【Gene思書齋】後口一吞，然後呢？

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

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重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

講到高生物多樣性的生態系，想必許多人會想到熱帶雨林。不過，要找物種繁多的生態系，其實不用大老遠到雨林，只要看看你的腸道就行了，腸道環境內也有著由眾多腸道微生物所構成的複雜生態系。說到腸道微生物，最為大眾所知的就是腸內菌了，不過既然是生態系，那就一定有腸內菌的天敵。

近期發表在 Nature Microbiology 上的研究就指出，除了腸內菌，我們的腸道還有大量專門感染細菌的病毒 – 噬菌體的存在，而且這些噬菌體大部分都是新品種（Nayfach et al., 2021）。

腸道微生物群

人體的腸道居住著眾多微生物，其中包括細菌、真菌和病毒。這些微生物的種類和數量都非常龐大，單看細菌，腸道內的細菌種類就多達上千種，其細胞總數可達100億。這群數量龐大且種類繁多的微生物，在我們的腸道內構建出極其複雜的生態系統，而這個生態系統也與我們的健康息息相關（Nayfach et al., 20201）。

最初人們以為腸道微生物的功能，只是協助消化食物。不過近來發現，腸道微生物對人體可謂影響深遠，從免疫、消化到神經等，都會受到腸道微生物的影響。在免疫的部分，腸道中的益生菌在抑制壞菌生長的同時，也會分泌細胞因子，協助免疫細胞辨識並消滅壞菌；消化的部分，腸內菌不僅可以製造一些人體所需的維生素，同時也能協助代謝一些我們無法消化的物質；神經方面的影響就更有趣了，我們的大腦與腸道是密切聯繫的，而這個聯繫被稱為「腸腦軸」。近來發現，腸內菌可以透過交感神經與大腦溝通，進而影響到人的行為與情緒⁴。總之，隨著對腸內菌的研究越多，人們就越發現牠們對人體健康是如此的重要。

目前科學家對腸道微生物中的「細菌」研究最多，但正如前文所述，腸道是個複雜的生態系統，裡面可不只有細菌。事實上，我們的腸道內也有大量的病毒棲息著，而這些病毒也可能與我們的健康息息相關。因此，近期發表在 Nature Microbiology 上的研究就使用總體基因體學^[註1]，對腸內病毒群進行大規模的定序分析，期望更了解這些在我們體內的陌生「鄰居」們（Lynch et al., 2016）。

除了細菌，腸道內也充滿著的病毒

研究團隊首先從總體基因體學的公開資料庫中，選擇了 11,810 筆人類糞便樣本的定序結果，這些資料分別來自 61 個不同的研究，其中的樣本包含了 24 個不同國家的人，而受試者包含了多種年齡、生活模式和疾病狀態。

對這些總體基因體學的數據進行初步分析後，研究人員從中找出了 189,680 個與病毒相關的基因組，進一步分析顯示這些基因組涉及 54,118 種病毒。在與所有的病毒數據庫比對後，他們發現這其中 92% 的病毒是新種，而這些病毒能編碼出超過 45 萬種不同的蛋白質。

另外研究人員也發現，這 5 萬多種病毒中，超過 75% 都是噬菌體，而這與先前不少人類腸道總體基因體學的研究結果吻合。不過這個結果倒沒有讓研究團隊太意外，畢竟噬菌體是專門感染細菌的病毒，做為細菌的天敵，出現在有大量細菌生活的的腸道生態系統中，實屬正常。

在知道大部分的病毒為噬菌體後，研究團隊接著想了解這些噬菌體的主要獵物是哪些細菌？而他們分析的方法，是通過比較細菌體內的 CRISPR 序列和噬菌體的 DNA 序列。

細菌的免疫機制：CRISPER 序列

CRISPR 是細菌的免疫機制，可記住曾經來犯的噬菌體。當噬菌體入侵細菌後，會將自己的 DNA 注入到細菌中，並佔用細菌的生化工廠來大量複製自己。而當複製完成後，有些兇狠的噬菌體還會使細菌破裂，讓自己能快速散播出去！

不過有些細菌在僥倖存活後，會挑選一段噬菌體的 DNA 序列，並將該序列插到自己的 CRISPR 序列中，以此將這個噬菌體的特徵記錄下來。當該噬菌體再來犯時，細菌就能依靠CRISPR序列快速認出並破壞噬菌體的 DNA ，提高自身的存活率。

延伸閱讀：人體基因編輯是在編什麼？五分鐘搞懂基因神剪 CRISPR

而在分析腸內菌體內的 CRISPR 序列後，研究人員發現這些腸內噬菌體絕大部分的獵物是厚壁菌門 （Firmicutes）和擬桿菌門 （Bacteroidetes）。這個結果也沒讓他們太意外，畢竟厚壁菌門和擬桿菌門在整體腸內菌中是佔比最大的 （約佔80%），噬菌體以牠們為目標非常正常。

不過研究團隊在分析噬菌體的亞種後，倒發現了一個讓他們想不到的結果，那就是這些亞種有著明顯的地理分布。例如 2014 年發現的神秘噬菌體 crAssphage（Dutilhet al., 2014），在亞洲很普遍，但在歐洲和北美的糞便樣本中很少見或不存在。研究人員推測，這可能是由於這個病毒亞種只在特定人口中有局部擴張。

前文提到，這些腸內病毒能編碼出 45 萬種不同的蛋白質。但當研究人員深入分析後，發現這其中有 45% 的蛋白質與現有的病毒數據資料庫不匹配，甚至有 75% 的蛋白質其功能是未知的。這些結果都顯示了，人類對這些居住在我們腸道內的病毒是多麼地陌生，也揭示了未來對腸內病毒群的研究，充滿著許多潛力。

腸內病毒群與我們的關係

那這個研究的結果，能提供我們甚麼訊息呢？研究團隊表示，這個發現有助於發展噬菌體療法⁷。噬菌體療法是將噬菌體用於治療細菌感染的方法，由於噬菌體只會感染細菌，對人體不會有影響，因此不少科學家將其視為抗生素治療的替代方案。

越來越多的研究指出腸道微生物對健康的重要性，因此科學家們也嘗試不同的方法如飲食控制、食用益生菌甚至是糞便移植，來調整人體的腸道微生物群，希望能改善人體健康，而噬菌體療法或許是這個目標的候選方法。噬菌體療法不僅能用噬菌體精準地攻擊腸道中的致病菌群，等到我們對腸內菌和腸內病毒有更多了解後，或許就有能力使用噬菌體對腸內菌群進行精準的控制。

不過要注意的是，雖然人類腸道中的微生物生態系統是目前被科學家研究最多的，但 70% 生活在此的微生物其實都無法在實驗室中培育，若無法培育，我們就很難對其有更深入的了解。而這篇研究的資料就表明，腸內病毒群的多樣性不僅遠超我們想像，而且仍有許多未知的病毒仍有待我們去發現與研究。要對人體腸道中的所有微生物進行分類和分離，我們還有一段很長的路要走。

或許未來，這些生活在我們腸道中的病毒將不再是陌生的鄰居，而是協助並提升我們的健康的好夥伴～

註釋

1. 總體基因體學：是一門直接取得環境中所有遺傳物質的研究。早期研究微生物基因體的方式是將環境中的基因 DNA 或 RNA 轉殖到大腸桿菌內，利用複製選殖方式，分析在自然環境中的特定基因多樣性。但是，由於絕大多數的微生物基因並不是合複製選殖的方法，因此這種方法會遺失環境中大量的微生物基因。而隨著 DNA 定序技術的進步與成本的降低，讓直接定序環境中 DNA 的方法得以實現，也讓科學家更能了解環境中的微生物多樣性。

參考資料

1. Nayfach, S., Páez-Espino, D., Call, L. et al. Metagenomic compendium of 189,680 DNA viruses from the human gut microbiome. Nat Microbiol (2021).
2. Gut microbiota
3. Lynch SV, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 15;375(24):2369-2379.
4. 腸腦軸
5. 噬菌體
6. Dutilh, B., Cassman, N., McNair, K. et al. A highly abundant bacteriophage discovered in the unknown sequences of human faecal metagenomes. Nat Commun 5, 4498 (2014).
7. 噬菌體治療