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記憶變差、反應變慢,神經退化是怎麼一回事?

研之有物│中央研究院_96
・2017/05/07 ・3991字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 532 ・七年級

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

從基礎研究,了解神經退化原因

失智症是個難解的神經退化疾病,國內外科學家皆投入大量研究,希望找出病理機制以研發新藥。但人腦的神經網絡複雜程度,遠超出目前理解範圍,在用藥之前,無論是科學家或是我們自己,都需要對神經網絡有更清楚的認識。

中央研究院生物醫學科學研究所的陳儀莊特聘研究員,帶領團隊與跨領域專家合作,除了研究神經細胞與神經膠細胞之間的影響,亦盼能以亨丁頓舞蹈症為模型,發展可沿用於治療其他神經退化疾病的藥物。

神經退化疾病,至今仍無藥可醫

2016 年年底,美國一個著名的大藥廠宣佈了其研發 27 年的失智症藥物,在臨床研究上效果不佳。消息一出,無論是科學家、病人或投資者都很沮喪,全美生技股市甚至降了 8-10 %。在這個低迷的氣氛中,曾得過諾貝爾生理學暨醫學獎的生物學家 David Baltimore 站出來鼓勵大家:

其實我們對神經細胞還不夠了解,如果夠了解,很多問題我們會事先想到。我們應該更努力發展新的科技,並加強分享資訊和數據,才能成功。

在台灣,距今十幾年前政府就開始推動藥物發展,例如 NRPB 生技醫藥國家型科技計畫。而在 2012 年立法院的臨時議案中,數十位立法委員聯合簽名,要求政府會同中研院研發改善失智的抗體與藥物。這幾年來,我們社會老年化的狀況更為嚴重,報紙上社會版面常出現因家人無力長期照顧失智長輩而發生的悲傷故事。

但羅馬不是一天蓋成,若只急著研究藥物的藥效,而忽略全面的了解,就很容易出差錯。例如當科學家發現一個新藥物可以修復退化神經細胞的功能時,若在尚未了解此藥物是否造成身體其他組織的副作用時, 就立刻進行開發,此藥物在臨床實驗失敗的機率就很高,因此藥物研發應更深入。

人腦的神經網絡複雜程度遠遠超出目前的理解範圍,這也是為什麼至今仍無藥物可快速根治神經退化疾病的原因。國內外科學家尚在努力地從基礎研究了解人腦的神經網絡,中央研究院也投入大量心力在此領域中,其中一個研究方向是以研究神經細胞為主體,探討神經細胞和其他腦細胞(包括神經膠細胞)之間的影響。

本文透過陳儀莊特聘研究員的解說,一同從基礎出發,先了解自己的神經網絡,並探討如何發展神經退化疾病模型,進而開發藥物的可能性。

在吃藥前,先認識自己的神經網絡

人腦中的神經網絡各司其職,包含神經細胞、星形膠質細胞、血管、少突膠質細胞、微膠細胞。圖/洪宗宏繪製

人腦的神經網絡中,負責連結神經網絡的「神經細胞」最為重要,神經細胞活動時會有很多電位經過,電位傳導地越快,神經網絡傳遞功能效果越好。但在傳導電位的過程中,如何避免「短路」?就靠「少突膠質細胞」將神經細胞包起來保護。而在腦中佔了 85% 的「星形膠質細胞」,就像支持整個國家發展的基礎工作人員,非常重要。

「星形膠質細胞」一腳連接神經細胞、一腳連接血管,幫助神經細胞接收養分、並協助清理代謝廢物。

個子很小的「微膠細胞」數量很少,僅佔全部腦細胞的百分之五,他們彷彿人腦中的警察,看到壞東西會將之吞噬。當看到發炎狀況時,會釋放出細胞激素 ( cytokine ) 殺死入侵的細菌或抗發炎。幾乎所有的神經退化疾症都和微膠細胞的失能有關。但微膠細胞是個雙面刃,如果它分泌太多細胞激素也會傷害神經細胞,這種情況在人腦老化時很容易發生。

血液中的葡萄糖,經過星形膠質細胞變成乳酸,再進入神經細胞轉成能量。圖/洪宗宏繪製; 圖說改編/林婷嫻、 張語辰

能吃就是福,對於神經細胞而言,順利獲取能量是一件很重要的事。血液中的葡萄糖,會先經過星形膠質細胞變成乳酸,乳酸再進入神經細胞轉成能量。這個乳酸釋放、吸收與轉換能量的過程,有時候效果會變差,對長期記憶的形成及維繫造成不利影響。

Cristina M. Alberini 博士的研究室曾以實驗證實(註一),在老鼠負責記憶的海馬迴組織中打入大量乳酸,發現老鼠的記憶變好了,因為神經細胞獲得很充足的能量、得以順利運作。所有的記憶的形成和維持,都依賴神經網絡順利運作。如果有人變得健忘,可能是這個神經網絡傳導效果變差了,若能透過增加神經細胞能量的方式,來促進神經網絡傳導效能,也許可以改善失智,以前的記憶也許並不是消失,而是無法順利傳導。

神經退化原因:壞蛋白質堆積致禍

便秘是因為廢物阻塞在腸道,會導致極不舒服的感覺,嚴重時甚至會喪失生活和工作的能力。對人腦中的神經細胞而言,若無法順利代謝壞蛋白質,則會導致堆積成斑塊,也會阻礙神經傳導功能,嚴重甚至造成神經退化疾病,例如失智症、亨丁頓舞蹈症、漸凍人等等。

腦脊髓液流過神經網絡,幫助神經細胞代謝不好的蛋白質,例如造成失智症的類澱粉蛋白( A-β )。圖/洪宗宏繪製;圖說改編/林婷嫻、張語辰

但神經細胞如何倒垃圾呢?就要靠「腦脊髓液」幫忙。星形膠質細胞的腳會包住血管和神經細胞,在血管和星形膠質細胞中間形成一個極小的空間,足以讓大腦中的腦脊髓液通過,把存在於神經細胞的壞蛋白質帶出腦部加以排除、以防堆積成斑塊,例如造成失智症的類澱粉蛋白(A-β)。當腦脊髓液流通地越順暢,代謝效果就越好。

如果家裡突然出現一個隕石,越來越大,越來越大,那你正常的生活機能就會喪失。這就是蛋白質斑塊對神經細胞的威脅。

許多種神經退化疾病的神經細胞,都有蛋白質不正常堆積的情形,包含亨丁頓舞蹈症(下圖 A)、阿茲海默症(下圖 B)、帕金森氏症 、及漸凍人。年輕的時候,神經細胞會把壞蛋白質分解或排出,小小的微膠細胞也會跑來試著吞噬壞蛋白質,如果排清和吞噬的能力好,壞蛋白質累積在腦中就會少。但壞蛋白質終究還是會累積,當累積越來越多,會在神經細胞周圍(或細胞中)累積成一大坨斑塊,導致神經細胞死掉、神經網絡傳導功能降低,這就是神經退化疾病產生的原因之一。

不同神經退化疾病中,神經細胞都有蛋白質不正常堆積的情形。資料來源/Christopher A Ross & Michelle A Poirier, Nature Medicine 10, S10 – S17 (2004) 圖說改編/林婷嫻、張語辰

為了神經細胞好,你有理由多睡覺

Maiken Nedergaard 博士的研究室,以老鼠做了一個實驗(註二),在腦膜打進去不同分子大小的染料,觀察染料如何隨著腦脊髓液在腦中流動擴散。紅色的染料分子比較大,綠色的染料分子比較小。他們發現腦脊髓液流動擴散的效果,和「年齡」及「睡眠」息息相關。

年輕的老鼠(左方腦切片)與年老的老鼠(右方腦切片),年老的老鼠腦脊髓液流通擴散的效果差很多。資料來源/Dr. Maiken Nedergaard , The nightlife of the brain (2/11 . 2015; NIH Seminar) 圖說改編/林婷嫻、張語辰

如上圖所示,年輕的老鼠(上方腦切片)腦脊髓液流通效果很好,大分子的紅色染料和小分子的綠色染料遍布腦中混成黃色,大小分子在腦中跑得差不多快。但年老的老鼠(下方腦切片)就不是這樣了,只有小分子的紅色染料透過腦脊髓液傳輸得比較快,大分子的綠色染料還是停在從腦膜打入的位置、沒什麼移動。

無論是老鼠或人類,年紀增長之後腦中的代謝功能都會變差,進而出現神經退化,這是個殘酷的事實。

但先別數著年齡哭泣,大家可以從現在開始好好地睡覺,而且要睡飽。因為在 Dr. Maiken Nedergaard 的實驗中,發現睡覺時神經膠細胞會變小,讓腦脊髓液流通的空隙變大、流速變快,是清理神經網絡中壞蛋白質的最佳時機。

為了讓神經細胞順利清理廢物,每個人都需要好好睡個覺。

以亨丁頓舞蹈症為模型,發展神經退化疾病藥物

了解神經網絡之後,下個目標是藉由神經退化疾病的動物模型,了解哪些機制影響發病,藉以找出用藥的機會。

失智症是老年最常見的神經退化疾病,但病因相當複雜、目前並無完善的動物模型。而「亨丁頓舞蹈症」只有一個基因突變就造成疾病,現階段已經有相當好的動物模型供科學家探討。

陳儀莊與研究團隊從亨丁頓舞蹈症著手研究藥物發展,是由於亨丁頓舞蹈症和其他神經退化疾病有類似的病理機制,例如神經細胞都會有壞蛋白質堆積的狀況、沒辦法正常分解。若有藥物能藉著促進壞蛋白的分解來治療亨丁頓舞蹈症,就能進一步探討同樣的藥物是否也能用於治療漸凍人或失智症等其他神經退化疾病。

人的身體中,所有東西都是雙面刃。

在藥物成功開發前,很多人希望專家可以先告訴自己吃什麼病就會好、吃什麼會糟,但陳儀莊提醒,神經網絡是個相當複雜的系統,每個食物的作用也很複雜,並非一言就能定之。希望大眾可以從認識自己的神經細胞開始,進而了解如何保護神經網絡正常運作。

另外,亨丁頓舞蹈症會透過基因代代遺傳,目前在世界上有些落後地區仍認為罹患此病可能是家族受到妖魔附身或詛咒,這是對於神經退化疾病不夠了解而產生的誤會。其實神經退化疾病並不會危害他人,反而是病人因為無法好好走路、容易跌倒,或是忘了自己有沒有吃過飯,造成自身的危險。在藥物成功開發前我們都能做到的事,是對神經退化疾病更加了解,照顧好自己的神經網絡,也願意為病友及家屬提供協助。


延伸閱讀

  • 在神經細胞世界裡探險!專訪神經科學家陳儀莊
  • 陳儀莊的個人網頁
  • 中研院知識饗宴「敵我難料──神經退化疾病中的星形膠質細胞」
  • 註一. Gao et al., 2016, PNAS 113: 8526- 8531.
  • 註一. Suzuki et al., 2011, Cell 144: 810-823.
  • 註二. Xie et al., 2013, Science 342: 373-377.
  • 註二. Kress et al., 2014, Ann. Neurol. 76: 845-861.
  • Kao* , Lin* et al., 2017, Human Molecular Genetics (doi: 10.1093/hmg/ddw402).
  • Chiu*, Lin*, Chuang*, Chien* et al., 2015, Human Molecular Genetics 24: 6066-6079.
  • Liu Y-J et al., 2015, FEBS Letters 2015, 589: 432-439
  • Liu Y-J et al., 2015, Human Molecular Genetics 24: 787-801.
  • Hsiao et al., 2014, Human Molecular Genetics 23: 4328-4344.
  • Lin et al., 2013, Mol. Cell Biol. 33:1073-1084.
  • Ju et al., 2011, Journal of Cell Biology 194: 209 – 227.
  • Huang*, Lin *, 2011, PLoS ONE 6: e20934.
  • Chou et al., 2005, Journal of Neurochemistry 93: 310-320.

執行編輯|林婷嫻  美術編輯|張語辰

CC 4.0

本著作由研之有物製作,以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

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阿茲海默風暴:通訊作者的辯駁與責任
胡中行_96
・2022/07/28 ・3231字 ・閱讀時間約 6 分鐘

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

「關於《科學》…控訴我的前同事 Sylvain Lesné 博士可能篡改影像,我不予置評,畢竟後者正在接受明尼蘇達大學的正式調查。然而,文中的科學陳述我有意見,因為針對我的學理描述並不正確。」[1] 2022 年 7 月 21 日,知名期刊《科學》的新聞專題,指出影響深遠的 2006 年阿茲海默症論文造假,向全球醫療圈投下震撼彈。[2] 隔天當事人之一,明尼蘇達大學的 Karen Hsiao Ashe 教授親上火線,在阿茲海默症新聞論壇 Alzforum 上,發出嚴正聲明,同時引發學界熱烈討論。[1]

《自然》期刊 2022 年 7 月 14 日的(黃色底線)編按,提到正在調查遭質疑的圖像。
圖/參考資料 3(Screenshot used as fair dealing for news report.)

《科學》期刊報導,去年 8 月,二名希望 Cassava Sciences 製藥公司股票下跌,以從中獲利的投資人,[註] 透過律師聘雇時年 37 歲的范德比大學神經科學家 Matthew Schrag 。他們付了美金 1 萬 8 千元,要求調查該公司的阿茲海默症實驗藥物 Simufilam 。執行任務的過程中, Schrag 發現一篇 2006 年刊登於《自然》期刊的論文,十分可疑。[2] 該研究的第一作者是 Sylvain Lesné ,而 Karen Hsiao Ashe 則是通訊作者。[3]

明尼蘇達大學 Karen Hsiao Ashe 教授。圖/University of Minnesota(Image used as fair dealing for news report.)

Karen H. Ashe 教授是中國裔美國人,本姓蕭,但冠上第二任丈夫的姓氏 Ashe 。[4] 母親為生化學家袁昭穎(Joyce C.Y. Yuan),曾任諾貝爾得主 Alexander Todd 實驗室的訪問學者;[5] 父親則是明尼蘇達大學航太工程榮譽教授蕭之㑺(Chih Chun Hsiao),於兩次國共內戰之間移民美國,後來曾受邀赴共產中國教書,並致力於中美交流。[4, 6, 7] 不枉其家學淵源, Ashe 教授 3 歲立志當科學家, 17 歲跳級進入哈佛大學二年級就讀, 27 歲時不僅已經唸完哈佛大學醫學系,還取得麻省理工的博士學位。她曾追隨諾貝爾得主 Stanley Prusiner 教授進行腦部研究;後來在自己領導的團隊中,和法國科學家 Sylvain Lesné 合作阿茲海默症相關主題,[4] 還因此獲得重要獎項。[2] 2012 年明尼蘇達的世紀老報《明星論壇》,在專訪中更描述她多才多藝,且具有謙遜的中國傳統美德。[4]

明尼蘇達大學 Sylvain Lesné 副教授。
圖/University of Minnesota
(Image used as fair dealing for news report.)

在 2006 年《自然》期刊關鍵性的論文中, Lesné 和 Ashe 表示注射到腦袋裡的 Aβ*56 ,會令年輕小鼠失智,並認為此發現將有助未來的阿茲海默症研究。[2, 3] Aβ*56 唸作「 amyloid beta star 56 」,是一種 β 澱粉類蛋白(amyloid beta,縮寫成Aβ)。[2]如何減少 Aβ 的累積,至今仍是阿茲海默症研究的方向之一;[2, 8, 9] 而 Cassava Sciences 的 Simufilam ,則是以預防 Aβ 與特定受器結合,來達此效果[10, 11]

范德比大學神經科學家 Matthew Schrag 。
圖/Vanderbilt University Medical Center
(Image used as fair dealing for news report.)

這次新聞事件的吹哨者 Matthew Schrag ,此前就曾公開批評美國食品藥管理局,不該核准另一款抗 Aβ 藥物;而他自己的研究也與 Cassava Sciences 的主張相悖,認定 Simufilam 對受試者有弊無利。當 Schrag 開始懷疑 Lesné 不只是在 2006 年《自然》刊載的影像上動手腳,《科學》期刊請來 George Perry 和 John Forsayeth 等頂尖專家協助鑑定。他們均認同 Schrag 的看法,也就是對 Lesné 發表於超過 70 篇論文中的上百張影像存疑。[2]

這把燒毀阿茲海默症重要研究根基的熊熊烈火,一發不可收拾,向四面八方蔓延開來。美國國家衛生研究院、《自然》、《神經科學期刊》、《PLOS ONE》,以及與《科學》同屬美國科學促進會的《科學信號》等單位,通通重新審視 Lesné 參與的論文,而且其中部份已遭撤回。 Schrag 批評這些錯誤資訊,不單浪費國家衛生研究院為數可觀的贊助經費,還被引用數千次,「因此誤導了整個學界。」另外,他也揪出 34 篇由其他作者撰寫,跟 Cassava Sciences 直接相關的問題論文,並上報國家衛生研究院。[2] 因此,那斯達克股票交易所警告投資人, Cassava Sciences (股票代號: SAVA )的情況岌岌可危。如果未來美國食品藥物管理局不批准 Simufilam ,其股價或許會慘跌至個位數字。[12]

儘管事件主要聚焦在 Lesné 上,就學術倫理來說,身為 2006 年那篇論文的通訊作者, Ashe 教授也得為研究品質負責。[13-15]面對「誤導整個學界」的指控,她在 Alzforum 上以自己過去發表的研究,說明 Aβ 分為第一型與第二型。當年害小鼠失智的 Aβ*56 ,屬於第一型;而第二型則是在類澱粉蛋白斑塊(amyloid plaques)中找到的。「後者是藥物研發者屢戰屢敗的目標。」Ashe 教授寫道:「從來就沒有臨床試驗針對第一型,但那才是我在研究中點出的失智關聯。」[1]

阿茲海默新聞論壇 Alzforum 上,Karen H. Ashe 教授和其他學者,對此事件公開表態。
圖/參考資料1(Screenshot used as fair dealing for news report.)

在 Ashe 教授的辯駁下方,有幾名學者留言強調學界不該以偏概全,為了一則新聞報導,抹滅相關研究的重要性。[1] 此外,目前仍在進行中的 Simufilam 臨床試驗,也與 Aβ*56 無關。他們當初挑選受試者的條件,包含某種蛋白質跟 Aβ42 的比例(CSF tau/Aβ42 ratio ≥ 0.28);[16] 所發表的論文,也是在分析是否能抑制 Aβ42 的負面影響。[10]

這是本文未提及,但也是針對 Aβ 的研究。由左至右: Aβ 逐漸累積成塊,右上為接受免疫療法的(灰色)神經元,右下則缺乏治療。
圖/Esang M and Gupta M. (2021) ’Aducanumab as a Novel Treatment for Alzheimer’s Disease: A Decade of Hope, Controversies, and the Future.’ Cureus, 13, 8, e17591. (CC BY 4.0)

然而,就因為阿茲海默症的藥物臨床試驗,都不是和 Aβ*56 直接相關,[11, 16] Ashe 教授便責無旁貸了嗎?美國軍醫學校的 David Brody 博士在 Alzforum 的討論串中提到,他的團隊以前試圖重複 Aβ *56 的研究,花了約一整年的時間,卻徒勞無功。[11] 《科學》也提及不少實驗室,遇到一樣的情形。[2] 這些想要以經典為基石向前邁進的人,都被謊言所羈絆,而使得醫學的進展停滯不前。失敗的研究當然不太有論文發表,[2] 更甭論人體臨床試驗。害大家耗費精力走冤枉路,難道不是對阿茲海默症研究的嚴重傷害?

「你可以靠作弊發表論文,獲取學位,贏得補助」, Schrag 對《科學》的記者說:「但你不能用欺騙來治癒疾病」。[2] 諷刺的是,十年前《明星論壇》也記錄了 Ashe 教授類似的談話。她當時鼓勵人們要勇於挑戰她,因為錯誤的理論「不會迎來解藥」。[4]

  

備註

根據美國第一證券的解釋,「賣空」(short selling)的投資人會將非己有的股票售出,計劃未來以較低的股價買回。[17] (筆者完全沒聽懂為何這樣能獲利,還請會玩股票的讀者不吝指教,謝謝。)

參考資料

  1. Sylvain Lesné, Who Found Aβ*56, Accused of Image Manipulation (Alzforum, 2022)
  2. Charles Piller. (2022) ‘Blots On A Field?’ Science, 377, 6604.
  3. Lesné, S., Koh, M., Kotilinek, L. et al. (2006) ‘A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory’. Nature, 440, pp. 352–357.
  4. Dr. Karen Ashe: Stalking Alzheimer’s (Star Tribune, 2012)
  5. MCFGS ADVISORS (明州中国友好花园协会,accessed on 26 JUL 2022)
  6. CC Hsiao Memorial (The University of Minnesota Digital Conservancy, 2009)
  7. Changsha Garden History (明州中国友好花园协会,accessed on 26 JUL 2022)
  8. Multiple Dose Study of Aducanumab (BIIB037) (Recombinant, Fully Human Anti-Aβ IgG1 mAb) in Participants With Prodromal or Mild Alzheimer’s Disease (PRIME) (ClinicalTrials.gov, 2020)
  9. An Extension Study of V203-AD Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of UB-311 (ClinicalTrials.gov, 2021)
  10. Wang HY, Bakshi K, Frankfurt M, et al. (2012) ‘Reducing Amyloid-Related Alzheimer’s Disease Pathogenesis by a Small Molecule Targeting Filamin A’. Journal of Neuroscience, 32, 29, pp. 9773-9784.
  11. Simufilam (Alzforum, 2022)
  12. 7 Meme Stocks Trading at a Massive Discount Right Now (Nasdaq, 2022)
  13. 想一想:共同作者是誰(臺灣學術倫理教育資源中心,accessed on 26 JUL 2022)
  14. 科技部對研究人員學術倫理規範(科技部,2017)
  15. Corresponding author defined (Springer, 2020)
  16. Simufilam (PTI-125), 100 mg, for Mild-to-moderate Alzheimer’s Disease Patients (ClinicalTrials.gov, 2021)
  17. 投資辭彙(FirstTrade,accessed on 28 JUL 2022)
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胡中行_96
96 篇文章 ・ 33 位粉絲
曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。

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保養品內的保濕成分恐讓失智症找上門?——淺談「神經醯胺」的功效與副作用
艾晞娜_96
・2021/09/24 ・3891字 ・閱讀時間約 8 分鐘

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

不經意在網路上撞見有關 ceramide(神經醯胺,又稱賽洛美。本文統一稱呼神經醯胺)的廣告,內容約莫是:神經醯胺為人體皮膚角質細胞間脂質的一種,由脂肪酸和神經鞘胺醇基構成,既親水又親油,能夠增加角質細胞的保水功能。然其會隨年紀增長大幅流失,藉由服用神經醯胺,可幫助肌膚維持潤澤,並會形成保護屏障,使其免受紫外線、化學物質等的外來侵害。

當年齡逼近梅艷芳自人生謝幕的歲數,於此過分崇尚年輕的社會,再怎麼努力,仍免不了對肌膚年齡感到焦慮。於是進一步查詢了 ceramide,卻查到「神經醯胺有助於肌膚保養,卻會增加失智症風險」[1]的報導。更有文章[2]直接挑明,在補充神經醯胺增進年輕美麗的同時,會增加失智症風險。(不由得好奇揣想:是否失智症患者的肌膚便格外年輕美麗?)

神經醯胺化學式。圖/維基百科

神經醯胺是什麼?為何它有護膚效果

皮膚的結構可粗略分為表皮、真皮,以及皮下組織。表皮最外層的角質層是人體與外界環境間的重要屏障。以蓋房子來比喻,角質層的結構就像磚塊與砂漿,磚塊部分主要由角質細胞分化成的角蛋白纖維(keratin filaments)及聚絲蛋白(filaggrin)所構成;砂漿則由一層層的細胞間脂質所構成。一層層的細胞間脂質成分包括神經醯胺、游離脂肪酸,以及膽固醇。

其中神經醯胺佔了這些脂質質量的 50%。這些角質層中的脂質在維護皮膚屏障,以及防止水份流失上,扮演了重要角色。因此,近年許多外用的美容保養品中,常會添加神經醯胺,期能修復肌膚的屏障功能、增加肌膚保水度。(事實上,神經醯胺亦分為許多類型,不同保養品分別用了哪些種類的神經醯胺,又是另一個複雜的議題了。)[3]

圖/參考文獻 4

神經醯胺的外用效果

神經醯胺添加在乳液、乳霜等保養品,塗抹於皮膚的效果如何?

有研究者模擬皮膚天然保濕系統,調製了含有神經醯胺的乳液,將其塗抹於受測者的前臂內測進行測試[5]。發現與其他不含神經醯胺的乳液、保濕液相比,神經醯胺乳液明顯增加了皮膚的保水度。

塗抹後 2 小時量測,各類乳液皆可明顯增加皮膚保水度。隨著時光流逝,保水度逐漸下降。到塗抹後 24 小時,神經醯胺乳液所增強的保水度仍顯著優於其他乳液。

經皮水分散失量也比未塗乳液前減少約 25%。(量測經皮水分散失量是因為:水分散失量少,自然保留於皮膚內的水分便較多。)

塗抹乳液、乳霜。圖/Pexels

神經醯胺的內服效果

看來神經醯胺外用的效果還不錯。近來,商人們進一步提倡「吃的保養品」——「讓你的美麗由內而外」。那麼,內服神經醯胺對皮膚美容究竟有多少效用?

動物實驗顯示口服葡萄糖神經醯胺(glucosylceramides)可改善小鼠的皮膚屏障功能(根據為促進皮膚發炎的細胞激素 IL-1α 分泌量被抑制了),並可減少人類臉頰的經皮水分散失量 [6]

另外有研究[7]找了介於 20 至 60 歲間的男、女性,使其服用含有自發酵乳品分離,含神經醯胺的醋酸菌(Acetobacter malorum),服用 4 週後,檢測參與者臉頰、上臂內側、頸部、上背、足背的含水率。發現臉頰含水率顯著增加。經皮水分散失量及皮膚黏彈性質則試驗組與安慰劑組間無差異。

研究也利用血液生化檢驗、血液檢查、尿液檢查、血壓/脈搏、體重/體脂率/BMI值等數據檢測安全性。結果顯示:服用神經醯胺沒有造成任何生理傷害的跡象。

簡單說起來:神經醯胺可增進臉頰含水率,且不會對健康造成傷害。

神經醯胺與阿茲海默間關聯的機轉

而「神經醯胺會增加失智風險」的說法究竟從何而來?一般提及神經醯胺與失智的關係,多半是指其與阿茲海默症的關係。故事開始於有研究發現「血脂異常可能為造成阿茲海默症的因子」。

阿茲海默症可視為一種與周邊胰島素阻抗相關的代謝失調。胰島素阻抗與血脂異常有關,而血脂異常會造成肝臟產生的神經醯胺加多。此神經醯胺產量增加的現象,亦與肝臟脂肪變性引發的促發炎細胞激素之活化有關。

神經鞘脂(sphingolipid)代謝情形的變化,以及與神經醯胺合成相關之酵素的增加,造成細胞內神經醯胺增多。肝臟中生成,具有細胞毒殺性的神經醯胺及相關分子會促進胰島素阻抗的發生。

局部肝臟的發炎造成的損傷或細胞死亡使得神經醯胺及相關分子進入體內循環。由於這些分子為疏水性,它們能通過血腦障壁,導致包括減少胰島素訊息傳遞、增加促發炎細胞激素等神經毒殺效果。

這些異常會導致與氧化壓力、神經醯胺生成有關的一系列神經退化,可能導致腦部胰島素阻抗、細胞凋亡、神經髓鞘退化以及神經發炎。[8]

簡而言之,科學家在探討血脂異常與阿茲海默症間之關聯性時,發現了神經醯胺所扮演的角色。

神經醯胺恐導致阿茲海默?修但幾勒!

2012 年,《神經學》期刊上一篇研究[9]大膽宣示「血清中的神經醯胺增加阿茲海默症的風險」(Serum ceramides increase the risk of Alzheimer disease)。然就其結果數據看來,此昭示似乎證據尚嫌不足。

研究者於 1994~1995 年間在馬里蘭州找了 100 名介於 70 至 79 歲之間之婦女,歷經 9 年的追蹤後,99 名參與者(其中 1 名在研究開始時即因罹患失智而排除)中,27 名罹患失智。其中 18 名經診斷可能有阿茲海默症。

圖/Pexels

結果顯示,罹患阿茲海默症的參與者血清中脂質含量,9 種神經醯胺中,有 3 種[註1]與阿茲海默的罹病風險比有關。研究者特別強調血清中含有中量 d18:1-C16:0 型神經醯胺者,風險比是少量者的 10 倍。(指稱『補充神經醯胺會增加失智症風險』的媒體敘述『血液中神經醯胺含量最高的女性,罹患阿茲海默症的機率是含量最低組的 10 倍。』十倍之說,來源即為此處。)該型神經醯胺含量最高的,風險比為最低者的 7.6 倍(此值未達統計上的顯著差異。當風險比已達到 7.6 倍還未見顯著差異,則 7.6 倍難以理解為普遍現象,恐僅為抽樣誤差等因素造成)。

該篇文獻也非毫無建樹,其指出,神經元細胞若曝露於 β 類澱粉蛋白(amyloid-β)1-42(Aβ1-42)下,會活化神經磷脂酶(sphingomyelinase),增加神經醯胺的量。且 Aβ1-42 會增加氧化壓力,間接促使更多神經醯胺生成。增加的神經醯胺會加速 β 和 γ 裂解酶水解類澱粉蛋白前體蛋白(APP)而生成病理型態類澱粉。這些病理型態的類澱粉,即為目前認定造成阿茲海默症的主要原因之一。

除了從研究結果看,神經醯胺的量未必與阿茲海默症風險成正比,此篇文獻的疑慮尚有:

1. 納入的 100 名參與者中,有 28 名罹患失智,其比例遠高於台灣[註2]、美國[註3]及 WHO 的統計數據[註4]。究竟是馬里蘭州的婦女失智率特別高,或研究者為了數據做了什麼未載明的篩選?

2. 研究表列的結果中,不同脂質的人數加總結果彼此相異,卻未說明原因。易引發「為使結果符合研究假說,移除了不利於驗證假說之數據」的猜疑。

吃進來的神經醯胺跑哪去了?

當然也不能完全排除外加神經醯胺加速阿茲海默形成的風險。我們也來看看「吃進體內的神經醯胺往哪裡去」。

以動物試驗來探討[10]:給予大鼠口服神經醯胺,結果發現服下 12 小時以後,神經醯胺在皮膚與血漿中的濃度比為 0.7;120 小時後,神經醯胺在皮膚中的含量是血漿中的 4 倍;168 小時後,血液和血漿中已偵測不到神經醯胺。在皮膚的神經醯胺在動物口服神經醯胺 168 小時以後,約有 8% 在表皮層,92% 在真皮層。可知:口服的神經醯胺進入生物體後,最後大多會分佈於真皮層,且會轉移至表皮層。

結論

口服(或外用)神經醯胺是否會增加失智風險?暫時還未找到相關研究報導。然而,神經醯胺有許多種,看起來與神經退化有關的神經醯胺,與一般外用於皮膚及內服之神經醯胺並不相同此外,目前證據看來,無論外服或內用,當不至對血液中或血清中的神經醯胺濃度有影響,自然也難以聲稱會造成失智了。

然而,我也沒有勇氣可以大膽宣告「服用神經醯胺沒有任何風險」。長期影響方面,還是要等時間來告訴我們答案了。

註解

  1. 該篇研究中,此3種神經醯胺為:d18:1-C16:0 型神經醯胺、d18:1-C24:0 型神經醯胺與乳糖神經醯胺
  2. 台灣失智症協會的數據顯示:台灣的失智症盛行率在 70~74 歲為 3.46%、75~79 歲則為 7.19%。
  3. 美國的數據,在雙月刊《神經流行病學》(Neuroepidemiology. 2007; 29(1-2): 125–132.)中提及美國 71~79 歲的人群中,失智症的盛行率為 5.0%。
  4. WHO 的資料顯示全世界 60 歲以上罹患失智症的比例約為 5~8%。

參考資料

  1. 神經醯胺保濕又能補強皮膚結構,但會增加失智症風險?(https://www.commonhealth.com.tw/article/83733)
  2. 小心生活陷阱 可能讓人失智(https://www.ttv.com.tw/lohas/view/16959/554)
  3. Meckfessel MH, Brandt S. The structure, function, and importance of ceramides in skin and their use as therapeutic agents in skin-care products. J Am Acad Dermatol. 2014;71(1):177-84.
  4. Kahraman E, Kaykın M, Bektay HS, et al. Recent Advances on Topical Application of Ceramides to Restore Barrier Function of Skin. Cosmetics 2019, 6(3), 52; https://doi.org/10.3390/cosmetics6030052
  5. Spada F, Barnes TM, Greive KA. Skin hydration is significantly increased by a cream formulated to mimic the skin’s own natural moisturizing systems. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018;11:491-497. 
  6. Uchiyama T, Nakano Y, Ueda O, et al. Oral Intake of Glucosylceramide Improves Relatively Higher Level of Transepidermal Water Loss in Mice and Healthy Human Subjects. J Health Sci. 2008; 54:559-566
  7. Tsuchiya Y, Ban M, Kishi M, et al. Safety and Efficacy of Oral Intake of Ceramide-Containing Acetic Acid Bacteria for Improving the Stratum Corneum Hydration: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study over 12 Weeks. J Oleo Sci. 2020;69(11):1497-1508.
  8. Le Stunff H, Véret J, Kassis N, et al. Deciphering the Link Between Hyperhomocysteinemia and Ceramide Metabolism in Alzheimer-Type Neurodegeneration. Front Neurol. 2019;10:807.
  9. Mielke MM, Bandaru VV, Haughey NJ, et al. Serum ceramides increase the risk of Alzheimer disease: the Women’s Health and Aging Study II. Neurology. 2012;79(7):633-41.
  10. Ueda O, Hasegawa M, Kitamura S. Distribution in skin of ceramide after oral administration to rats. Drug Metab Pharmacokinet. 2009;24(2):180-4.
艾晞娜_96
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閱讀雜食者。高雄醫學大學生理學研究所畢。 以好奇看待平淡生活裡的一切未知,持續探討那些涉及難以理解的物事,如果可以,我想用詩意的語言,一一向你述說。 聽說文藝女青年這種病,生個孩子就好了,但我至今尚未痊癒。有個部落格Miraculous Normality (https://minormality.blogspot.com/)

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失智症非單純老化症狀,及早治療才能延緩病程
careonline_96
・2021/06/17 ・2688字 ・閱讀時間約 5 分鐘

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

「醫生,我先生都會一直問同樣的問題,才剛講過的話,馬上就忘記。他從前愛看電視,現在卻連遙控器都不會用,而且常搞不清楚白天、黑夜。」老太太一臉擔憂地說,「前幾天出門去散步,結果竟然在公園迷路,走不回來。怎麼會這樣啊?」

員林基督教醫院神經醫學中心林君襄主任指出,失智症的症狀以記憶力退化為主,患者會反覆詢問相同問題,才剛講過一回頭又會再問,有些患者則會反覆購買同樣的東西,讓家屬相當困擾。

另外,患者的判斷力、計算能力、語言能力都會受到影響,整體的認知能力越來越差。失智症還會出現一些精神症狀,例如妄想、幻覺、憂鬱等,可能會誣賴別人偷他的錢、或是配偶有外遇的狀況。

「該如何區分老化健忘?還是失智症呢?」林君襄醫師舉例說明,「如果上週五帶長輩去看花展,長輩可能會忘記看過哪些花,但是失智症患者可能會記錯交通工具,嚴重的話甚至完全忘記去過花展。正常老化的健忘,可以透過寫筆記提醒自己;若是失智症患者,可能連寫筆記也沒有辦法提醒自己,而且失智症患者沒有病識感,會覺得自己一切正常。」

懷疑失智症該怎麼辦?

林君襄醫師解釋,失智症是一個總稱,它包含非常多種失智症,其中大概 6、7 成是阿茲海默症,另外還有血管型失智症、額顳葉型失智症、巴金森氏症失智症、路易氏體失智症、或是包含兩種以上失智症的混合型。

若懷疑家人有失智的狀況,要儘快至神經內科就診,醫師會透過較完整的檢查來診斷失智症。

抽血檢查是為了排除一些可以治療的疾病,例如甲狀腺低下、或長期吃素可能導致維生素 B12 缺乏等。影像檢查是為了排除腦瘤、外傷、水腦等問題。

臨床上,大多會使用「臨床失智症評估量表(Clinical Dementia Rating Scale,簡稱 CDR)」、「簡易智能測試(Mini-Mental State Examination,簡稱MMSE)」來進行評估。MMSE 會依照教育程度跟年紀去校正,分數越低代表越嚴重。CDR 會分成 0.5、1、2、3,代表疑似或極輕度、輕度、中度、重度失智症。

及早治療失智症,才能延緩病程

失智症的嚴重度不同,所需要的治療與照護也不相同,林君襄醫師強調,早期介入相當重要,倘若放任不理,患者的認知功能、生活功能將迅速衰退。

目前已有失智症的藥物能夠延緩病程,如果能夠提早警覺到失智症,並早期開始治療,患者的認知能力與生活能力可以被改善且延緩。

針對阿茲海默症造成的失智症,可考慮使用乙醯膽鹼酶抑制劑(Acetyl- cholinesterase inhibitor)或 NMDA 受體拮抗劑(NMDA antagonist)。乙醯膽鹼酶抑制劑可以減少神經傳導物質乙醯膽鹼的分解,改善認知功能;NMDA 受體拮抗劑可抑制 NMDA 受體的過度活化,延緩失智症惡化的速度。醫師會根據病情及健保給付條件來用藥,若能在失智症早期開始治療、按時服藥,有助於減緩病程。

「假使到了失智症中晚期才開始治療,患者可保存的功能就會有些差距,也就是有無照顧自己的能力」林君襄醫師說,「早期介入治療就有機會可保存較多的認知與生活功能。」早期治療會有大概半年的時間,患者生活功能會變得更好,甚至接近正常老化的曲線。

由於失智症患者容易忘記吃藥或忘記吃過藥,有時還會一次吃掉好幾天份的藥物,建議可使用分裝藥盒或由照顧者餵藥,以確保用藥安全。

善用失智症照護資源

除了藥物之外,不同程度的失智症也需要不同的照護,林君襄醫師說明,目前有多種社會資源可以運用,包括「喘息服務」、「居家服務」、「家庭托顧」、「營養餐飲服務」、「安養服務」、「巷弄長照站」、「失智症團體家屋」等,提供給患者及照顧者各方面的協助。

「疑似或極輕度失智」患者若未接受治療,一年內進展到輕度以上失智症的機會達 15%,建議利用長照服務地圖尋找巷弄長照站、失智據點參加認知促進活動,有助維持認知功能。在患者仍有判斷力時,要把握機會討論相關法律問題,例如預立醫療決定、預立遺囑、遺產處置等。因為患者判斷力變差,較容易受騙,財務保管須更為謹慎。

「輕度失智」患者可透過巷弄長照站、失智據點獲取相關資訊,也能考慮參加日照機構。患者白天可至日照機構參加各種活動,維持社交功能。部分機構亦提供夜間臨時住宿,讓家屬或照顧者能獲得短暫天數的休息。由於失智症患者相當容易走失,務必事先準備,倘若走失48至72小時沒有得到救援,死亡率會提高三至四成。可以使用安心手鍊、智慧手環,讓患者穿著鮮豔、顯眼、容易辨識的衣服,並至警察局捺印指紋。

「中度失智」患者可能出現嚴重的行為問題或大小便失禁,可以考慮居家服務或機構收住。生活環境要預防跌倒,可安裝扶手、止滑條、減少障礙物、充足照明,減少意外發生的機會。

「重度失智」患者已經無法思考、表達,需要完全仰賴他人照顧,可能有吞嚥障礙、需要長期臥床,最後可能因為反覆感染而逝世。

「失智症照護牽涉生理、心理、家庭、社區等很多層面,」林君襄醫師說,「我們的失智症團隊有個案管理師、心理師,收案後個管師會每個月進行電訪,並依照失智家庭的狀況去規劃合適的長照資源。當家屬的壓力過大時,也有心理師可以諮詢、協助。」

貼心小叮嚀

林君襄醫師提醒,失智症並非單純的老化或健忘,如果發現家人出現重複發問、迷路、性格改變、判斷力變差、混淆時間地點、無法勝任原本熟悉的事物等狀況,務必盡快至神經科或精神科做進一步評估。

目前已有藥物能夠延緩失智症的病程,應及早接受治療,才有機會保存較多的認知能力與生活能力。同時,也建議家屬多善用各地區共照中心的資源,起初可協助疑似失智患者的就醫服務,再透過社區長照資源的輔助,延緩患者病程進展,並提供最適切的照顧建議。

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