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蛋白上的醣分子:發現新的醣化調控機制,有助醣蛋白藥物突破

活躍星系核_96
・2017/08/02 ・1623字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 618 ・十年級
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  • 圖示為癌細胞,目前研究發現癌細胞惡化與醣蛋白酵素有關。圖片來源: Wikimedia Commons

中央研究院基因體研究中心特聘研究員翁啟惠院士研究團隊,關於探究與癌細胞惡化有密切關聯的酵素 FUT8 之論文,已於 7 月 5 日發表於《美國化學會期刊》(Journal of the American Chemical Society)。此研究結果不但確定 FUT8 對醣分子有選擇性,更進一步配合質譜研究,釐清其於細胞內醣化的步驟,並發現新的醣化調控機制,這項成果對於蛋白質醣化的研究及之後蛋白藥物的研發,均具有影響力。

人體中的蛋白質有半數以上會被醣化,但是為什麼蛋白質會帶有醣分子,在科學界卻一直沒有很具體的答案。舉例來說,為什麼人的血型是因為紅血球上醣分子的差異所決定?在流感病毒入侵宿主時,為什麼病毒上的血球凝集素(hemagglutinin)會先和宿主細胞上含有唾液酸(sialic acid)的醣分子結合?都是目前科學界仍無法完整回答的問題。

目前已知醣蛋白在生物體內扮演各種重要的功能,隨著蛋白質藥物快速發展,醣蛋白上醣分子的作用也愈來愈被重視。醣蛋白上醣分子的變異,便是細胞癌化的一個重要指標,像帶有核心岩藻醣的甲型胎兒蛋白-L3(alpha-fetoprotein-L3,簡稱 AFP-L3),是早期肝癌的生物標記,其靈敏度比只檢測甲型胎兒蛋白還高,因此解開醣蛋白上的醣分子是如何影響蛋白功能,是醣蛋白學界重要的課題。

醣蛋白上的醣分子對醣蛋白三度空間結構的形成、穩定度、功能,有著決定性的影響,但即便科學家們已經了解醣蛋白上醣分子的結構,至今仍無法有效地調控醣蛋白或細胞表面醣分子結構的生成。這其中的困難在於,在醣分子生合成的過程中,有多種醣轉移酶(glycosyltransferases)相互競爭,也相互影響醣分子生合成的路徑,造成一個醣蛋白上會有各種不同組成的醣分子。例如,在人體內,光是岩藻醣轉移酶(fucosyltransferases,簡稱 FUT)就有至少 13 種,而 N-乙醯葡萄醣胺轉移酶(N-acetylglucosaminyltransferases,簡稱 GnT)也至少有八種之多,它們所認識的醣分子皆有不同。

「第八型岩藻醣轉移酶」(fucosyltransferase 8,簡稱 FUT8),是負責在醣蛋白加上核心岩藻醣的醣化酵素,「核心岩藻醣」的出現,會阻擾抗體的功能,也跟發育、癌症有關聯。因此,若要強化抗體的效力,必須排除「核心岩藻醣」,也就是說,必須找出阻擋 FUT8 把醣鑲嵌到蛋白的方式。

為了探討 FUT8 這個酵素對醣分子的選擇性,並釐清細胞內醣化的步驟,研究團隊結合化學法及酵素法,包括醣切酶(glycosidases)及三種 GnT,合成出不同的醣分子接在胜肽上,藉以了解到底 FUT8 認識哪些醣分子,進而對核心岩藻醣作修飾。結果顯示,FUT8 可以作用在特定「三觸(tri-antennary)結構」的醣分子。

為了觀察細胞中醣化的變化,研究團隊與該中心林俊利老師的質譜實驗室合作,使用超高溫多孔性石墨碳液相層析質譜分析(high-temperature porous graphitic carbon liquid chromatography-mass spectrometry,簡稱 HT-PGC LC-MS)來分析醣分子,結果有效地區分出三種同分異構的醣分子(A2B,A3(2,4,2),A3(2,2,6)),發現到新的醣化調控機制。

圖/中研院提供

研究發現,經過 GnT-III 及 GnT-V 修飾後的醣分子,幾乎無法被 FUT8 認識,而 GnT-IV 修飾過的三觸醣分子,則會很容易地被 FUT8 認識,而將岩藻醣加到醣分子的核心位置。

這些研究成果讓我們更了解蛋白質的醣化過程,除了可以延伸至觀察細胞癌化過程中,醣分子結構如何產生變異,進而找到更好的醣分子癌症標記,如本研究中所發現,細胞裡面若 GnT-IV 有高度表現的情形,就會影響到醣分子的結構。此外,因為釐清了醣轉移酶之間是如何的交互影響,我們就能進而設計出適合的醣分子結構,以開發更有效的醣蛋白藥物。

此研究成果已發表於《美國化學會期刊》(Journal of the American Chemical Society),論文標題為:「Substrate Preference and Interplay of Fucosyltransferase 8 and N-Acetylglucosaminyltransferases」(DOI: 10.1021/jacs.7b03729),第一作者為國立陽明大學微生物免疫學研究所的博士生曾子豪同學,徐翠玲助技師協助指導。此研究由中研院登峰計畫補助。

  • 本文改寫自中研院新聞稿。
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活躍星系核_96
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

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舌頭、石頭,迸出新滋味?科學家為什麼要舔石頭?——2023 搞笑諾貝爾獎
PanSci_96
・2023/09/30 ・3671字 ・閱讀時間約 7 分鐘

J……J 個是!這顆石頭一接觸到我的舌頭,它就像火一樣燃燒,同時留下苦澀和尿味的味道,在這之後還留下了一點甜味。

圖/Youtube

這,這一顆石頭不一樣,它有酸辣味和硫酸鹽味,卻同時給我一種難以形容的愉悅感!就像在品嘗紅酒的酸味一樣!

圖/Youtube

等等,我並沒有壞掉,我現在做的事是某些地質學家和古生物學家真的會做的事,而且這件事還得了諾貝爾獎!只是是搞笑諾貝爾獎。

搞笑歸搞笑,舔石頭卻真的是再實用不過的方法。因為,舌頭真的是太好用了!

地質地科系祖傳秘招——舔石大法!

2023 年的搞笑諾貝爾獎的化學與地質獎頒給了地質學家揚.扎拉謝維奇,得獎的原因不是因為特定研究,而是它整理了地質學家和古生物學家「品嘗」岩石和化石的「研究史」。

有在跟我們直播的泛糰肯定知道,在今年搞笑諾貝爾獎頒發的隔週,上個月的 9 月 18 日,我們在 YouTube 官方舉辦的 2023 YouTube Festival 活動中,辦了一個實體見面會。在見面會中我們介紹了今年其中三個搞笑諾貝爾獎,其中就包含這則「地質學家為什麼要舔石頭」。另外兩個獎項分別是操縱死靈蜘蛛,和研究為什麼上課為什麼會令人感到無聊。這場見面會也有同時開直播,連結放在右上角的資訊卡,裡面提到不少有趣的觀點,歡迎去直播存檔複習。

當天,除了就像開場演繹的,不同岩石真的嚐起來味道不一樣以外,有一個地科系的觀眾,現場分享了另一個有趣的觀點。但先說聲抱歉,那時候觀眾手持的麥克風訊號沒有進到我們的混音器,所以在線上收聽的朋友沒有聽到前半段。

我們這邊重新轉述一下,這位觀眾說早在這個獎項頒發前,就知道用舔石頭來辨識種類的這種方法了,因為他的老師就是這麼教他的!沒想到,這竟然是地科與地質系祖傳的秘技嗎!

舌頭比手指還好用?

但除了味道外,觀眾還分享了一個這次搞諾沒有提到的原因,就是舌頭的觸覺可能比手還靈敏。某些岩石例如砂岩跟頁岩,可能用手摸不出差別;用舌頭舔,竟然就能分別出差別。

什麼,舌頭真的這麼厲害嗎?想想好像也是,我們吃東西的時候會用舌頭去感受食物的形狀,這些觸感甚至也是我們品嘗食物時,了解食物的重要一環。除此之外,我們還可以找出食物中的魚刺,或是卡在牙縫中的菜渣,有些人還能幫櫻桃梗打結呢。

圖/Giphy

但好像從來沒有人拿舌頭和手去做比較,因為只要講到觸覺,我們第一時間就會認為手指更加靈敏。

其實,還真的找到有人研究過,一群俄亥俄州立大學食品科技系的實驗團隊,就研究了這個問題。他們準備了幾個形狀極為相似的樣品,樣品的長度、厚度、缺口的大小都一樣,只有缺口處的傾角不同。

傾角從 45 度到 90 度都有,每塊的角度以 5 度為間隔。受試者必須拿起兩塊樣品,並在蒙眼的情況下,分別用摸或舔的方式來分辨出兩者分別為哪一塊。其中一塊始終是 90 度,另一塊則是從 65 度開始角度遞增。

這次的實驗有 30 位受試者,結果表明,使用手指來分辨兩塊樣品,平均要兩塊的角度差超過 19.81 度時,才能分辨出差異。如果用舌頭舔呢?只要兩者的角度差超過 12.75 度,就能分辨出差異!比用手摸的角度差小了許多,也就是舌頭真的比較靈敏。

實驗結果數據,JND(Just Noticeable Difference)表受試者在樣品相差幾度時能感受到差異。圖/Comparison of The Tactile Sensitivity of Tongue and Fingertip Using a Pure-Tactile Task

當然,這個實驗還有兩個方向值得討論,一是這只針對物體邊緣形狀的靈敏作分析,但觸覺有許多不同感受,例如紋理、粗糙程度等,所以可能每種觸覺做出來的實驗結果會不同。這個實驗看起來不難做,各位可以準備一些能放入嘴的材料,例如請朋友直接將比較硬的芭樂切成不同形狀來舔舔看差別,就能簡單復刻這個實驗甚至更改參數,有實際測試的觀眾也不要忘記留言告訴我們。我們這邊也同步徵求花京院來協助我們實驗。

而另一點是,關於舌頭為什麼有跟手指同等,甚至更強觸覺的生理機制,本篇研究僅止於現象探討,還未有深入研究。

圖/Giphy

濕濕的石頭更好觀察?

除了味覺和觸覺外,舔石頭還有另一個重要的原因,就是濕潤的石頭紋理更清楚,更方便研究。

這應該大家都有經驗,在學校的大理石地板拖地,或是海邊的鵝卵石,沾到水之後,石頭的紋理都更加清楚,看起來也更漂亮。但這又是為什麼呢?

影響的原因有很多,但影響最大的,就是濕潤的表面讓石頭更「平」,產生類似拋光的效果。但為什麼磨平拋光,顏色就更好看呢?

我們知道光線照到鏡子會產生反射,但鏡子很平整,如果現在照射到的是一個凹凸不平的表面,光線就會往四處反射,這種現象稱為漫反射。當我們只想看石頭上的其中一點時,旁邊的光卻會雜亂的跑進我們的眼睛,影響到對比度。並且各種顏色的色光聚在一起會形成白光,因此這些漫反射而來的光線,就會以白光的形式被我們看到。白話文就是,物體的對比下降了,但是整體的亮度提高,變成我們常看到灰白色的石頭表面。

直到石頭被拋光,或是因為濕潤產生拋光的效果,這些漫反射就會減少,石頭整體變得比較暗沉,但是斑紋之間的對比度提高了。這就是為什麼粗糙的石頭顯得灰白,浸濕之後卻呈現深沉而圖樣明顯的原因。

還沒完,薄薄一層水還會造成更多影響。例如,這層折射率介於空氣與石頭之間的介質,可以幫助光線稍微穿透岩石的表層後再反射出來,提供視覺上更多的紋理細節。如果將水換成木工中常使用的亮光漆,除了反射與折射外,亮光漆中的分子,還足以讓光線產生散射,讓你在上不同厚度的亮光漆時,能產生不同的顏色變化。

簡單來說,不論是水還是漆,這薄薄的一層介質,能像相機的鏡片一樣,透過光學調校,將更清楚、細節更多的影像送進相機的感光元件,也就是我們的眼睛上。而替換不同的鏡片,就能改變我們看到的樣子。

有介質存在於空氣與觀測物間時,光會產生折射,造成不同視覺效果。圖/askamathematician.com

這個看似玩笑的舔石頭研究,確實好像又有幾分認真的道理,我們自己在研究的時候,最開始也覺得超ㄎㄧㄤ,後來又發現能學到不少冷知識。

最後也想調查一下,除了舔石頭以外,大家還對哪一則搞笑諾貝爾獎有興趣,希望我們也來講講呢?

  1. 帶電的筷子,能讓食物更好吃?
  2. 哪些人有倒著說話的特殊能力?
  3. 要多少人抬頭看天空,才會吸引路人跟著抬頭?

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PanSci_96
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佔據菲律賓的明朝大海盜「林鳳」最後去了哪裡?——《島嶼歷史超展開》
春山出版
・2023/09/30 ・2231字 ・閱讀時間約 4 分鐘

位於南中國海東側的菲律賓群島,根據西班牙人的記載,則至少在一五六七年時,已有中日船隻定期前往貿易。不只如此,根據一五七○年的記載,這時馬尼拉已有四十位唐人在此娶妻,二十位日人在此居住。

一五七四年冬季,林鳳船隊短暫地停留於臺灣後,決定前往呂宋,攻打馬尼拉。根據西班牙史冊的記述,林鳳船隊甚至包含了四百名日本士兵。但林鳳突擊馬尼拉並未奏效,隨後轉往呂宋北部旁佳施南河口築城。西班牙當局得到消息後,於一五七五年五月攻破了林鳳的基地,此後,林鳳遂不知所終。

林鳳攻打馬尼拉。圖/Wikimedia

林鳳的活動軌跡與命運轉折,和一五七○年代起戚繼光、俞大猷積極整飭海防,不容進行中日貿易走私者在中國沿岸逗留這一形勢變化,有很大的關係。從中國沿岸地帶被排擠出來的中日走私商人,必須尋找中國沿岸以外的地點,建立替代港灣。其中當然也有前往呂宋島試探可能性者。

例如,一群日人曾於呂宋島密雁港築城建立基地,但在一五八○至一五八一年間,被西班牙官員德卡利昂(Juan Pablo de Carrion)率艦隊逐出。一五八二年,前述西班牙官員德卡利昂收到日本「倭寇船隊甲必丹」(甲必丹為葡語 capitão 日譯漢字寫法,泛指首領)的信件,他們自稱服膺於某個日本「藩主」,並且比西班牙人更早到達呂宋北端的卡加延地區。日本甲必丹要求,除非德卡利昂支付他大量的黃金,不然他們不會離開。雙方交涉後,日本船隊最終和平離去。

學者伊川健二認為,林鳳和上述的日本甲必丹一樣,都是由中國海岸被排擠出來,前往南中國海東西兩側,尋找其他適合進行中日會合貿易基地的走私者。然而,無論是中國還是日本的海外走私商人(海盜),最後都無法在菲律賓建立穩定的轉口基地。後來,一五八七年,一艘日本商船遞交了平戶藩主松浦隆信(1529-1599)的正式文書,呈給西班牙馬尼拉當局。藉由官方書信往返,平戶與馬尼拉間建立了穩定的官方貿易管道,再無其他人能涉足呂宋─九州間的貿易。

松浦隆信。圖/Wikimedia

在中國史書中,始終將林鳳的海上活動以「巨寇」(大海盜)看待。本章一開始即說明,官方歷史書寫如何定義不受國家控制的人群,始終與官方如何定義使用暴力的正當範圍有關。如「倭寇」此一指稱,實與日本中央政權瓦解,無力約束日人使用暴力,明朝政府又無法藉由原本的官方管道聯絡日本政府,協調日本訪客使用武力的權限有關,於是最終以來「寇」者出於「倭」、定義這些人為「倭寇」結案。

當明朝海防力量復甦,恢復沿海秩序,並實施「隆慶開海」(一五六七年)與「容納葡人居留澳門」兩措施,重建合法官方貿易管道後,原本在中國沿海從事走私活動的商人,只好逐漸退出這一地帶,轉往東南亞找尋其他適合據點進行中日貿易。

潮漳地區位於閩廣交界處,原本就是走私興盛的邊境,當地走私頭子(海盜)曾一本攻澳門、林道乾走南洋、林鳳突襲馬尼拉,企圖於中國境外或邊境特區另建貿易管道,可說正是被上述背景激發出來的「自力救濟」行為。

一五七○年代後,像這樣的海盜「巢外」(於海外建立基地)趨勢愈見明顯。當日本的松浦氏、島津氏與暹羅、柬埔寨建立官方連繫,並試探於呂宋建立基地或與西班牙人交涉時,潮漳走私商人與海盜也虎視眈眈算計著搶占馬尼拉。

圖/Giphy

林鳳在一五七○年間奔走南中國海的活動,可說是在貿易局勢轉變下,潮漳走私者的最後掙扎。但無論他如何努力組織眾人,在沒有確定根據地的情況下,既無法由中國獲得糧食供應,也無法在臺灣或呂宋建立一處讓海外唐人安全進行中日貿易的港灣。倘若不藉助暹王、柬王的名義,徒具武力與金錢,走私商人也難以利用既定的官方朝貢貿易管道,與中日兩國建構穩定的貿易關係。

在這沿海走私商人(海盜、倭寇)掙扎找尋活路的十六世紀最後三十年,臺灣因距離澎湖較近,近岸沙汕水文複雜,有利船隻擺脫官軍追蹤,而被海盜視為臨時躲藏、蒐羅補給的絕佳地點。不少海盜可能都曾前往臺灣探路,甚至明軍也曾大舉登陸臺灣以剿匪。但是,儘管屢有海盜嘗試落腳臺灣,但顯然都沒有建立起足以與澳門、馬尼拉、甚至琉球比肩的轉口基地。

林鳳一黨是進入臺灣的海盜中,人數最為大股者。但他在臺灣的行動,僅止於躲避官軍與掠奪米穀,未有長久計畫。一旦行蹤暴露,即行逃竄,不思長遠之計。這應該是因為,臺灣當時的港灣與社會條件綜合起來,均不如東南亞他處港口便利。林鳳先是襲擊馬尼拉、失敗後轉而至傍佳施蘭(Pangasinan)築城,也都是著眼於如何建立境外中日會合貿易港。明帝國雖注意到臺灣為盜寇淵藪,但因視臺灣為版圖之外蕞爾小島,亦不曾冊封臺灣君主,使其藉由向中國朝貢,發展為附庸國。

這張圖片的 alt 屬性值為空,它的檔案名稱為 WT07001--_dpi-1-scaled.jpg
Dhobi Ghat is a well known open air laundromat in Mumbai, India

——本文摘自《島嶼歷史超展開》,2023 年 8 月,春山出版,未經同意請勿轉載。

春山出版
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【成語科學】以管窺天:視野狹隘才看得清楚!「窺管」是怎麼幫助古人觀測星空的?
張之傑_96
・2023/09/29 ・1018字 ・閱讀時間約 2 分鐘

這個成語出自《莊子》秋水篇。戰國時,公孫龍自認學問、口才高人一等,可是聽到莊子的言論卻大惑不解。他的一位朋友說,是他眼界狹小,有如用管子看天,只能看到天空的一小部分,以為天空就這麼小。

後來「以管窺天」演變成一個成語,比喻見識淺薄狹窄。談到這裡,讓我們造兩個句吧。

沒讀幾本書,就說自己了解明史,猶如以管窺天,所知太有限了。

這篇討論新冠肺炎的論文,只是以管窺天,並沒看到問題的全貌。

成語「以管窺天」,常和「以蠡測海」並用。蠡,指用葫蘆做的瓢。用瓢測量海水,能測得完嗎?以蠡測海,也是比喻見識淺薄狹窄。

成語「以蠡測海」,純粹是個比喻,沒什麼科學意義。成語「以管窺天」則不然,原來用來窺天的「管」,是古人的天文觀測儀器啊!

古時沒有望遠鏡,只能用肉眼觀看星空。用肉眼觀測大範圍的天象尚能應付,觀測細微的天象就不敷需要了,所以古人想出一個辦法,用竹管的管孔來縮小觀測範圍,這種觀測天象的管子,特稱「窺管」。

窺管。圖/Wikimedia

窺管能「窺」出什麼呢?首先,能夠消除側光的影響,一些較暗的星,看起來就變亮了。小朋友可以做個實驗,用手握出個孔洞,湊近一隻眼睛,望向遠處目標,是不是看得更清楚了。

窺管除了可以增加亮度,還可以觀測星星的經度和緯度,這就得談談古代的天文觀測儀器渾儀。大約西元前 1 世紀,古人發明了渾儀。渾儀由 1 至 3 重的金屬環構成,外重是固定的,內重可以轉動,窺管嵌於其中。後來環數加多,構造變得複雜,但基本原理是一樣的。

自古以來,天文學家就假想「天」是個球體——天球,做為觀察星空的依據。假想中的天球,是以地球為中心、向外擴充的無限大球面。地球的南北極,向外擴充,就成為天球南北極;地球的赤道,向外擴充,就成為天球赤道。地球有經緯度,天球也有經緯度,稱為赤經、赤緯。

北京古觀象台的渾儀。圖/Wikimedia

根據《隋書.天文志》,當時渾儀上的窺管,長 8 尺,有直徑 1 寸的圓孔。觀測時,轉動內層的環,將窺管導向某一星星,經過微調,根據環上的刻度,就可以定出這顆星星在天球上的座標,也就是它的經緯度。

張之傑_96
98 篇文章 ・ 221 位粉絲
張之傑,字百器,出入文理,著述多樣,其中以科普和科學史較為人知。