「小」科學論文( ‘bite-size’ science)的危機

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

近期科技界最熱烈討論的新聞，應該就屬韓國有研究單位宣布找到了新的室溫常壓超導體 LK-99 ，聽說可以在一般的高中大學實驗室中完成。這讓我不禁好奇它的製作原理，但，大部分的朋友應該跟我一樣都不是專業材料工程人員，看不懂論文怎麼辦呢？除了等泛科學出影片，別忘了我們有 AI 呀！今天我要來分享一套專門訓練來閱讀論文的 AI —— SciSpace Copilot。

今天的影片簡單的跟大家分享了基於 GPT 技術且針對閱讀學術文章進行特別優化的 AI —— SciSpace ，我只要遇到研究型文章都會特別開這個工具起來使用，其他的大語言模型都無法做到如此細緻。我覺得生成式人工智慧的未來就會到處是這種基於某種目的，比如讀論文，使用某個大模型進行微調 Fine-Tuning 之後的小模型，將會協助我們解決各種問題。

是說現在的研究生做研究的工具真是越來越多，你會想要把這支影片分享給你的指導老師看嗎？
歡迎你把使用的經驗與想法在影片下方留言與我分享！

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精心策畫的論文騙局

一九九六年，紐約大學物理學教授艾倫．索卡（Alan D. Sokal）在後現代研究期刊《社會文本》（Social Text）上發表了一篇論文〈跨越邊界：朝向量子重力的轉形詮釋學〉（”Transgressing the Boundaries：Toward a Transformative Hermeneutics of Quantum Gravity” in the postmodern journal Social Text）。

根據論文摘要，你覺得這篇論文是在講什麼？

「本文的目標，是藉由探究量子重力的最新發展，進一步地深析指出，海森堡的量子力學和愛因斯坦廣義相對論，如今已經被合成和取代。本文將指出，在物理學的這項新興分支中，時空流形不再是客觀的物理實體；幾何學變成了仰賴脈絡的相對關係；過去科學的基本概念已經變成可以質疑的相對性範疇，就連存在本身也不例外。我認為這種觀念革命，對於後現代的自由科學，具有深遠意義。」

如果你覺得這整段話只是用一堆意義不明的術語堆砌起來的胡扯，恭喜你猜對了。

索卡教授瞎掰了一篇論文，投稿到《社會文本》期刊，六名編輯審查之後決定接受，當成嚴肅的學術著作放在該期刊的特刊。

然後索卡發文說整件事都是他設計的騙局。他之所以煞費苦心做這種事，是為了要證明很多學術界的人都會用故作高深的方式騙取名聲。

住在拉普達裡的學者

強納森．斯威夫特（Jonathan Swift）在一七二六年的《格列佛遊記》（Gulliver’s Travels）就諷刺過這種事情，故事中的天空之城拉普達，住著一群偏執的學者和理論家，整天只會研究一些脫離現實的沒用東西。

索卡跟斯威夫特一樣虛構了很多荒謬的東西來諷刺這種現象，他在論文中塞進許多解構主義的流行術語：「偶然的」（contingent）、「反霸權的」（counterhegemonic）、「知識論的」（epistemological）。事後他對《紐約時報》表示，「這篇文章是在刻意模仿某些學者胡亂引述數學與物理概念的行為。我把這些胡扯連在一起，然後發明一個說法去吹捧。整篇文章完全不需要符合任何知識標準，也不需要符合邏輯，所以超好寫的。」

索卡一邊諷刺文化研究與文學批評期刊那種用字吹毛求疵的無聊文化，一邊用詰屈聱牙的高深術語來諷刺那些學界的派系鬥爭。學界彼此批判時候很愛使用一些沒人看得懂的術語，經常搞到即使是同領域的學者，也看不懂作者在說什麼。

事件發生之後，《社會文本》高層發表了一篇相當酸的回應：「索卡博士認為我們是知識相對主義者，他搞錯了。」共同創立該期刊的紐約大學教授史丹利．阿諾維茲（Stanley Aronowitz）表示，「而且這是因為他書讀得太少，學的東西也不夠多」。

索卡看到回應反唇相稽，「光是《社會文本》接受這篇文章，就已經證實那些後現代文學理論家的傲慢，已經誇張到可以無視邏輯。難怪他們從來不去問物理學家，那些引述物理的文字有沒有意義。在他們的世界裡，無法理解變成了某種美德；典故、隱喻、雙關語取代了證據跟邏輯。我的文章只是提供了一個例子，證明了這個流派多年以來的作風。」

學術界、法律界、醫學界這些白領人士，最容易被這種聲望連鎖反應所影響。當聲望決定一切，金字塔頂層的聲音就會過度放大，很多時候他們的說法可以廣傳，並不是因為說法有價值，而是因為其他人希望自己聽得懂他們在說什麼。即使其他專業人士聽不懂，通常也都會為了守住自己的飯碗而默默跟隨。

扁桃體切除術就是個好例子。這種手術的效果欠缺科學根據，但因為「專業醫學意見」普遍認同，一度盛行了幾十年。在二十世紀最時興的時期，上百萬名兒童接受了扁桃體切除術，其中許多甚至因此受傷或死亡；直到某一天，醫學界才終於願意仔細檢查該手術的效果，然後很快就淘汰了它。

當我們為了保障自身聲譽而服從權威時，我們會相信某一套既定的敘事，聽不進任何新資訊，所以很容易繼續以訛傳訛。這種時候，敘事的真假並不重要，因為在其他人眼中，我們這群附和的人都是專家，不太可能搞錯。

不過雖然以訛傳訛的效力很大，但它並非無懈可擊的高牆，反而更像一座疊疊樂——只要抽掉那根關鍵的木條，整座塔就會瞬間崩毀。

——本文摘自《集體錯覺：真相，不一定跟多數人站在同一邊！》，2022 年 12 月，平安文化出版，未經同意請勿轉載。