比人還早上太空的是牠們！—《丈量宇宙》

• 作者／顯微觀點
• 本文轉載自顯微觀點《第一張複雜腦圖譜：果蠅連接體》

2024年10月，神經科學的劃時代里程碑，成年雌果蠅完整大腦神經圖譜系列研究，發表在《自然》期刊（Nature）。此圖譜詳盡至果蠅腦中每一條神經的所有分支、每一個突觸的尺寸和型態，這樣的腦神經圖譜稱為「連接體」（connectome）。要繪製完整成熟雌性果蠅連接體，需要辨識近14萬個神經元（神經細胞）與其間的5千萬個突觸（不同神經元的連接處）。

「世上還沒有另一個如此複雜的成年動物全腦連接體。」

馬拉．莫西／普林斯頓大學神經科學研究所長

普林斯頓大學神經科學研究所長馬拉．莫西（Mala Murthy）、神經科學與電腦科學教授承現峻（Sebastian Seung）率領跨國科學團隊建造果蠅連接體雲端平台「FlyWire」，並在《自然》同時發表12篇論文，以《成熟大腦的神經連接圖》（Neuronal wiring diagram of an adult brain.）為旗艦研究，展現果蠅大腦的完整神經迴路，包含8453種神經元的構造與位置，其中4581種為本系列研究的新發現。

連接體開拓腦科學高速公路

有了詳細的腦神經地圖，科學家得以規劃嶄新的神經科學研究路徑，更加直接、詳盡地實驗神經構造與行為之間的關聯。例如，按圖索驥蒐集所有關於果蠅「剎車」動作的神經元，建構完整的動作神經網路，找出過往研究方式所遺漏的因素；或是利用果蠅連接體推論出「觀看」等動作的完整神經活動，捕捉新的神經科學現象。

生物資料科學家更進一步利用此完整連接體搭配演算法建立一個虛擬蠅腦，不僅完全重現神經元線路，更能及時推算各神經訊號的傳輸路徑與功能，模擬果蠅的真實腦內活動。接收初始訊號之後，這個虛擬蠅腦啟動一連串神經訊號，最後以運動神經元控制肢體作為結果，就像活生生的果蠅在對環境刺激進行反應。

讓神經科學換檔加速的果蠅連接體，在「FlyWire」網站向公眾徹底開放。由公眾人力與人工智慧合力打造的龐大資料庫，現在平等地提供研究資源，科學界認為，FlyWire的完整度與開放性將大幅加速人類大腦的解密。

「蠅」來連接體學大躍進

人類大腦含有超過500億個神經元，形成上百兆個突觸，具備了人工智慧還無法達成的認知、思考與創造力。若能理解人腦的基礎運作方式，科學家有機會找到帕金森氏症等退化性腦部疾病的解藥，或是掌握思覺失調症等精神疾病的生理機制。甚至逐漸實現承現峻的科學狂想：以連接體科技上傳記憶與意識，讓人類達到永生。

發展四十年後，連接體學家終於掌握了果蠅大腦，這個器官最寬處不到0.75毫米，渺小如塵埃，其中蘊含的連接體奧秘卻超越過去累積的科學資料。以果蠅連接體完成博士學位的多肯沃（Sven Dorkenwald）比喻，果蠅連接體彷彿是一座茂密森林，神經元猶如樹木，可以透過根系彼此溝通。但在空間比例上，果蠅的某個視神經橫跨全腦連接雙眼，有如一棵紐約的樹木能夠和位在洛杉磯的樹木互通聲息。

相對「頭腦簡單」的線蟲與果蠅幼蟲缺少成年果蠅的複雜行為與反應，成年果蠅卻與人類共享許多認知功能與神經生理反應。例如：辨別同類、劃分地盤/食物、求偶交配等行為，以及時差、酒醉、咖啡因亢奮等特殊生理狀態。

果蠅：當前最佳人腦模擬器

在動物行為領域，果蠅大腦與人類大腦面對許多相似的問題，如何前往目的地、判斷氣味來源、觀察周遭物體的移動，以及複雜的社會性行為，如歌唱求偶、爭奪資源；以及注意力與情緒調節等。從神經科學技術的現實面來看，果蠅大腦也是最適合進行全腦研究的複雜連接體，現有科技僅能對斑馬魚、小鼠的大腦進行分區重建。

「連接體研究需要夠複雜但體積不太大的腦，果蠅正好位在這個甜蜜點上。」

馬拉．莫西

莫西實驗室深入研究果蠅行為，發現果蠅的生存、繁殖行為蘊含複雜的模式。例如，雄果蠅演奏求偶時，會依照雌果蠅與它的距離改變演奏的音量與編曲，並追隨雌果蠅。運用FlyWire，莫西團隊清點雌果蠅中腦關於聽覺的600多個神經元與其突觸，辨認出20種新的神經元，發現其功能網路比過往所知更加複雜。

莫西團隊發現，雌果蠅聽覺迴路中，神經元的回饋訊號可以憑藉音訊特徵進行預測，未來可以據此模型預測真實雌果蠅對「情歌」的回應行為。或許我們深深自豪的音樂品味也刻劃在我們的腦神經細胞之間，只是和我們的連接體一樣，比果蠅的複雜萬倍。

在基因層面，果蠅與人類共享約60%的基因，包括學習、時差反應與唐氏症相關的基因。接近3/4的人類遺傳疾病能在果蠅DNA中找到對應的基因。因此，完整的成年果蠅連接體被視為通往人類大腦奧秘的橋頭堡。

美國太空總署（NASA）在1947年將果蠅送上太空，作為地球生命前往太空環境的實驗品。牠們竟生還返地，為太空人開拓了道路。作為經典模式生物，果蠅相關研究獲得6項諾貝爾獎，生理學、神經科學與行為學領域已累積豐富資料，搭配完整連接體圖譜的跨領域研究，勢必能帶人類深入探索腦宇宙。

本文轉載自顯微觀點

平價嶄新技術 擴張毫微蠅腦

2023 Taiwan顯微攝影競賽銀獎 Wiring the Brain，題材為果蠅大腦的多巴胺神經網路。蠅腦中比頭髮纖細數千倍的神經纖維與突觸，放大印刷到超過人腦直徑，依然清晰可數。

由於果蠅具有與人類高同源性的基因，也能表現複雜的行為（求偶、覓食、打鬥等），精密解析其腦部構造與整體運作方式，是科學家探索人心智奧秘的重要里程。果蠅的大腦尺寸約為 0.59mm × 0.34mm × 0.12mm，比針尖更細小。其中的神經纖維與突觸更細小數千倍，僅有數百奈米，有時小於光學顯微鏡 200 奈米的繞射極限。即使透過最精密的轉盤式雷射共軛焦顯微鏡，科學家也難窺全像。

到了 21 世紀，在突觸等級分析果蠅大腦仍是相當困難的工程。以掃描式電子顯微鏡（SEM）逐步分析被切成薄片的蠅腦樣本，提供奈米等級解析度的同時，也是侵入性極高，而且可能破壞神經原貌的耗時作法。在AI協助下，2018 年首先問世的立體果蠅全腦圖譜就是由大量平面電子顯微影像重建而成。

對於持續探索腦神經真實立體結構的科學家，除了鑽研更極致的光學放大效果（如螢光消去顯微術、晶格層光顯微術等足以達到超解析影像，也需要昂貴設備的技術），也有人另闢蹊徑，擴張樣本以浮現原本被繞射極限遮蔽的細節。

2015 年，麻省理工的波伊登（E. Boyden）提爾貝里（P. W. Tillberg）與陳飛等科學家發表擴張顯微術，以實驗室常見的水凝膠（Hydrogel）、蛋白質水解酶（Protease）等材料，就能將螢光染色的組織均勻（Isotropic, 各方向等量均質）放大，以傳統光學顯微鏡就能觀察原本相距數百奈米的微小構造。

即使有擴張顯微術的幫助，建立果蠅的連接體圖譜仍是一番繁複工程。取出果蠅大腦的顯微手術，需要數周到數月的時間才能熟練。成功擴張的樣本也必然遭遇螢光訊號被稀釋，影像解析度降低的問題。

聚合、分解與吸水 尿布材質推動腦科學

擴張顯微術的基本步驟包含

錨定 / Anchoring：將樣本浸泡於水凝膠（常用丙烯酸鈉，與尿布吸水部位相同的材料分子），讓水凝膠單體分子滲入樣本，與樣本的蛋白質黏合固定。

聚合 / Polymerization：加入藥劑，讓水凝膠單體間形成聚合並交聯（Cross-link），形成一個緊密滲入、黏合樣本的立體網狀結構。

分解 / Digestion：以蛋白質水解酶分解樣本中的蛋白質骨架，除去擴張時來自樣本的抵抗，但盡量保留螢光蛋白。

擴張 / Expansion：將水凝膠與樣本的結合體加入水中，讓聚合水凝膠吸水擴張，使樣本隨之擴大，每個方向可均勻擴張4到5倍。反覆吸水，各維度最多可擴張近 20 倍。

2023 Taiwan 顯微攝影競賽銀獎得主劉柏亨分享，其中的「分解」步驟最為關鍵。如何除去樣本內部的拉力，又盡量保持螢光蛋白的訊號，就是實驗的技巧所在。除了使用蛋白質水解酶分解細胞骨架，也能採替代方案，以藥物將蛋白質骨架「變性（Denature）」減少原有的拉力，保留全部螢光蛋白。但是殘存的拉力也會影響擴張過程，使其失去各向同性（Isotropic）的均衡性質，導致樣本扭曲。

他的訣竅是，結合兩種途徑，在過程中不斷調整實驗溫度等變項，並使用「生物素化（Biotinylation）」在擴張前放大螢光訊號；或是使用鍵擊化學（Click Chemistry）在樣本擴張後染上螢光，在每次嘗試中逐步接近理想的解析度與信號強度。

參考資料：

• Expansion sequencing: Spatially precise in situ transcriptomics in intact biological systems Science
• Expansion Microscopy Science

在這個充滿光與生命的宇宙中，我們的存在其實與一種看不見的力量密切相關，那就是量子力學。沒有量子力學，太陽將不會發光，地球上的生命將無法誕生，甚至整個宇宙的運行規則都會截然不同。這些微觀層次的奧秘深深影響了我們日常生活的方方面面。

其中，量子穿隧效應是一個看似違背直覺但至關重要的現象，從太陽的核融合反應到基因的突變，這種效應無處不在，甚至還牽動著當今的高科技產業。

什麼是量子穿隧效應？

我們可以將量子穿隧效應比作一個奇妙的穿牆術。想像一下，你身處一個被高牆包圍的城市，牆外是未知的世界。通常，如果你要越過這道牆，需要極大的力量來翻越它，或者用工具打破它。然而，在量子的世界裡，情況並不如此。

在微觀的量子力學世界中，粒子同時具有波的特性，這意味著它們並不完全受限於傳統物理的規則。當一個微觀粒子遇到能量障礙時，即使它沒有足夠的能量直接穿過障礙，卻仍有一定機率能出現在障礙的另一邊，這就是「量子穿隧效應」。粒子彷彿直接在牆上挖了一條隧道，然後穿越過去。

這聽起來像魔法，但它背後有深刻的物理學道理。這個現象的發生取決於量子粒子的波動性質以及能量障礙的高度和寬度。如果障礙較矮且較窄，粒子穿隧的機率就較高；反之，障礙越高或越寬，穿隧的機率則會降低。

太陽發光：核融合與量子穿隧效應的結合

量子穿隧效應的存在，讓我們能夠理解恆星如何持續發光。以太陽為例，太陽內部的高溫環境為核融合反應提供了所需的能量。在這個過程中，氫原子核（質子）需要克服極大的電磁排斥力，才能彼此靠近，進而融合成為氦原子核。

然而，單靠溫度提供的能量並不足以讓所有質子進行核融合。根據科學家的計算，只有約10的 434 次方個質子中，才有一對具備足夠的能量進行核融合。這是一個極小的機率。如果沒有量子穿隧效應，這種反應幾乎不可能發生。

幸好，量子穿隧效應在這裡發揮了關鍵作用。由於量子粒子具有波動性，即便質子沒有足夠的能量直接跨越能量障礙，它們仍然能透過穿隧效應，以一定機率克服電磁排斥力，完成核融合反應。這就是為什麼太陽內部的核融合能夠源源不斷地發生，並且持續產生光與熱，讓地球成為適合生命生存的家園。

量子穿隧效應與生命的演化

除了恆星的發光之外，量子穿隧效應還對生命的誕生和演化起到了關鍵作用。地球上物種的多樣性，很大一部分源於基因突變，而量子穿隧效應則幫助了這一過程。

DNA 分子是攜帶遺傳訊息的載體，但它的結構並不穩定，容易在外界因素影響下發生變異。然而，即使沒有外界因素的干擾，科學家發現 DNA 仍會自發性地發生「點突變」，這是一種單一核苷酸替換另一種核苷酸的突變形式。

量子穿隧效應讓氫原子隨時可能在 DNA 結構中進行位置轉換，從而導致鹼基對的錯位，這在 DNA 複製過程中，可能會引發突變。這些突變若保留下來，就會傳遞給下一代，最終豐富了基因與物種的多樣性。

半導體技術中的量子穿隧效應

除了在宇宙和生命中發揮作用，量子穿隧效應還影響著我們的日常生活，尤其在現代科技中。隨著半導體技術的發展，電子設備的體積不斷縮小，這也讓電子元件的性能面臨更大的挑戰。

在微小的電子元件中，量子穿隧效應會導致電子穿過元件中的障礙，產生不必要的漏電流。這種現象對電晶體的性能帶來了負面影響，因此設計師們需要找到方法來減少穿隧效應的發生，以確保元件的穩定性。

雖然這是我們不希望見到的量子效應，但它再次證明了量子力學在我們生活中的深遠影響。設計更有效的半導體元件，必須考慮到量子穿隧效應，這讓科學家與工程師們需要不斷創新。

量子力學是我們宇宙的隱藏力量

量子穿隧效應看似深奧難懂，但它對宇宙的運作和生命的誕生至關重要。從太陽的核融合反應到基因突變，甚至現代科技中的半導體設計，量子力學影響著我們生活的方方面面。

在這個充滿未知的微觀世界裡，量子現象帶來的影響是我們難以想像的。正是這些看似不可思議的現象，塑造了我們的宇宙，讓生命得以誕生，科技得以發展。當我們仰望星空時，別忘了，那閃耀的光芒，背後藏著的是量子力學的奇妙力量。