紅豆泥！紅豆4.5億鹼基基因體密碼解密——2016國際豆類年

本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作，泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通，多數人會想到都市裡的壅塞車潮，但真正致命的「塞車」，其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機，主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白（ Low-Density Lipoprotein，簡稱 LDL ）。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色，但當 LDL 顆粒數量失控，卻會開始在血管壁上「違規堆積」，讓「生命幹道」的血管日益狹窄，進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象：即使 LDL 數值「看起來很漂亮」，心血管疾病卻依然找上門來！這究竟是怎麼一回事？沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用？

膽固醇的「好壞」之分：一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好？答案是否定的。事實上，我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種：高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，簡稱 HDL）和低密度脂蛋白（ LDL ）。

想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」，負責將壞膽固醇（ LDL ）運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少，清不過來，垃圾便會堆積如山，最終導致血管堵塞，甚至引發心臟病或中風。

因此，過去數十年來，醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL，女性則需更高，達到 50 mg/dL（ mg/dL 是健檢報告上的標準單位，代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數）。女性的標準較嚴格，是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降，需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地，LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下，以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字，實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼，為何同為脂蛋白，HDL 被稱為「好」的，而 LDL 卻是「壞」的呢？這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪，會透過血液運送到全身，這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」，主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式，而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

這些血脂對身體運作至關重要，本身並非有害物質。然而，由於脂質是油溶性的，無法直接在血液裡自由流動。因此，在血管或淋巴管裡，脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合，變成可以親近水的「脂蛋白」，才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠，製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中，低密度脂蛋白載運大量膽固醇，將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時，部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應，最終形成粥狀硬化斑塊，導致血管阻塞。因此，LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號，因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白（HDL） 則恰好相反。其組成近半為蛋白質，膽固醇比例較少，因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」，負責清除血管壁上多餘的膽固醇，並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此，HDL-C 被視為「好膽固醇」。

過去數十年來，醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物，如史他汀類（Statins）以及近年發展的 PCSK9 抑制劑，其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而，科學家們在臨床上發現，儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好，甚至很低，卻仍舊發生中風或心肌梗塞！難道我們對膽固醇的認知，一開始就抓錯了重點？

傳統判讀失準？LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年，美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校（UCLA）進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間，全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據，並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現，在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中，竟有高達 72.1% 的人，其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」！即使對於已有心臟病史的患者，也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

這項研究明確指出，依照當時的指引標準，絕大多數首次心臟病發作的患者，其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著，單純依賴 LDL-C 數值，並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式，可能就像只計算路上有多少貨車，卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣，沒辦法完全揪出真正的問題根源！因此，科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」，找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」：L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡，誰才是最危險的分子，科學家們投入大量心力。他們發現，LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質，其成員有大小、密度之分，甚至帶有不同的電荷，如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

早在 1979 年，已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術，像是用一個特殊的「電荷篩子」，依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡，成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少，相對溫和；而 L5 則帶有最多負電荷，電負性最強，最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年，陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中，分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實，在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中，L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣，不僅天生帶有超強負電性，還可能與其他不同的蛋白質結合，或經過「醣基化」修飾，就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質，使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時，它並非僅僅路過，而是會直接「搞破壞」：首先，L5 會直接損傷內皮細胞，讓細胞凋亡，甚至讓血管壁的通透性增加，如同在血管壁上鑿洞。接著，L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後，血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

然而，這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後，會堆積在血管壁上，逐漸形成硬化斑塊，使血管日益狹窄，這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂，可能引發急性血栓，直接堵死血管！若發生在供應心臟血液的冠狀動脈，就會造成心肌梗塞；若發生在腦部血管，則會導致腦中風。

L5：心血管風險評估新指標

現在，我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此，是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在，除了關注 LDL-C 的「總量」，我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」，即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念，從世界知名的德州心臟中心帶回台灣，並創辦了美商德州博藝社科技（HEART）。HEART 在台灣研發出嶄新科技，並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可，日本也正在申請中，希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說，如果您的 L5% 數值小於 2%，通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%，您就屬於高風險族群，建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時，務必提高警覺，這可能預示著心血管疾病即將發作，或已在悄悄進展中。

對於已有心肌梗塞或中風病史的患者，定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外，糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群，以及長期吸菸者，L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代，無論是癌症還是心血管疾病的防治，都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標，而是進一步透過更精密的生物標記，例如特定的蛋白質或代謝物，來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值，或是對這項新興的健康指標感到好奇呢？

隨著科技發達，各種社群網路與監控、氣候危機、機器人與人、優生學是我們必須正視的議題，更多有關科學、生物、科技的精彩電影，請見 Giloo 紀實影音與台北當代合作，「未來近了」片單

蘋果出了史上最貴的 iPhone XS Max，一支要價 NT$52,900。可是，如果把一支智慧手機的所有化學元素都分開再賣給你，價錢還會這麼高嗎？蘋果公司出這價錢合理嗎？我們是不是該抵制一下這黑心的商業行為？

別急，如果把你身體分解成元素，不過也就主要是一堆碳、氮、磷、氧、氫等等的元素，加起來的價格又是多少？

製造一部蘋果手機並不是把一堆化學元素隨意混合而已，而是依一大堆零件的設計藍圖，在眾多工廠裡頭用精妙複雜的機器生產再組合起來。不管智慧手機多昂貴或多便宜，我們所買的，是用非常多資訊和知識製造組合，然後用軟韌體運行的高科技產品。

而要製造出一個像你我他一樣的人類驅體，也要有大量的設計藍圖，然後在各種細胞和發育的作用下，長成我們現在這個樣子，並按照類似軟韌體邏輯的運作藍圖來控制日常的生理、生化運行，這些生命藍圖編碼了奈米小機器人的資訊。我們人類正常來說，大概有兩萬多個這樣的藍圖，它們就是我們的基因，奈米小機器人就是蛋白質。

豐富多樣的藍圖庫

每個物種，都有一個獨特的藍圖庫，就是基因體。不同物種之間，有許多基本藍圖頗相似，也有不少藍圖內容不太一樣，甚至有新的藍圖，或者份數不同。其中一些動植物種，經過人類上千年甚至上萬的選拔，不同品系間的藍圖庫也有差異，其中好些藍圖有了新的資訊，造就出多樣的品種。

這些多姿多彩的藍圖庫，無論是改進人類食物食材的生產效率和品質上，或是提供天然的藥物上，都有著舉足輕重的影響。不過很不幸的，在氣候變遷下，或者資本主義講求的極致效率下，很多野生的藍圖庫也好，人工培育出的藍圖庫也好，都面臨著滅頂之災。而這部紀錄片《基因諾亞方舟》，談的就是演化生物學家、遺傳學家、動物學家、植物學家、微生物學家、農學家、生物物理學家、細胞生物學家、生化學家、病理學家、流行病學家等等 ⋯⋯ 合力為守護地球上繽紛多彩的生命歷經試煉一路演化來的藍圖庫而作出的努力。

死都要保護的種子庫

我們人類其實是種子控，不信你數數今天吃了多少種子：米飯、麵條、麵餅、麵包、豆製品等等，全都是用植物的種子做的。這些糧食多樣性的喪失，讓農作物曝露在疾病、氣候變遷等危脅中。蘇聯在納粹德軍圍城時，守護多樣種子庫的科學家，坐視滿室的食物仍寧可餓死，真是令人不勝唏噓和感動。

《基因諾亞方舟》的開頭，帶我們到挪威只有兩千多住戶的斯瓦巴群島 (Svalbard)。為了延續我們糧食的未來，科學家在那蓋了一個全球最大的種子庫  — — 斯瓦爾巴全球種子庫 (Svalbard globale frøhvelv)，利用極地天然的寒氣保存了來自全球兩百多個國家的各種作物種子，最多可以容納廿二億顆種子，現今已收藏超過一百萬份種子樣本。

生物組織蒐藏庫

生命的多樣性也取決於個體擁有多樣的組織器官。保存在細胞核的 DNA 存有各種生命藍圖，但就像工程師施工時不需要把整本工程藍圖都搬到工地或工廠一樣，轉錄作用把 DNA 上的生命藍圖拷貝成一份信使 RNA 的藍圖副本再送到核醣體去製造蛋白質，就像工程師影印奈米機器人製造藍圖副本到工廠施工，工作完成後就銷毀副本資源回收。透過窺視細胞中有哪些和有多少藍圖副本，我們能夠猜測生命的運作。

《基因諾亞方舟》同時也介紹德國野生生物的細胞銀行，用液態氮的超低溫保存各種生物組織，為我們凍結了不同物種的不同組織的藍圖副本。而在南台灣，屏東高樹鄉的辜嚴倬雲植物保種中心，植物學家也把植物的各部分小心剪下裝入小試管瓶中，再放入裝滿液態氮的大型鐵桶中，為後世子孫保存各種植物的生命運作秘密。這個自然科學博物館、國立清華大學及保種中心合作向科技部申請的「冷凍保種計畫」，目標是要在三年內完成三萬種植物的液態氮保存計畫，每個物種至少八份組織樣本，完成後將是世界最具規模的蒐藏庫。

很科幻又不科幻的基因資料庫

過去要定序一個人類的生命藍圖，也就是人類基因體，耗費了幾百億美元，還有三千多位科學家十幾年的寶貴時間。拜 DNA 定序成本比 IT 產業的晶片成本下降速度更快許多所賜，如今定序你我的基因體，費用快要比 iPhone XS Max 還便宜了！於是中國野心勃勃的華大基因 BGI，單單一家機構，正以佔全球定序總量六成的大規模，日夜不停機地要為上萬種脊椎動物的基因體定序。

但我們也別忘了，除了物種和作物品系的多樣性，你我也都是獨一無二的，即使是同卵雙胞胎也有表觀遺傳的差異，就像同一本教科書被不同學生劃的重點有差一樣，不同的後天環境會在相同的 DNA 上做出不同的標記。為了保存和研究個體間的遺傳異同，影片訪問中國、英國和奧地利的生物資料庫或基因銀行，這些基因資料庫或許有一天能幫助我們破解疾病和藥物代謝差異的遺傳因素。臺灣人體生物資料庫也基於臺灣獨特的生活型態和致病因素而成立，為生物醫學研究蒐集龐大的生物檢體與健康資訊，迄今已收集超過九萬人的樣本。而在不久的未來，科學家甚至可能試圖用基因體編輯的技術來修正我們的生命藍圖以治療疾病，或者改造人類，甚至把已滅絕的生物復活，我們將進入一個很科幻但實際上不再科幻的世界！

線上觀看《基因諾亞方舟 Golden Genes》

• 本文轉載自Giloo紀實影音 Medium，原文為〈《基因諾亞方舟》：生物奧秘的未來之夢〉。

• 林翰佐／銘傳大學生物科技學系副教授，科學月刊總編輯。

萬那杜（Vanuatu）是指位於新幾內亞島東南方與斐濟（Fuji）西方海域上的島嶼，目前為萬那杜共和國的治權範圍。先前的考古學研究顯示，這個深入太平洋中心、由 80 餘個島嶼所組成的區域上，有關人類的活動僅能追溯到 3000 年前，幾乎可算是地球上最晚發現人類活動的區域，是地球上最後一塊被人類觸碰到的淨土。

萬那杜的居民從何處而來？

這是一個人類學上相當有趣的研究議題。語言學家們的研究發現，當地居民的語言根源於東南亞語系，透過與鄰近區域考古學證據顯示，第一批到達萬那杜的居民，跟其他遠大洋洲（Remote Onceania）島嶼上落地生根的先驅者應該同屬於拉匹達（Lapita）文明。

拉匹達文明最早發現於位於新幾內亞島東北部的俾斯麥群島（Bismarck Archipelago），是一個生活於沿岸，以採集為主的新石器文明。從已出土的文物當中發現，拉匹達文明已經具備相當精緻的製陶技術，並能利用貝殼製作大量的生活工具。

目前的考古學者認為，拉匹達文明源自東南亞，從文明特徵以及在大洋洲相關文明發現的時間序列來看，整個拉匹達文明可能源自於臺灣早期的原住民，在距今5000~6000 年前經海路逐步擴散到大洋洲的諸島。

這樣的人口擴散方式又是以何種形式發生呢？是逐步的擴散，每到一個地區便與當地人種通婚產生子代，落地生根以後再向其他島嶼擴散？或者是像有目的的旅行一般，在很短的時期不斷移動所造成？

在 2016 年發表的研究中，考古學家透過分子生物學技術，研究 3 具發現於萬那杜與東加群島的先祖遺骸，發現這些迄今 2600~3000 年前的遺骸身上鮮少有鄰近新幾內亞島上人種的 DNA 特徵，反而跟東南亞的人種在血緣上更為接近。顯示這些遠古先祖在遷徙的過程，可能鮮少與當地居民通婚以致沒有血統混合的現象，或者是因為這樣的遷徙是發生於短時間的，並非經歷數代所造成。一段源自臺灣原住先民透過海上旅行到達地球最後一塊淨土的傳奇故事就這樣被發表出來。

即便透過考古學以及語言學的深入研究勾勒出一段如史詩般的故事，但仍難以完美解釋我們目前所觀察到的現象；現今的萬那杜居民雖仍以南島語（Austronesian）作為主要的語言，然而從血緣的角度來看，現在的萬那杜居民，不論在骨骼型態的角度以及基因學上的表現，均已幾乎找不到先民們的血緣。這種語言與血統上錯位（mismatch）的現象更增添了這傳說中的神祕色彩。

全基因體定序用於考古學研究

分子生物學技術用於考古學上的研究其實至少有 3、40 年的歷史。透過位於染色體上基因序列的相似程度，來推算動物物種之間或是先祖遺骸與現代人之間血緣關係的問題。

傳統的研究當中，基因標的（target gene）的選擇相當重要，科學家們需要選擇適當的基因，以這些基因在不同來源材料之間的序列（sequence）差異，做為比較的基礎；通常這類基因需要具備「適當的變異，但又不能太有變異」的微妙特性，來符合判斷不同時間尺規（scale）中對親源性分析的要求。

像是利用分子生物學技術鑑定魚種間親緣關係（可能有數千萬年以上的差別）與人類人種之間的研究（數千到數萬年），所選擇用來比較的基因標的就會有所不同。

在眾多指標之中，粒線體DNA 是較為人所熟知的一個標的。粒線體是細胞當中的一種胞器（organelles），被認為是古代細菌寄生於細胞後共生的結果，稱作內共生學說（endosymbiotic theory）。

在高等哺乳動物當中，我們認為子代的粒線體皆源自母親的卵子，故粒線體DNA 可作為母系遺傳的重要指標。在早先的研究中，粒線體DNA的定序與比對數據提供了我們在形塑現代人類起源的概念上相當有利的參考，包括提出「粒線體夏娃（Mitochomdrial Eve）」的概念。

研究表明，目前世界人口中最接近的共同女性先祖，也被稱作是「幸運的母親」為非洲的單一人口，推測存活於距今14~20萬年前。

相對於先前需要以特定 DNA序列進行分析比對的研究方式，全基因體定序是截然不同的做法。所謂基因體（genome），就是人體所有的遺傳訊息，目前已知是包含有 32 億個鹼基對（base pair，DNA的單位）的龐大資料庫。

隨著電腦科技的進步與基因定序方法上的演進，針對研究標的進行全基因體定序並比對分析已成為可能，雖然這類研究的成本仍然相當的高（現今約新臺幣 30 萬元／每個人類基因體樣本）。由於並非針對單一與數個基因進行 DNA序列上的比對，全基因體的研究可以避免像是盲人摸象式的狹隘觀點，使得研究的結果更為可信。

這裡所提到有關萬那杜人口來源的相關研究，就是用全基因體定序分析的方式進行。

發生於距今約2300年的人種改變事件

今（2018）年2月，2 篇學術性論文的發表，分別對萬那杜人種之謎提出新的證據與看法。其中瑞克（David Reich）發表於《當代生物學》（Current biology）的研究當中，特別針對 14 具發現於萬那杜的先祖遺體以及 185 名現居於萬那杜的居民檢體進行全基因體定序以及分析，結果揭露出幾項更為明確的推測。研究團隊認為，最早到達萬那杜的第一批先祖應該是拉匹達文明，在距今約 2900 年前左右到達萬那杜群島。

但到了距今約 2300 年前，這些遠大洋洲先祖的 DNA 特徵便從現存的遺骨中消失，完全由生活於新幾內亞的種族所取代，這個現象一直到距今約 150 年前的遺骨中均有相同的現象，跟現代萬那杜人的基因體中同時具有 3 種新幾內亞人種特徵以及遠大洋洲人種特性的現象有截然不同的對比。

另一篇近期登載於《自然生態學與演化》（Nature Ecology & Evolution）的文章當中也提出相同的觀察結果。科學家們對於這樣的研究結果進行多種猜測，例如瑞克的研究團隊就認為，由於新幾內亞種族的移入，迫使原本生活餘萬那杜的那些屬於拉匹達文明的先祖們離開了這些島嶼。

先祖可能在附近區域進一步與新幾內亞的人種進行通婚，並將語言保留了下來。

這種可能性或許可以從萬那杜人所使用的南島語中發現，其實仍含有新幾內亞種族語言的特徵，例如雙脣顫音的使用，代表兩種文化間的一些交流，不過，這樣的語言特徵並未受到所有語言學家的認同；也有學者認為基因特徵的突然改變可能是一場滅族式的屠殺所造成，首批跨海而來的遠大洋洲先祖在這場種族間的爭鬥中消滅殆盡。

到底真相為何？依舊是人類學者持續想要解答的問題。更多先祖遺骨的發現與全基因定序研究的投入，或許能針對這個謎團有更進一步的發現。

延伸閱讀

1. Ewen Callaway, Ancient DNA offers clues to remote Pacific islands’ population, Nature, 2018/3/1.
2. Lipson et al., Population Turnover in Remote Oceania Shortly after Initial Settlement, Current Biology, Vol. 28:1-9, 2018.

〈本文選自《科學月刊》2018年4月號〉

什麼？！你還不知道《科學月刊》，我們48歲囉！

入不惑之年還是可以當個科青