當鱈魚祖先搞丟了免疫系統中的 MHC Class II 蛋白—《科學月刊》

文／林翰佐｜銘傳大學生物科技學系助理教授，科學月刊副總編輯。

相較於大多數生命科學領域中研究啟蒙皆由原始物種的探索開始，免疫學明顯地是個特例。基本上，免疫學發展歸因於英國醫生金納（Edward Jenner）那個不明就裡且近乎大膽的牛痘接種嘗試，無意間開啟了人類 19 世紀初在生物醫學上最偉大的發現。據說金納醫師的想法源自中國古代民間流傳的「痘醫法」，一種利用刀子沾取病患膿痂，然後以此刀於人體上臂皮膚劃上一小口子的疫苗接種方式。歷史上總以金納醫師的成功作為免疫學開基立業的起始，我認為倒不全然是崇洋媚外的結果；畢竟牛痘疫苗的成功是有其後續流行病學數據的基礎，中國老祖宗所發明的方法係以真正的天花病毒而非毒性較低的牛痘進行施種，光是聽來風險就非常高，我想也就因為如此，並未廣泛的流行。

Edward Jenner 示範兒童疫苗接種。圖／wiki

免疫生物學

免疫科學是地球上高等脊椎動物對抗流行病最有效的策略。為了講求立即性的應用效益，學者們集中火力，多數以人類以及齧齒類為材料進行相關的研究。具有經濟價值的家禽、家畜的物種研究亦兼而有之，但是像青蛙等兩生類，這種以往生物學熱門研究的物種在免疫學方面的研究則非常的少。

高等生物的免疫系統其實是個龐雜的科學，牽扯到多種免疫細胞之間利用各種細胞激素（cytokines）的奇妙溝通方式，以及利用複雜的細胞表面蛋白來進行與病原或受感染細胞之間專一性辨認等⋯⋯。光是同免疫反應相關的細胞膜上之蛋白質受器，到目前為止就有 200 種以上的發現。這些蛋白質多半以 CD 作為字首並以序列編號命名，例如與 T 淋巴球分化程度有關的 CD4 以及 CD8 蛋白。利用高等生物進行免疫相關研究有時並非通往康莊大道最短的路徑，過於複雜的系統有時會迷惑研究者對研究方向上的掌握。

相對於高等哺乳動物免疫學的複雜，魚類的免疫系統有如光譜的另一端。

魚類是地球上最早擁有「專一性免疫系統」的物種。所謂專一性免疫系統，即具有淋巴球參與的免疫系統。專一性辨識病原體及記憶學習能力是淋巴球所擁有的獨特功能，像是 B 淋巴球可以生產辨識抗原的抗體（antibody），而 T 殺手淋巴球則可藉由 T 細胞受器（T cell receptor）辨認受病毒感染的細胞，然後將其摧毀。

並不是所有的魚類都具備有這項特殊的能力，根據科學家們針對目前現存的魚種所進行的研究，在無頷類（沒有上下顎的演化）的魚種，像是八目鰻則並未有所發現，因此提出了「頷假說（the jaw hypothesis）」，認為由於上下顎的演化發生，古代的魚類食性由濾食轉變成掠食的過程，免疫系統需要大幅度的進化以適應複雜病原襲擾的可能。

從古生物學的觀點來看，這項進化工程大約發生於地質年代的志留紀時期，距今約 4.4 億到 4.1 億年前之間。

免疫系統的演化

目前現存的魚類物種大約在 32000 種以上，是地球上最龐大的脊椎動物族群，所以觀察不同魚種間免疫系統的差別可以呈現數億年來漫長的生物演化過程，及免疫系統在環境適應上的彈性，從而驗證我們在高等哺乳動物中所觀察到的現象，並對其現象的存在意義能有所解讀。在今年 8 月份刊載於《自然基因》雜誌（Nature genetics）中一篇名為「真骨魚類的物種形成受到免疫系統的演化的影響（Evolution of the immune system influences speciation rate in teleost fish）」的文章，當中就提出了一項非常有趣的觀察。故事的主角是我們「以為」熟悉（註一）的大西洋鱈魚（Atlantic cod，學名 Gadus morhua）。

大西洋鱈。圖／EugeneZelenko @ wiki

主要組織相容性複合體蛋白

在以往的研究當中，科學家們發現大西洋鱈魚的基因體中丟失了一個名為「主要組織相容性複合體蛋白（major histocompatibility complex, MHC）」第二型（MHC class II）的相關基因。主要組織相容性複合體蛋白有如人類細胞表面的「條碼」一般，標示著專屬於個人獨有的標示。在器官移植的過程中排斥現象的發生，主要就是因捐贈者器官上的主要組織相容性複合體蛋白與受贈者體內的主要組織相容性複合體蛋白不相同所致。

從高等哺乳動物所進行的研究中，目前我們已經了解，主要組織相容性複合體蛋白分為兩型，第一型會透過與 T 殺手細胞的辨識，作為對抗病毒病原的入侵，第二型則會與 T 輔助細胞的辨識，進一步誘發 B 淋巴球生產專一性辨識的抗體，來抵禦細菌性病原的入侵。所以，當大西洋鱈魚的基因體丟失的 MHC 第二型蛋白體的基因，是否意味著鱈魚對細菌的入侵完全不具抵抗能力？

當然，現今種的鱈魚對於細菌性病原仍然具有抵抗能力，其原因引發了科學家們的好奇。拜現今基因定序技術的進步與成本大幅度降低所賜，我們得以對生物進行「全基因體定序（whole genome sequencing）」。所謂全基因體定序，係指將生物基因體（genome）中的 DNA 鹼基對定序出來。在 10 多年前人類基因體計畫（human genome project）時期，每個鹼基對的定序需要約新臺幣 10 元的成本，人類的遺傳訊息大約擁有 30億個 DNA 鹼基對，可以想見整個計畫光在 DNA 定序上的龐大花費。

鹼基對是以氫鍵相結合的兩個含氮鹼基，以胸腺嘧啶（T）、腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）和鳥嘌呤（G）四種鹼基排列成鹼基序列，其中 A 與 T 之間由兩個氫鍵連接，G 與 C 之間由三個氫鍵連接。圖／wiki

即便如此，全基因體定序資料對於生物學研究上仍有其重要性；除了提供後續基因研究上的重要參考資料之外，也可以提供一個制高點來理解不同物種間的一切差異，避免如盲人摸象般的偏聽。

研究團隊收集了網路資料庫中現有的 66 種魚類的全基因解序自料庫（其中包括 27 種鱈形目的魚種），然後利用電腦工具進行複雜的比對工作。結果發現，從基因的觀點，分類上隸屬於鱈形目的 27 個魚種在親源性上較其他魚種來的接近，自成一格，證實傳統型態分類學的觀點。主要組織相容性複合體蛋白第二型的丟失在鱈形目的 27 個魚種當中為共同的特徵，顯示這樣的現象在鱈形目共同祖先的階段就已發生。

科學家還發現到魚類基因體中主要組織相容性複合體蛋白第一型基因套數變異性的特殊現象，隨著物種的差異而有 3~39 套的差別，認為鱈魚仍然具有對抗細菌的能力可能跟主要組織相容性複合體蛋白第一型基因的擴增有關。雖然主要組織相容性複合體蛋白第一型基因擴增現象並非鱈形目魚種的專屬，不過利用電腦演算，團隊宣稱他們找到的確實證據，足以證明這些免疫相關基因在基因體中缺失或擴增的改變，與魚類成為獨特種屬的演化速度有相當的關連性。這種地球上生物可能由免疫相關基因突變驅動物種演化進程的觀點，由魚類基因體的觀察得到印證。

• 註一：市面上大家常吃到的「鱈魚」菱形環切魚片，俗稱為扁鱈的魚種，其實是大比目魚（Halibut），並不屬於鱈形目的魚種，非本文所談及之鱈魚。

本文選自《科學月刊》2016 年 11 月號

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