」，醣化學是什麼呢？翁啟惠解釋，維繫生命的蛋白質、核酸、脂質、醣類這些物質，以醣類最為複雜。除了材料化學的應用之外，翁啟惠選擇探索醣分子在生物醫學方面的應用。

醣類的結構變化多端，而且不容易人工合成。而翁啟惠的過人之處，正是出色的醣類合成能力！後來讓他奠定宗師地位的一鍋式酵素合成法、程式化一鍋合成法、醣晶片，到最近的廣效去醣化疫苗等研究主題，都歸功於他堅強的化學合成基礎。

我們已經知道翁啟惠是醣化學的先驅，不過其實到博士畢業前，他大部分仍著重於蛋白質的合成，直到獨當一面後，才正式投身醣類。因為在當時的學界，核酸、蛋白質才是顯學，醣化學是非常冷門的領域，即便今日也不算太熱門，更是難以想像應用於研究疾病。

因此，翁啟惠早期在美國當助理教授時，曾經無法申請到研究經費，甚至有計畫評審認為他誤入歧途，所幸他的前瞻理念於 1986 年受到美國總統年青化學家獎（Presidential Young Investigator in Chemistry）的賞識，支持他站穩腳步，1987 年升任教授，才有後來的持續突破。

使用「酵素」來合成醣類

過去醣類研究不但冷門，而且難以合成，翁啟惠為什麼有勇氣選擇如此困難的題材？他的信心來自「酵素」 ，也就是生物用來催化反應的特殊蛋白質。傳統化學手段難以合成的複雜產物，有機會利用酵素來克服。

翁啟惠提到，1970 年代分子生物學興起，新問世的基因改造潛力無窮，人造胰島素開啟生技產業的濫觴；但是 1980 年代時，化學家多半仍很少接觸基因重組技術。他算是首波使用基因重組酵素，實現醣分子的化學合成。

翁啟惠強調，很多新聞報導說他是生物醫學或生物科技專家，但其實他本質上一直是化學家，探索分子層次的操作，研究醣分子與醣蛋白的有機合成，只是醣化學研究的應用涉及生物醫學領域，介於化學和生物的交界。

做出過人成績後，翁啟惠成為各大研究機構爭邀合作的化學人才，本來預備前往加州的史丹佛大學。不過同樣在加州的斯克里普斯研究院（Scripps Research）半途冒出，院長勒納（Richer Lerner）親自邀請他過去瞧瞧。當時擅長生醫的 Scripps 想拓展至化學領域，正在招募人才，而涉足生物的化學專家翁啟惠正是合適人選。

Scripps 研究院是世界最好的研究機構之一，只收博士生，不僅有多位諾貝爾獎得主，更培育出不計其數的人才。翁啟惠回憶，他原本也對 Scripps 研究院不熟，Scripps 當時還沒有化學部門，但沒想到相談甚歡，1989 年他受邀擔任新成立的化學系講座教授，一做就做到 2006 年。現在，Scripps 研究院在化學生物領域是全美第一。

Scripps 研究院不僅環境怡人，學術資源也豐沛，讓翁啟惠能專注研究，而不必為經費擔憂。如今，他再度成為 Scripps 研究院的講座教授（Chair Professor），美國講座教授會有一筆來自民間的捐助基金，有充裕的學術資源可供自由運用。翁啟惠感慨地說，臺灣的學術捐款多為建造大樓等硬體，可是支持人才更重要， 這是未來臺灣值得學習的方向。

醣化學原本是乏人問津的領域，然而翁啟惠開創了醣分子的有機合成方法，讓醣化學逐漸受到重視，他也獲得一系列耀眼成就。翁啟惠 2002 年當選美國國家科學院的院士，接著又榮獲多項化學領域的一級大獎：2014 年得到沃爾夫獎（The Wolf Prize），2021 年是威爾許獎（Welch Award），2022 年又獲頒四面體獎（Tetrahedron Prize）。

翁啟惠近年在化學領域不斷獲獎，也讓許多人好奇，再來會是諾貝爾化學獎嗎？

對於這個問題，翁啟惠認為可遇不可求，得獎也講究機運。不過每次獲獎，他都覺得是很好的鼓勵，激勵他繼續往前走。更重要的是，翁啟惠不是單打獨鬥，每次獎項表揚的成就，背後都是整個團隊的努力，因此這些榮譽正是對他整個團隊的肯定。

教師之夢：遍布全世界的學生

說到培養人才，這也是翁啟惠的強項，可惜過去媒體報導翁啟惠時卻很少觸及教育。談論如何作育英才的心得，翁啟惠眼睛炯炯有神，隔著太平洋都能感受到湧出螢幕的教育熱情。

翁啟惠表示他小學時就想當老師，也是一輩子的志願。看到學生有成就，就會覺得很欣慰。他至今指導過的學生與博士後超過 500 位，遍及世界各地，包含美國、日本、韓國、英國、法國、德國、比利時等國家。儘管他自嘲也不是全世界都有，像是北韓就沒有學生。

翁啟惠對教學的想法，奠基於博士班老師懷特賽茲和自己長年的實踐經驗。談到臺灣學生，他特別指出必須加強兩點訓練：獨立思考與表達能力。

表達為什麼重要？試想，一個人花費多年辛苦取得學位，去應徵工作，卻只有幾分鐘能夠展現。善於表達，才能讓人覺得你的工作重要，呈現意圖以實現目標。而翁老師的第一課，總是在他與學生第一次碰面立刻開始：「為什麼找我當指導教授？」。給他滿意的回答，才能成為他的學生，成績並非最優先的考量。

培養學生獨立思考與研究的能力

翁啟惠的指導理念是「指示不要太詳細」，讓學生自己想問題、找資料、設計實驗。他只負責給大方向、從旁協助。因為講的太過具體，反而會限制學生獨立發展的空間。

翁啟惠更精闢地剖析： 由學生獨立完成的成果，才會認為是自己的成績。否則即使成果再好，學生也可能覺得那是老師的東西，不是自己的成就。當學生獲得成功經驗，對自己有信心，此後便能更加獨立，建立正向循環。

另一方面，由於學生有大片空白可以填補，所以想法和能力不會受到過去積習所影響。翁啟惠提到，他有很多超乎預期的重要研究，是來自學生自己的嘗試。例如，研發出自動化一鍋式合成醣分子的歐曼（Ian Ollmann），原本在博士班四年級仍苦無突破，翁啟惠建議他發揮寫程式的專長，果然順利完成發表，後來甚至還轉戰高科技龍頭蘋果公司，至今已工作超過 20 年。

不過，讓學生自己摸索，失敗怎麼辦？翁啟惠認為失敗為成功之基礎，學生經歷失敗，才能培養耐心，累積應付挫折的經驗，打下未來成功的基礎。做研究的關鍵在於興趣，只要保持興趣，失敗也能學到新東西，而成功則能增強信心，有利於繼續成功。翁啟惠也鼓勵學生，與其等待老師指導，不如勇於嘗試、放手去做。

研究院院長時期：積極推動產學交流與合作

翁啟惠任職 Scripps 研究院的期間，茁壯為世界第一流學者，各國爭相合作。如此耀眼的旅外人才，自然也受到當時中研院院長李遠哲賞識，促成翁啟惠於 2003 年回到臺灣，並在 2006 年到 2016 年擔任了兩屆院長。

翁啟惠除了提升中研院的學術水準，他最重要的任務莫過於推動生物科技產業。因為翁啟惠認為產學互利共生很重要，有好的產業才能吸收廣泛的人才，例如臺灣的半導體產業，可以讓理工科系學生不愁出路，產生正向循環。

但另一方面，生物科技已成為各個科技大國的明星產業，臺灣每年有大批醫藥、生技的人才，卻沒有相應規模的產業，無法人盡其才。

為了推動生技產業，法規制度與產學合作園區都不可或缺。翁啟惠參考美國 1980 年的拜杜法案（Bayh-Dole Act），與專家合作完成臺灣版本的法規，將產學合作、技術轉移制度化。

法規的主要精神，就是由政府補助學術研究，做出初步成果後，再技術轉移給業者尋求商業化，後續再回饋給學術形成正向循環。園區方面，國家生技研究園區、中研院南部院區，都隨著翁啟惠的規劃步上軌道，讓基礎研究和產業創新能夠連結。

當然，產學間的轉換並不總是那麼順利。不過翁啟惠認為，如果學者發表的論文成果，同時也能促進產業，讓社會一同受益更好。這倒不是說所有學者都要投入產學合作，而是要慢慢建立起產學合作的文化，將研發成果回饋給社會。

往好處看，臺灣的生技產業與產值都持續進步中，而這條路依然任重而道遠。

產學合作的新潛力

翁啟惠是純學術研究出身，為什麼後來卻相當熟悉產學合作呢？時光要回溯到 1985 年。那時翁啟惠獲頒席艾勒學者生物醫學獎（Searle Scholar Award in Biomedical Sciences）——這是他少數獲得的生醫獎項之一，加上總統年青化學家獎，使他在美國學術界站穩腳步，也讓他有擔任企業顧問的機會。

從杜邦公司開始，初出茅廬的翁啟惠自認什麼都不懂，跟著前輩們邊看邊學，解決一家又一家企業的疑難雜症，而業界的顧問經驗同時也支持著自己想做的研究。翁啟惠逐漸累積產業經驗後，發現產學目標很不一樣，學者要優先發表論文，企業則是產品導向，講究解決問題。

訪談之中，翁啟惠回顧幾件很有意思的顧問經驗。例如，有公司希望解決可樂中代糖「阿斯巴甜」（Aspartame）在高溫下產生甲醇毒素的問題。也有公司想要改良汽車外層鍍膜，避免鳥糞腐蝕。

另外還有一個香菸公司的邀請讓翁啟惠印象深刻，那時很多重度菸癮者抽到頭痛，產品只能先緊急下架，菸商損失慘重；後來查明是製菸的紙漿中存在微量有害物質，若短時間抽很多根菸，大量攝取下會有立即危害。

這些顧問工作，很多都和翁啟惠醣化學的本業無關，卻帶給他開闊的視野與企業經驗。我們也可以注意到，美國政府與產業界相當有心培育有潛力的人才，即便尚無業界經驗，也願意讓新人去嘗試擔任顧問。

翁啟惠提到，美國東岸的新英格蘭周邊，是產業歷史最悠久的地區，也分佈許多老牌大企業；西岸的加州則不同，主要是新創小公司。不同地方各有特色，衍生出多變的產學文化。

相比之下，臺灣也具備潛力，就看經營出什麼文化。翁啟惠認為，我們已經建立民主自由的社會，若要更上層樓，臺灣萬萬不可孤立，要主動與國際交流，並發展自己的特色。

有交流，創意的火花才有可能碰撞，或許那個坐在你隔壁的人，就是未來的合作夥伴！翁啟惠提到，總部位於加州聖地牙哥，以基因定序闖出名號，至今仍蓬勃發展的因美納（Illumina）公司，其共同創辦人沃特（David Walt），正是他在麻省理工學院實驗室的同儕！有次邀請沃特到 Scripps 演講，剛好聽眾中有兩位感興趣的投資者，演講結束之後，沃特便與兩位投資者私下討論，就創辦了 Illumina 公司。

醣無所不在！未解的謎題還等著研究

儘管投身學術研究 50 年，醣化學將近 40 年，翁啟惠絲毫沒有停下腳步的意思。當訪問到「醣化學還有什麼潛力？」，一如談教育時的熱情，翁啟惠又展現出科學家對研究的熱愛。

在翁啟惠眼中，醣類有太多謎團等待解答。生物基因以 DNA 承載遺傳訊息，製作蛋白質行使功能，但是時常還要加上醣的參與，偏偏醣類不像核酸、蛋白質容易摸索。醣分子無法複製，只能用化學合成，細胞表面佈滿的醣分子結構不對，功能就不同。

以抗體為例，抗體是一種醣蛋白，我們知道抗體靠著專一性辨識去附著目標，消滅病毒。相對卻少有人意識到，抗體的一端附著目標後，另一端還要連接免疫細胞轉入後續反應才能消滅病毒，這步正是依靠醣分子，因此醣類會影響抗體的免疫功能。

相對的，病毒需要依賴宿主細胞以便大量複製。不同細胞會賦予蛋白質產物不同的醣化修飾。研究發現即使遺傳物質相同的病毒，假如病毒外頭的醣化修飾不同，也會影響感染能力及免疫反應。由上呼吸道細胞產生的新冠病毒，感染力就比其他細胞更強。

對於開發疫苗，翁啟惠近年投入不少心血。疫苗刺激產生的抗體講究專一性，研發者要想辦法針對病毒結構來調整抗體及 T 細胞反應。翁啟惠與研究團隊的思路卻是另闢蹊徑，並非將病毒露出來的表面設為目標，而是要去掉病毒外層的「醣」衣，也就是「去醣化疫苗」。

因為病毒暴露在外的部分會持續改變，躲避特定抗體，但是被醣基包裹的位置不太會變，或許是人體免疫記憶更好的訓練對象。以此概念製成的蛋白質或 mRNA 疫苗，若是成功，便有機會成為所謂的「廣效疫苗」，接種一款疫苗就能應付病毒的多型變化，特別是難纏多變的流感病毒、冠狀病毒（例如 SARS-CoV-2）。

除此之外，翁啟惠團隊也持續開發廣效癌症疫苗。用抗體對付癌症的想法十分誘人，其難處在於，疫苗刺激產生抗體，辨識外來入侵的異物加以攻擊；但是癌細胞是人體細胞變異産生，上頭存在的成分正常細胞常常也有，設定癌細胞打擊，反而會造成自體免疫的悲劇。

好消息是，癌細胞外頭有些醣化修飾，不同於正常細胞。翁啟惠的隊伍尋獲 Globo H 等幾個醣類分子，適合作為疫苗針對的目標。相關技術已經轉移給業者，正在進行第三期人體臨床試驗。這些圍繞醣分子作文章的創新疫苗令人期待，最終是否能投入實戰，仍有待分曉。

關於醣化學，翁啟惠將持續探究細胞表面醣分子所扮演的角色，以及醣分子和疾病的關係。

給年輕學生的話：「興趣是研究的動力」

翁啟惠語重心長地提到，醣化學領域如今的樣貌取決於他們這些開拓者，未來則要看能否引發年輕人的興趣，因為未來是年輕人的。

現今教育強調跨領域，翁啟惠自己無疑也是跨領域的知名化學家，但是他提醒年輕人，跨領域絕對不等於什麼都要學、都要會。基礎還是要打好，跨領域的關鍵是有能力與其他領域的人互動合作。

翁啟惠近期便以國家生技醫療產業策進會會長的角色，積極促進醫界與電子業的對話。因為醫界知道市場需求，但不懂得製造；電子業擅長製造，但是對醫療需求沒有深刻理解。他希望營造合作交流的環境，創造新的可能性。

最後，翁啟惠提醒學生，做研究一定要長期投入，深入鑽研，若是短短幾年就轉換領域，只會愈來愈迷茫。興趣對研究生涯最重要，有興趣才有動力，而興趣的培養則來自日常的自我探索。

前言：2011 年，德國發生一起疑似用傘尖注射毒物的謀殺案件。^[1] 2019 年的《重症照護個案報告》（Case Reports in Critical Care）與 2020 年的《鑑識科學、醫學暨病理學》（Forensic Science, Medicine, and Pathology）期刊，分別從不同角度，介紹了某起事故，其細節描述與此案極為神似。^{[2, 3]} 到了 2022 年 8 月，歐洲媒體突然舊事重提，報導警方懸賞緝兇。^[1] 雖然兩篇論文都沒有明言死者身份，鑑識期刊的結論又不確定是否為他殺；但基於主角的性別和年齡，還有犯案地點、手法以及化學物質的獨特性，美國社群網站 Reddit 上的「鍵盤偵探們」斷定絕對是同件事情，並且議論紛紛。^[4] 本文綜合新聞報導以及專業文獻，在此假設上，試圖重建全案發生的始末。

雨傘刺客

2011 年 7 月 15 日下午 3 點 55 分，任職於礦業、化學暨能源工會的軟體工程師 Christoph Bulwin，正在德國北部漢諾威（Hannover）市通勤的路上。一名滿臉坑疤，身材消瘦的年輕男子，用雨傘刺了他的左臀一下。依照《瑞士時報》（Switzerland Times）的講法，Bulwin 擔心感染 HIV，而到醫院檢查。^[1] 不過，鑑識期刊說他因為事後身體暫時無恙，所以只告訴太太雨傘刺客的事，沒有報警或就醫。^[3]

住院治療

經過一段時日，Bulwin 開始感到疲憊，並出現神經功能障礙。^[3] 他先是到地區醫院就診，後來因為失語、嗜睡、虛弱、紅疹、腎衰竭，以及手、腳掌過度角化等問題，轉至教學醫院的加護病房。當時他發燒、心跳飛快、血壓過高、眼瞼下垂、肌肉抽搐、動不了舌頭；而且四肢輕微癱瘓，又幾乎缺乏正常神經反射，但不該有的腳底反射倒是呈陽性。無法與人溝通的他，僅會發出無意義的聲音，並在受到疼痛刺激時，有肢體反應。 ^[2]醫師認為 Bulwin 得了格林－巴利症候群（Guillain-Barré syndrome），^[3]一種自體免疫系統攻擊神經保護層的疾病。^[5]因此，以血漿換置（plasma exchange）的方式試圖排除有害的抗體，並用免疫球蛋白療法（immunoglobulin therapy）把健康的補上。^{[2, 5]}

重新診斷

一番努力後，Bulwin 不但沒有好轉，病況還日益惡化。他最後四肢完全癱瘓，呼吸肌無力，並陷入昏迷，不得不插管，再接上呼吸器。這讓醫療團隊開始懷疑原先的診斷，覺得那些皮膚、腎臟和神經系統的症狀，或許是中毒所致。^{[2, 3]}驗血的結果，顯示 Bulwin 血液中的甲基汞（methylmercury），濃度為 4255 μg/L，大約是一般人的千百倍。^{[2, 6, 7][註]}

這回醫療團隊對症下藥，一邊幫他洗腎；一邊投以叫做 DMPS 的藥物，^[2]促進汞隨著尿液排出體外。^[8]雙管齊下的效果顯著，Bulwin 入院 8 週後，終於被轉去住院復健機構，並持續使用 DMPS。不過遺憾的是，他才離開醫院 7 個月，^[2]也就是遇刺 10 個月後，^[3]便死於用了兩種適當的靜脈藥物，都依然難以控制的腦部異常放電──頑固性癲癇重積症（refractory status epilepticus）。^{[2, 9]}

哪來的汞？

警方於汞中毒的診斷出來之後，得知此案。他們在 Bulwin 車子的儀表板上，找到一支裝滿汞鉈化合物，尚未使用過的皮下注射小針筒；以及一些汞合金製成的珠子。此外，Bulwin 上班處的幾支溫度計，也含有汞和鉈。^[3]這是否意味著他自殺或意外中毒？難不成還虛構遇刺的故事？

然而，從Bulwin死後的解剖和驗血報告，都查無與鉈相關的線索。比方說，鉈中毒或腎衰竭等疾病患者，指甲會有橫向線條，稱為「米氏線」（Mees’ lines），^[10]而他壓根沒有此類症狀。但是反過來講，如果 Bulwin 真的是遭人暗殺，警方也不曉得嫌犯是誰，還有殺人動機為何。^[3]全案至此，走入了死胡同。

懸案節目

時光匆匆過去，偵辦毫無進展。2022 年 8 月，德國懸案節目《案件號碼XY》（Aktenzeichen XY）又喚起了世人對此事的記憶。歐洲媒體隨後也跟進報導，並提醒大家德國警方懸賞 5 千歐元，希望有人能提供重要線索。^[1]

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備註

人的體內，有從魚類等食物，攝取而來的汞。各國人血液中的汞含量稍有差異，^[6]但一般都在10 μg/L以下，而且只要＜20 μg/L就算正常。^[7]以接受過汞合金補牙的退役美軍為例，其平均數值為2.55 µg/L。^[6]相較之下，本案主角的4255 μg/L，不是普通驚人。^[2]

參考資料

1. ‘Unknown kills Germans († 40) with poison umbrella’. (25 AUG 2022) Switzerland Times.
2. Napp LC, Moelgen C, Wegner F, et al. (2019) ‘Multimodal Elimination for Intoxication with a Lethal Dose of Organic Mercury’. Case Reports in Critical Care, 4275918.
3. Albers A, Gies U, Raatschen HJ, et al. (2020) ‘Another umbrella murder? – A rare case of Minamata disease’. Forensic Science, Medicine, and Pathology, 16, 504–509.
4. ‘In 2011, Christoph Bulwin was murdered…’ (AUG 2022) Reddit.
5. ‘Guillain-Barre syndrome’. (14 JUN 2022) Mayo Clinic.
6. ‘Biomonitoring Summary – Mercury’. (07 APR 2017) U.S. Centers for Disease Control and Prevention.
7. Ye BJ, Kim BG, Jeon MJ, et al. (2016) ‘Evaluation of mercury exposure level, clinical diagnosis and treatment for mercury intoxication’. Annals of Occupational and Environmental Medicine, 28 (1): 5.
8. Aaseth J, Ajsuvakova OP, Skalny AV, et al. (2018) ‘Chelator combination as therapeutic strategy in mercury and lead poisonings’. Coordination Chemistry Reviews, 358, pp. 1-12.
9. Marawar R, Basha M, Mahulikar A. (2018) ‘Updates in Refractory Status Epilepticus’. Critical Care Research and Practice, 9768949.
10. ‘Mees’ Lines’. (03 MAY 2022) Cleveland Clinic.