流感，不只在現在：那場被遺忘的台灣大瘟疫

本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作，泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通，多數人會想到都市裡的壅塞車潮，但真正致命的「塞車」，其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機，主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白（ Low-Density Lipoprotein，簡稱 LDL ）。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色，但當 LDL 顆粒數量失控，卻會開始在血管壁上「違規堆積」，讓「生命幹道」的血管日益狹窄，進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象：即使 LDL 數值「看起來很漂亮」，心血管疾病卻依然找上門來！這究竟是怎麼一回事？沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用？

膽固醇的「好壞」之分：一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好？答案是否定的。事實上，我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種：高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，簡稱 HDL）和低密度脂蛋白（ LDL ）。

想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」，負責將壞膽固醇（ LDL ）運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少，清不過來，垃圾便會堆積如山，最終導致血管堵塞，甚至引發心臟病或中風。

因此，過去數十年來，醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL，女性則需更高，達到 50 mg/dL（ mg/dL 是健檢報告上的標準單位，代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數）。女性的標準較嚴格，是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降，需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地，LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下，以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字，實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼，為何同為脂蛋白，HDL 被稱為「好」的，而 LDL 卻是「壞」的呢？這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪，會透過血液運送到全身，這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」，主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式，而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

這些血脂對身體運作至關重要，本身並非有害物質。然而，由於脂質是油溶性的，無法直接在血液裡自由流動。因此，在血管或淋巴管裡，脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合，變成可以親近水的「脂蛋白」，才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠，製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中，低密度脂蛋白載運大量膽固醇，將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時，部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應，最終形成粥狀硬化斑塊，導致血管阻塞。因此，LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號，因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白（HDL） 則恰好相反。其組成近半為蛋白質，膽固醇比例較少，因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」，負責清除血管壁上多餘的膽固醇，並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此，HDL-C 被視為「好膽固醇」。

過去數十年來，醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物，如史他汀類（Statins）以及近年發展的 PCSK9 抑制劑，其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而，科學家們在臨床上發現，儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好，甚至很低，卻仍舊發生中風或心肌梗塞！難道我們對膽固醇的認知，一開始就抓錯了重點？

傳統判讀失準？LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年，美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校（UCLA）進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間，全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據，並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現，在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中，竟有高達 72.1% 的人，其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」！即使對於已有心臟病史的患者，也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

這項研究明確指出，依照當時的指引標準，絕大多數首次心臟病發作的患者，其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著，單純依賴 LDL-C 數值，並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式，可能就像只計算路上有多少貨車，卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣，沒辦法完全揪出真正的問題根源！因此，科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」，找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」：L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡，誰才是最危險的分子，科學家們投入大量心力。他們發現，LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質，其成員有大小、密度之分，甚至帶有不同的電荷，如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

早在 1979 年，已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術，像是用一個特殊的「電荷篩子」，依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡，成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少，相對溫和；而 L5 則帶有最多負電荷，電負性最強，最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年，陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中，分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實，在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中，L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣，不僅天生帶有超強負電性，還可能與其他不同的蛋白質結合，或經過「醣基化」修飾，就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質，使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時，它並非僅僅路過，而是會直接「搞破壞」：首先，L5 會直接損傷內皮細胞，讓細胞凋亡，甚至讓血管壁的通透性增加，如同在血管壁上鑿洞。接著，L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後，血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

然而，這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後，會堆積在血管壁上，逐漸形成硬化斑塊，使血管日益狹窄，這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂，可能引發急性血栓，直接堵死血管！若發生在供應心臟血液的冠狀動脈，就會造成心肌梗塞；若發生在腦部血管，則會導致腦中風。

L5：心血管風險評估新指標

現在，我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此，是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在，除了關注 LDL-C 的「總量」，我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」，即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念，從世界知名的德州心臟中心帶回台灣，並創辦了美商德州博藝社科技（HEART）。HEART 在台灣研發出嶄新科技，並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可，日本也正在申請中，希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說，如果您的 L5% 數值小於 2%，通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%，您就屬於高風險族群，建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時，務必提高警覺，這可能預示著心血管疾病即將發作，或已在悄悄進展中。

對於已有心肌梗塞或中風病史的患者，定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外，糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群，以及長期吸菸者，L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代，無論是癌症還是心血管疾病的防治，都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標，而是進一步透過更精密的生物標記，例如特定的蛋白質或代謝物，來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值，或是對這項新興的健康指標感到好奇呢？

1858 年 10 月 30 日星期日早晨，一件離奇的事件席捲布拉德福德這個英國城市。

2 名男孩突然身亡，其他人則突然染上怪異、可怕的疾病。

有人說這是因為霍亂暴發，其他人則認為是瘟疫。隨著日子過去，更多的死亡案例被報導出來，警方懷疑這是預謀犯案，他們很快就發現了原因：硬薄荷糖。

有問題的薄荷糖

幾天前，人稱「薄荷糖比利（Humbug Billy）」的威廉．哈達克（William Hardaker）一如往常在布拉德福德格林市場擺攤賣糖果，他照常販售大受歡迎的硬薄荷糖，儘管這一批以折扣買到的糖果顏色似乎有點不太一樣。

哈達克從糖果批發商喬瑟夫．尼爾（Joseph Neal）那裡購買，這位批發商向來喜歡用「daft」這種成分來替換昂貴的糖。

Daft 是混合熟石膏（plaster of Paris）、石灰粉、硫酸石灰或其他無害物質，用來取代昂貴的糖。

不幸的是，喬瑟夫．尼爾後來訂購的 12 磅 daft 訂單由藥局裡年輕助手處理，他並非測量 12 磅重的 daft，而是從一旁容器裡取出 12 磅的砒霜（三氧化二砷，arsenic trioxide），這兩種白色粉末質地類似。

為喬瑟夫工作的糖果製造師覺得這批加了 daft 的硬薄荷糖有點奇怪，但是他們沒有阻止喬瑟夫試吃一顆，以及將其販售給哈達克。

哈達克也吃了一顆糖果，兩人吃完後馬上就覺得不舒服。不過因為哈達克當時以折扣價購買這批硬薄荷糖，所以他也用折扣價將糖果販售出去，那天的銷售特別好。

超過 200 人感到不適，更有 20 人中毒身亡

星期日午夜，當地的鳴鐘者喊叫著可怕硬薄荷糖的事，在布拉德福德掀起軒然大波。那時候已經有超過 200 人感到不適，更有 20 人因砒霜中毒而死。

結果證實每一顆硬薄荷糖內含有足以殺死兩名成人的砷含量。隔天，藥師、助手及喬瑟夫．尼爾都站在法庭上被控殺人罪（manslaughter），不過最後他們卻沒有一個人去坐牢。

食物與飲料摻假法案

儘管如此，該名助手的悲慘失誤促成了 1860 年的《食物與飲料摻假法案》（Adulteration of Food and Drink Bill），正式奠定了製造糖果必須使用的原料。

布拉德福德糖果中毒一案也促進 1868 年英國的《藥局法》（Pharmacy Act），針對藥師處理、販售已知毒藥必須遵守的嚴謹規範。而 1874 年廢除糖稅，終於也讓糖成為所有人都能負擔得起的成分。

——本文摘自《毒物犯罪研究室：解析23種經典致命植物、礦物、藥劑、毒品，從醫學鑑識＆毒物科學揭秘恐怖毒殺與謀殺手法》，2022 年 11 月，創意市集出版，未經同意請勿轉載。

鼠疫桿菌導致的黑死病，史稱鼠疫桿菌的第二次大流行，公元 1346 到 1353 年的大瘟疫影響歐洲非常深遠。已知最早 1346 年的病例位於黑海附近，不少學者卻主張這波鼠疫桿菌來自更東方。2022 年發表的論文報告，在天山地區的古墓中，找到黑死病起源的線索。

威脅潛伏：來自黑海更東方的鼠疫桿菌

取樣古代 DNA 的技術成熟後，如今可以直接定序遺骸中的 DNA 片段，查看是否存在鼠疫桿菌（Yersinia pestis）等微生物。一系列研究得知，人類感染鼠疫桿菌的歷史超過五千年，因此在黑死病的年代，鼠疫桿菌並非新型傳染病，只是以前都沒有過那麼嚴重。

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鼠疫桿菌和所有生物一樣，會持續改變遺傳序列。假如黑死病源自黑海的更東方，那麼在比黑死病興起更早的時間點，黑海東邊的某處，應該能見到導致黑死病的鼠疫桿菌品系，變成黑死病品系之前，還差一點的樣貌。

最近一隊專家重新調查，早在一百多年前便已得知的遺址。用現代的國家疆域劃分，地點位於吉爾吉斯北部，伊塞克湖（Issyk-Kul）周圍的楚河谷（Chüy Valley）兩處遺址：Kara-Djigach 和 Burana。

早在公元 1885 到 1892 年，俄羅斯帝國時代的考古學家 Nikolai Pantusov、Daniel Chwolson 便探索過這兒。

世界各地的考古遺址，數量其實非常多，但是大部分都沒有受到重視。吉爾吉斯古墓時隔一百多年後又引起注意，是因為有些墓葬的石碑記錄提到「瘟疫」，剛好被新時代的專家聽到。

蒙古帝國宗教寬容政策下的新移民社群

接下來一段和黑死病不直接相關，卻不失為有趣的歷史，能順便認識現代的跨領域手段，如何探討這類問題。沒興趣的讀者可以直接略過。

石碑上紀錄的名詞為 mawtānā，這是敘利亞語（Syriac）的瘟疫。報導這回新發現的新聞對此都一提而過，論文正文受限於篇幅也沒有多作描述，所幸附錄中有較為完整的介紹，我覺得背後的歷史故事相當有趣。

Kara-Djigach 地理上位於新疆西方，天山地區的南側。政治上，現在屬於吉爾吉斯，黑死病年代算是大蒙古帝國的轄區，更早之前則是西遼的國土。

提及西遼和蒙古帝國是因為，在西遼統治的年代 Kara-Djigach 沒有住人（另一處遺址 Burana 有），要等到蒙古帝國統治時，才有源自西方的基督徒移民，長途遷徙到此處建立社區。等下！基督徒？

不少人對蒙古帝國有很殘暴的印象，成吉思汗堪稱人類毀滅者。但是征服時對敵人不手軟以外，蒙古帝國擺在當時，統治並不算暴虐，而且特別重視貿易。蒙古帝國算是繼承後世所謂的「絲路」，然而，中亞的民族、宗教、文化非常複雜，衝突屢見不鮮。

成吉思汗開創蒙古帝國以來，憑侍強大武力，持續實施宗教寬容政策，不在意子民信什麼宗教，不論摩尼教、伊斯蘭、基督教、佛教、道教、諾斯替、亞那毛毛……只要乖乖聽話，能創造利益，帝國就保障其地位與安全。

在此背景下，許多在原本居住地受到迫害、排擠的人，移民到新天地討生活（蒙古統治當然也沒有那麼美好，有些移民是受到蒙古帝國的迫害，被迫或主動搬家）。

創立 Kara-Djigach 社群的基督徒，不屬於羅馬、君士坦丁堡的兩大基督教系統，而是東方亞述教會（Church of the East，或稱作 Nestorian 聶斯脫里教會）。他們從西方移民到察合台汗國轄下經營新家園，他鄉變故鄉，一代一代的基督徒長眠於此，數百年來留下不少石碑。

公元 1338 年，塞琉古 1649 年，虎年瘟疫爆發

石碑大部份是敘利亞語，也有少數突厥語。總共 600 多個石碑，公元 1248 到 1345 年有 467 個，整理後能一眼看出光是 1338 一年就有 118 個，比例高的不尋常。其中 10 個出現 mawtānā：敘利亞語的瘟疫。

所以 1338 年這個年代，不是科學定年法的估計，而是直接的文字紀錄。但是石碑寫的不是公元 1338 年，而是「1649 年」和「虎年」。

Kara-Djigach 這群居民是基督徒，卻不使用根據基督生辰的曆法，他們遵循一套更古老的曆法：塞琉古紀年（Seleucid）。

塞琉古紀年來自亞歷山大大帝去世後，衍生出的塞琉古帝國，從公元前 311 年開始計算。因此塞琉古 1649 年，也就是公元 1338 年。那時還在用塞琉古紀年的人不多，堪稱活化石。

另一方面，突厥、蒙古等古代草原文化習慣以十二生肖紀年，不過動物項目和漢人略有不同。Kara-Djigach 所屬地區時常會與十二生肖紀年的人交流。公元 1338 年是草原十二生肖的虎年，也是天干地支的戊寅年。

已知最早的黑死病出現在 1346 年的黑海，1338 年只是短短的 8 年前。顯而易見，如果在 8 年前的吉爾吉斯找到鼠疫桿菌，便有機會追溯黑死病的起源。

為求簡便，本文之後稱這場虎年發生的瘟疫為「虎疫」。其實虎疫是以前日本人對霍亂的稱呼，但是名字帥，這邊先借用一下。

快要變成黑死病前不久的鼠疫桿菌

即使由於鼠疫去世，死人骨頭內也不見得會殘留鼠疫桿菌。幸運的是，Kara-Djigach 遺址的 3 位長眠者體內，順利偵測到鼠疫桿菌的古代 DNA。

3 個樣本的平均覆蓋率分別為 0.13、2.8、6.7。論文判斷品質比較好的兩個基因組，遺傳上或許完全一樣，因此後續分析時直接合併，變成覆蓋率 9.5 的一個樣本。

將虎疫和古代、現代鼠疫桿菌樣本一起分析，不得了，不得了，不得了。用虎疫當模板，再變化一點點，便可以衍生出所有 14 世紀黑死病的基因組！

• 延伸閱讀：中世紀黑死病，之後數百年的餘波

非常清楚，導致黑死病的鼠疫桿菌，由虎疫品系衍生而成。根據遺傳差異估計年代，導致黑死病的品系們的共同祖先，估計介於公元 1316 到 1340 年。因此 1346 年起大爆炸的黑死病，遺傳上只能追溯到不久以前的 14 世紀初期。

有派觀點主張，蒙古帝國 13 世紀主導的戰爭與貿易，促使歐亞大陸的大流動，與黑死病發跡有關。根據現有資訊看來，蒙古帝國起家的時刻，距離黑死病的發源還有點早。

遺傳上最接近虎疫的現代鼠疫桿菌，地理上都位於天山一帶，具體來說就是吉爾吉斯、哈薩克、新疆的土撥鼠（marmots，旱獺屬，統稱土撥鼠，不過有好幾個物種）。

論文推論黑死病品系的直系祖先，應該一直都在天山地區流傳。它在公元 1338 年的虎疫爆發，首度於吉爾吉斯留下記錄，8 年過後的 1346 年於黑海現蹤，然後繼續往西向歐洲廣傳，一發不可收拾。

貨出去，人進來，黑死病襲來

多數讀者大概不熟悉中亞地理。從新疆出發，往西是吉爾吉斯，再往西是哈薩克、烏茲別克，再來是土庫曼，接下來是裏海和伊朗，更往西是高加索地區，更西邊是土耳其和黑海。這應該就是黑死病，由東向西傳播的路線。

發生虎疫的吉爾吉斯 Kara-Djigach 在當年是人進來，貨出去的國際貿易中心，發大財之餘，爆發瘟疫並不稀奇。光從遺傳上比對，黑死病之前與大爆發之後的鼠疫桿菌，並沒有很明顯的變化。從公元 1338 到 1346 年發生什麼事，讓黑死病大魔王有登上舞台的發揮機會，值得繼續深究。

也很有趣的是，中亞發跡的鼠疫往西方廣傳形成黑死病，會不會也往東方傳播呢？公元 1338 年，統治中國的政權是元朝，元順帝的至元四年。

公元 1368 年創立明朝的朱元璋 1328 年出生，和元順帝是同時代的人，元順帝也是最後一位統治漢地的元朝皇帝。元朝末代皇帝任內的國家大亂，是否和鼠疫有關？

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參考資料

1. Spyrou, M. A., Musralina, L., Gnecchi Ruscone, G. A., Kocher, A., Borbone, P. G., Khartanovich, V. I., … & Krause, J. (2022). The source of the Black Death in fourteenth-century central Eurasia. Nature, 1-7.
2. Ancient plague genomes reveal the origins of the Black Death
3. Black death: how we solved the centuries-old mystery of its origins
4. 800-year-old graves pinpoint where the Black Death began
5. Ancient DNA traces origin of Black Death

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。