小藥廠的研發傳奇：第一個核准治療「遲發性不自主運動」的新藥 valbenazine

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

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重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

• 前情提要：歷史上第一個銷售破億的藥物 「煩寧」，如何成為羅氏的金雞母？——《疼痛帝國》

1965 年，聯邦政府開始調查利彼鎮和煩寧。美國食品藥物管理局（編按：FDA，功能類似台灣的食藥署，負責監督管理各種食品、藥物及化妝品）的諮詢委員會建議將鎮靜劑視為管制藥品，此舉會大大增加消費者取得鎮靜劑的難度，羅氏和亞瑟．薩克勒都認為這項前景是重大威脅。

與監管單位的對抗

亞瑟通常對於政府監管藥物抱持懷疑的態度，他也意識到對輕鎮靜劑的新管制可能對他的財務盈虧造成毀滅性的影響。往後近十年間，羅氏對抗美國食品藥物管理局，不讓其管制利彼鎮和煩寧，這段期間羅氏銷售這些藥物進帳數億美元。直到一九七三年，羅氏才同意「自願」接受管制。

但根據一位食品藥物管理局顧問的推測，這種態度大逆轉的時機並非偶然：羅氏讓步時，他們的鎮靜劑專利即將到期，也就是說羅氏將不再擁有製造這些藥物的排他權，他們即將面對學名藥（generic drugs）^{註 1} 的競爭，而不得不降低售價。正如亞瑟的朋友和秘密生意夥伴比爾．佛洛利克所觀察的，原廠藥（Brand drug）的商業壽命是從開始銷售到失去專利排他權之間的短暫區間。

羅氏和亞瑟不需要永遠與監管抗爭，他們只需要抗爭到專利到期為止。

為時已晚

羅氏同意自家鎮靜劑被納管時，煩寧已成為大約兩千萬美國人生活的一部分，是世界上最多人服用也最多人濫用的處方藥。美國花了一段時間才意識到煩寧的負面影響，部分原因是對普通消費者來說，他們沒想到即使醫生開的藥物也可能有危險。

美國對藥物的道德恐慌往往集中在街頭毒品，並操弄著民眾對少數群體、移民和非法勢力的恐懼。一個身穿白袍、脖子掛著聽診器、牆上有文憑的醫生所開的藥丸會讓人上癮，這可是前所未有的想法。但到後來，就連前第一夫人貝蒂．福特（Betty Ford）這樣的權勢人物都承認受煩寧成癮所苦，參議員愛德華．甘廼迪（Edward Kennedy）也歸咎於鎮靜劑造成了「依賴和成癮的惡夢」。

羅氏被控「過度推銷」這種藥物。滾石合唱團甚至寫了一首關於煩寧的歌曲〈母親的小幫手〉（Mother’s Little Helper），歌詞讓人聯想到麥亞當斯針對女性的廣告宣傳。

今天媽媽需要一些東西讓她平靜下來，

米克．傑格（Mick Jagger）唱道，

雖然她沒有真的生病，但她有一顆黃色小藥丸。

擦亮自己的招牌

「煩寧改變了我們與醫生溝通的方式，」後來亞瑟的副手溫．葛森說。他仍然為這種藥物感到自豪。「它讓某些人變成毒蟲，」他承認，「但這藥真的有效。」

然而，對於亞瑟來說，這其中有一個矛盾的情況。當他擦亮自己的公眾形象時，非常依仗得體的外表以及身為正義、富有見識的醫學家身分。然而，他的財富直接來源是猖狂銷售兩種高度成癮的鎮靜劑。當然，亞瑟還有很多事業：他不斷創辦公司，廣泛投資許多行業，但原始的薩克勒家族是從煩寧起家的。

亞瑟在餘生裡淡化他與這種藥物的連結，強調自己在其他領域的成就，並故意掩飾（或完全不提）他的第一筆財富其實是來自醫療廣告，這一點不但重要，也非常發人深省。

最終，他開始承認自己是《醫學論壇報》的出版商，把自己的名字加到刊頭，並撰寫自己的專欄，叫做「我與醫學」（One Man & Medicine），長篇大論地討論當時的醫學議題。亞瑟在這些專欄裡經常抨擊香菸的危害，不僅指出與吸菸相關的健康風險，也指出成癮的危險。他自己因推銷一種會上癮且危險的產品而得到豐厚的報酬，但他似乎無法以同樣的高標準來審視自己。

註解

1. 編按：學名藥（Generic Drug）是指原廠藥（Brand drug）的專利權過期後，其他合格藥廠可以以同樣成份與製程生產已核准之藥品，且其在用途、劑型、安全性、療效、給藥途徑、品質、等各項特性上，皆可以與原廠藥完全相同。（資料來源：中華民國學名藥協會）

——本文摘自《疼痛帝國：薩克勒家族製藥王朝秘史》，2023 年 ３ 月，黑體文化出版，未經同意請勿轉載。

文／林煜軒｜台大醫院精神部主治醫師，曾任跨國藥廠醫藥學術顧問

治療「遲發性不自主運動」（tardive dyskinesia）的新藥 valbenazine，在 2017 年 4 月 11 日獲得美國食藥署（FDA）核准上市，從其 2016 年 8 月申請新藥查驗登記（New drug application）開始僅花了 8 個月的時間。而研發 valbenazine 的藥廠 Neurocrine Bioscience 是一家專門研發神經科學（neuroscience）與內分泌（endocrine）疾病藥物的小公司。這則當紅的小藥廠研發傳奇，可說是全世界的生技產業、學界、官方審查單位最熱門的話題。

Valbenazine 是第一個被美國食藥署核准治療「遲發性不自主運動」的藥物。

生技製藥界都有項長期以來的重大困擾：基於用藥安全考量，嚴謹的新藥查驗登記流程往往曠日廢時，使得許多至今沒有好的治療方式的疾病，遲遲等不到有效的治療藥物。

目前美國食藥署有四種加速新藥審查的方式—快速審查（fast track）、突破性藥物（breakthrough）、優先審查（priority review）及加速核准（accelerated approval），希望能解決這樣困境。而 Valbenazine 就是同時以快速審查、突破性藥物、優先審查三種方式快速通關！其創新突破與臨床意義可見一斑。

第一代的抗精神病藥在 1950 年代問世後，就發現長期使用抗精神病藥物，會引起一種不自主的運動：病人一開始會無法控制地噘起嘴唇、咂嘴發出聲音、舌頭不聽使喚……，接下來是四肢也會不自主地亂動。

這種「遲發性不自主運動」在 1990 年代第二代抗精神病藥陸續上市後顯著地降低許多，但根據統計：第一代抗精神病藥造成「遲發性不自主運動」的每年發生率約為 8.5%，而第二代抗精神病藥每年仍有 3.1% 產生這種不可忽視的副作用。因為「遲發性不自主運動」經常是無法回復的，而且在停掉抗精神病藥後，進步也相當有限。

• 註：臨床上權衡利弊得失，服藥控制症狀帶來的好處，通常遠勝過「遲發性不自主運動」的副作用。若對藥物有疑慮，應個別依據病情與醫師討論。

Valbenazine 的新藥審查為何能如此快速？

Valbenazine 從 2016 年 8 月申請新藥查驗登記（New drug application，NDA）到 2017 年 4 月核准上市，僅花了 8 個月的時間。最關鍵的第三期臨床試驗被認為是最大功臣：研究成果在今年五月不僅刊登在精神醫學界最頂尖的《美國精神醫學期刊》（American Journal of Psychiatry），最權威的《新英格蘭醫學期刊》（New England Journal of Medicine）也專文報導此研究的創新之處，認為是快速通過新藥審查的主要原因。

這項第三期臨床試驗招募 234 位中、重度「遲發性不自主運動」患者，隨機分派到安慰劑、每天服用 40 毫克、80 毫克藥物三組。6 週之後，服用 80 毫克 valbenazine 患者的「遲發性不自主運動」已有顯著的改善（P<0.0001），而此時服用 6 週安慰劑的患者也再隨機分派為上述兩種藥物劑量的組別。

在後續的治療中，所有服用該藥物的患者，也都有顯著地改善。所有受試者在第 48 週後停藥，一個月後（第 52 週）再次檢測，他們的「遲發性不自主運動」又再次復發。而在一項臨床試驗裡，能結合、運用多種巧妙的實驗設計：安慰劑到藥物的交叉試驗（cross-over）、劑量比較、停藥評估、「遲發性不自主運動」的客觀評估－特別運用「遠距評估」的方式，這些都是讓這項高效率的臨床試驗佳評如潮的功臣。

筆者整理這項臨床試驗中，三項獨特創新的研究方法，以供業界與學界借鏡：

一、遠距評估

患者的「遲發性不自主運動」是由臨床評估者製成影音檔後，再統一由試驗中心裡專長為動作障礙的神經科醫師，依據不自主運動量表（AIMS）評分，這些評分的專家都不知道受試者的治療階段、藥物劑量等資訊，以避免先入為主的資訊干擾。這種遠距評估的設計雖然昂貴，但是確保研究結果客觀的創新方式。

二、高等統計分析

這項研究有兩階段的隨機分派，為了要整合不同比例對照分組的設計，統計學家使用「混合效應邏輯迴歸分析模型」（mixed-effect logistic-regression model）統整分析安慰劑對比藥物、以及不同藥物劑量的對照結果。

三、高效率的上市前安全性評估

研究人員用藥物流行病學的研究方法，依據病人使用藥物的時間與劑量，建立一個觀察性的前瞻資料庫，計算藥物副作用發生的比率，以此評估藥物上市前的安全性。結果顯示與 valbenazine 相關的副作用為嗜睡、以及可能造成心律不整的心臟傳導 QT 時距延長。但沒有憂鬱症狀惡化或自殺的風險；而憂鬱與自殺風險，是類似機轉的藥物，用來治療亨汀頓舞蹈症 tetrabenazine 標註在仿單黑框警語的嚴重副作用。

Valbenazine 的研發故事鼓舞了辛勤研發的學者，以及一些小本經營的生技產業：一家沒有任何上市產品的小藥廠，能使所有跨國大藥廠都頭痛的查驗登記制度，用一篇創新的臨床試驗方法使之折服；而高效率地核准新藥上市。他的臨床意義耀眼，使得困擾精神醫學界將近五十年的「遲發性不自主運動」見到了一絲曙光。

參考文獻

• Hauser RA, Factor SA, Marder SR, et al. KINECT 3: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trial of valbenazine for tardive dyskinesia. Am J Psychiatry 2017;174:476-484
• Davis MC, Miller BJ, Kalsi JK, et al. Efficient Trial Design – FDA Approval of Valbenazine for Tardive Dyskinesia. N Engl J Med. 2017 May 10. [Epub ahead of print]

利益衝突聲明：本人與 Neurocrine Bioscience 藥廠、以及 valbenazine 之相關藥物無任何利益衝突。

銷售的難題

利彼鎮和煩寧都是輕鎮靜劑，兩者的功效差不多。亞瑟的麥亞當斯團隊必須說服全世界（醫生和病人）相信這兩種藥物其實不同。

編按：亞瑟．薩克勒（Arthur Mitchell Sackler）的麥亞當斯（William Douglas McAdams）是藥廠的廣告代理商，負責處理藥品的行銷和推廣，而瑞士商羅氏（Roche）藥廠便是麥亞當斯的重要客戶之一。利彼鎮和煩寧都是羅氏所推出的產品，兩者皆為輕鎮靜劑，功效還差不多。利彼鎮在 1960 年甫上市沒多久就成為當時史上獲利最高的藥物，但緊接著煩寧即將在 1963 年推出，如何避免兩種藥物互相蠶食彼此的市場，成了羅氏的挑戰。

要做到這一點，方法是把兩種藥物推銷到不同的疾病。如果利彼鎮是治療「焦慮症」的藥物，那麼煩寧應該用於治療「精神緊張」。如果利彼鎮可以幫助酗酒者戒酒，那麼煩寧可以防止肌肉痙攣。

何不在運動醫學中使用它呢？很快地，醫生開始為各式各樣可笑的狀況開出羅氏鎮靜劑，以至於一位醫生在醫學期刊上寫到煩寧時問道：「我們有哪個時候沒用到這種藥物？」對亞瑟和同事來說，這就是煩寧好賣的原因。正如溫．葛森所言：

煩寧有個了不起的特點，就是幾乎各種專科都能用上它。

替自己的藥「下標籤」

正如克里德莫病房裡的女性人數超過男性，現在醫生開羅氏鎮靜劑給女性的頻率也比開給男性多很多，亞瑟和同事們逮住這個現象，開始積極向女性推銷利彼鎮和煩寧。典型的煩寧廣告所描述的理想病患是「三十五歲， 單身，精神性神經症患者」。在一則利彼鎮的早期廣告裡，一名年輕女子抱著一堆書，意即就算是讀大學的日常壓力，也最好是透過利彼鎮來解決。

事實上，行銷利彼鎮和煩寧時，用上了非常多種性別化的世紀中葉形象──神經質的單身女性、疲憊不堪的家庭主婦、生活無趣的職業婦女、更年期的潑婦，正如歷史學家安卓亞．童恩（Andrea Tone）在《焦慮時代》（The Age of Anxiety）一書中指出的，羅氏鎮靜劑真正提供的彷彿是一種應急方式， 以解決「身為女性」的問題。

成為製藥巨獸

羅氏不是唯一使用這種誇大不實廣告的公司。輝瑞公司有一款推薦給兒童使用的鎮靜劑，廣告插畫有個流淚的小女孩，還有文字說明這種藥物可以減輕對於「上學、暗處、分離、看牙、『怪物』」的恐懼。

然而，在羅氏和亞瑟．薩克勒推出利彼鎮和煩寧之後，再也沒有任何公司能望其項背。羅氏在納特利的藥廠每天生產數千萬片藥錠，巨型壓錠機的作業幾乎趕不上需求。一開始，利彼鎮在美國是處方量最多的藥物，直到一九六八年被煩寧超越。即使如此，利彼鎮仍然保持在前五名。

1964 年，大約 2200 萬張處方開的是煩寧，到了 1975 年，這個數字達到 6000 萬。煩寧是歷史上第一個銷售額達到一億美元的藥物，羅氏不僅成為世界領先的製藥公司，而且是不分類別最賺錢的公司之一。金錢源源不斷地湧入，到手之後，公司轉而將這筆錢再次投進亞瑟．薩克勒設計的行銷廣告。

——本文摘自《疼痛帝國：薩克勒家族製藥王朝秘史》，2023 年 ３ 月，黑體文化出版，未經同意請勿轉載。