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看!那隻會傳染腫瘤的寄生蟲!?

miss9_96
・2015/11/17 ・2942字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 558 ・八年級

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諾貝爾獎也會搞烏龍

「我們將諾貝爾醫學獎授予約翰尼斯·菲比格(Johannes Andreas Grib Fibiger)先生,以表彰他發現了能造成腫瘤的寄生蟲-螺旋體癌線蟲。」-1926年 [1]

事實證明,那年諾貝爾獎頒得大錯特錯。

癌症,從何而來?

全球首見 寄生蟲引發人類腫瘤-中央社」,本想著又是一則混淆視聽的文章,生氣地點開後才發現,這是真實的新聞,而且還是個極為罕見的病例,更發表在國際期刊–新英格蘭醫學期刊(New England Journal of Medicine)上。

報告中述說一名在哥倫比亞的愛滋患者,身上冒出了許多當地醫師無法解釋的腫瘤,深入研究後才發現,這名病人身上的腫瘤,是由寄生蟲傳染給他的,更精確地說,一隻潛藏在患者體內的寄生蟲,牠的細胞不僅有了惡性的突變,更在人體裡落地生根、綿延子孫,在受害者身上長出許多的腫瘤[2, 3]。這個獨特的病例,讓我想起了1926年那次飽受爭議的諾貝爾醫學獎,以及這個爭吵了百餘年的大哉問–「癌症的病因是什麼?

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感染愛滋病毒的患者,若不服用藥物控制,病毒會破壞免疫細胞,進而使免疫系統崩潰,所以患者可能會長出健康人極為罕見的腫瘤,或是受到許多微生物的侵犯。上圖:為病毒 (綠色)從T細胞身上冒出的瞬間;左下圖:卡波西氏肉瘤(Kaposis sarcoma);右下圖:念珠球菌感染。from: wikimedia

十九世紀以來普遍認為,癌症是一種由不正常的細胞增生所引發的疾病,但癌症的本質是一種傳染病?還是由環境誘發的疾病呢?不同的答案各自吸引了許多傑出的科學家,而兩派的陣營就此爭鬥了數十年。這段癌症起源之爭的故事,就讓我們從英國煙囪工人的疾病,以及一名日本武士的兒子開始說起吧……

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被諾貝爾遺忘的科學家-山極勝三郎

1891年,世界研究的中心仍在歐洲,一名日本的年輕人–山極勝三郎(やまぎわ かつさぶろう)在德國開啟了他的科學之路。當時醫學界已經注意到,英國的煙囪工人罹患皮膚癌的比例特別高,但卻無法藉由塗抹煤灰的方式,讓動物得到癌症。1915年,山極設計了長達一整年的動物實驗,他不間斷地將煤灰中提煉出的焦油塗抹在兔子的耳朵上,實驗持續了一年之後,終於在塗抹的部位上發現腫瘤 [4, 5]。

這是人類有史以來第一次,能夠隨心所欲的「製造癌症」,環境因子誘發腫瘤的學派就此站上頂峰。但可惜的是,11年後的諾貝爾獎委員會,卻完全忽略了山極的貢獻,僅頒給了癌症傳染學派的科學家-菲比格先生,表揚他發現了能誘發大鼠胃癌的線蟲。諾貝爾獎忽視山極的作法飽受批評,更糟的是,那個獲獎的線蟲理論完全是錯誤的,實驗中增生的大鼠胃壁細胞,被證實是大鼠的飲食裡缺乏維生素A的緣故,不久後,線蟲理論完全被捨棄[4, 5]。1930年代之後,癌症傳染學派漸漸式微,寄生蟲會引起癌症的想法,更被視為異想天開的理論……

工業革命興起後,大城市紛紛興建各種燃燒煤炭的工廠,而清理那些巨型、高聳煙囪的工作就落到貧困的小孩身上,由於煙囪的空間狹小,所以僅有身型瘦小的孩童能夠勝任,而他們特殊的皮膚癌,受到許多科學家關注,其中就包括山極勝三郎。左上圖:1870年左右的倫敦;右上圖:洗煙囪工人的工作示意圖;左下圖:19世紀的義大利煙囪工人;右下圖:山極勝三郎。from: wikimedia & wikimedia

長滿寄生蟲腫瘤的人體

讓我們把時間轉回2013年1月,那名愛滋患者因為高燒、乏力、體重減輕等症狀而求診。醫生發現了典型的愛滋病症狀,血液中的CD4細胞數量極低,而且病毒RNA的濃度極高,顯示了嚴重的愛滋病表徵。但同時,醫生也看到了難以解釋的現象,患者體內的淋巴結長滿腫瘤,最大直徑可達5公分。從組織切片中觀察到,細胞極為兇惡,組織內浸潤著血管、淋巴,更偶有壞死的區域,不正常的結構侵略性顯示了惡性腫瘤的特徵,而組織內有血管的形成,更暗示了這些惡性細胞具有吸引血管生成的能力,能誘使受害者的血管供給腫瘤營養,讓腫瘤持續長大,並且轉移到人體各處。

但令醫生困擾的是,這些細胞非常的小,直徑大約僅有5 μm(人體細胞約20-30 μm),而初步以免疫組織化學染色法(Immunohistochemistry/IHC)判讀後,竟發現腫瘤缺乏人類癌症常見的角質蛋白(cytokeratin)。換句話說,這些在患者體內肆無忌憚生長的腫瘤,並不屬於人類!

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2013年的5月,患者離世。當地醫生帶著他死前簽署的同意書和檢體飛往美國尋求解答。研究團隊分別選用阿米巴原蟲、真菌、絛蟲的基因,利用PCR的技術比對腫瘤細胞,結果發現病人體內的腫瘤基因,高達99%和絛蟲吻合!同時,免疫組織化學染色法和核酸原位雜合技術(in situ hybridization)都顯示,那些兇惡的腫瘤組織,是屬於絛蟲的!進一步比對資料庫的結果,絛蟲腫瘤細胞裡的基因有6處突變,而其中3處已知可能會導致細胞癌化。因此,這些兇惡,而且四處侵犯人體的外來物,非常有可能是一隻有了惡性突變細胞的絛蟲,臨死之際將惡性細胞傳染給患者,而不幸的是,愛滋病毒摧毀了患者的免疫系統,兇惡的絛蟲腫瘤就此在人體內安家立業、大行其道了。

上圖:本次論文中出現的胞膜絛蟲(Hymenolepis nana)生活史,寄居在人類腸道,再透過糞便、老鼠的排泄物以尋求下一個宿主;下圖:與胞膜絛蟲是親戚的微小胞膜絛蟲(Hymenolepis microstoma)電子顯微鏡圖。碎碎念:絛蟲在Google上的照片很多都很噁心啊,千萬不要嘗試啊 Orz…。from: wikimedia & wikimedia

回到上個世紀初,環境誘發學派和癌症傳染學派互有領先,前者證明了香菸X光也能誘發腫瘤,後者則在發現了腫瘤病毒的機制後聲勢大漲。歷經數十年的糾纏,科學證據逐漸說明了兩派人馬都是正確的,病毒或是環境因子都足以改變正常細胞的基因修復功能,進而引發癌症。研究癌症的學者們逐漸將對立轉為共識,而那些文筆之爭也漸漸地成為了過去。

翻開現在的生物課本,裡頭已經闡明腫瘤可以由微生物傳染(如:人類乳突病毒),也可以由環境引起(如:香菸)。百年之前,兩派的爭執已經成為歷史,更不會有人記得那個錯誤的腫瘤線蟲理論,和那位被諾貝爾獎遺忘的日本科學家-山極勝三郎,直到神祕的癌症面紗已逐步被掀開的今天。

寫在文末

上個世紀初期,環境誘發學派和癌症傳染學派的競爭過程十分有趣,期間還出現菸草公司企圖打壓環境誘發學派的科學家,力阻他發表菸草致癌的論文,故事十分精彩,有興趣的讀者可以翻閱「追獵癌症」一書。

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本文感謝衛生福利部台東醫院檢驗科張昱維(Yu-Wei Chang)協助。

參考文獻

  • [1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1926. 諾貝爾獎官方網頁。
  • [2] 全球首見 寄生蟲引發人類腫瘤。中央通訊社官方網頁。
  • [3] Atis Muehlenbachs, Julu Bhatnagar, Carlos A. Agudelo, Alicia Hidron, Mark L. Eberhard, Blaine A. Mathison, B.S.M.(A.S.C.P.), Michael A. Frace, Akira Ito, Maureen G. Metcalfe, Dominique C. Rollin, Govinda S. Visvesvara, Cau D. Pham, Tara L. Jones, Patricia W. Greer, M.T., Alejandro Vélez Hoyos, Peter D. Olson, Lucy R. Diazgranados, and Sherif R. Zaki, (2015) Malignant Transformation of Hymenolepis nana in a Human Host, The New England Journal of Medicine, 373, 1845-1852, DOI: 10.1056/NEJMoa1505892
  • [4] Guide to Nobel Prize. Cancer. 大英百科全書官方網頁。
  • [5] Robert A. Weinberg (2005) 追獵癌症:癌症病因研究之路,天下文化,中華民國,台北
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9

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泌尿上皮癌復發機率高,術後免疫輔助治療降低風險
careonline_96
・2024/02/10 ・1771字 ・閱讀時間約 3 分鐘

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「醫師,我媽的腎臟功能剩下 40 分,接下來的輔助治療應該要如何進行?」陪著王女士回診的女兒問。

70 歲的王女士因為罹患上泌尿道上皮癌而接受手術,切除一側的腎臟與輸尿管。台中榮民總醫院泌尿外科李建儀醫師指出,由於泌尿上皮癌術後復發的風險較高,因此建議接受術後輔助治療,但是患者的腎臟功能卻讓家屬很擔心。

經過詳細討論後,決定使用免疫治療。李建儀醫師說,治療過程中,患者有出現皮膚搔癢的狀況,不過可以用藥物與藥膏來改善,順利完成為期一年的術後免疫輔助治療。目前沒有局部復發或遠端轉移的狀況,患者也持續在門診追蹤。

人體的泌尿系統類似水管系統,泌尿上皮就是管路的內壁,涵蓋腎盂、輸尿管、膀胱、尿道等,由泌尿上皮產生的惡性腫瘤便統稱為「泌尿上皮癌」。

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泌尿上皮癌最常見的症狀是血尿,李建儀醫師說,大約 85% 的病人會出現血尿,可能是肉眼可見,或是顯微鏡下才看得到的血尿。而血尿的嚴重程度與腫瘤的嚴重程度不一定有關。出現在下泌尿道,如膀胱、尿道的腫瘤,血尿會比較明顯,較容易被發現。

泌尿上皮癌復發風險高

李建儀醫師說,位於膀胱的下泌尿道泌尿上皮癌,若是尚未侵犯肌肉層,可以使用經尿道膀胱腫瘤刮除術,再視狀況以膀胱灌藥來輔助,減少復發機率。李建儀醫師說,若是已經侵犯肌肉層,便需要進行手術切除。

位於腎盂、輸尿管的上泌尿道泌尿上皮癌的治療相對比較複雜,即使是第一期也可能得進行腎臟跟輸尿管的切除。李建儀醫師說:「目前在處理侷限性腫瘤,或患者的腎臟功能較差時,可能會進行部分腎臟切除手術,盡量保留腎臟功能。然而根據統計,泌尿上皮癌患者中近 8 成在 5 年內有復發的危險,比例非常高。」

為了降低復發機率,泌尿上皮癌患者於手術之後可使用輔助化學治療,或使用免疫治療。李建儀醫師說,「術後輔助免疫治療用在肌肉侵犯型、或是淋巴有轉移的病人,在減少復發與遠處轉移的機率上,都有明顯的改善,與未使用輔助治療相比,有助延長近一倍的無疾病存活期。」

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免疫療法的作用機轉是透過抑制細胞表面的免疫檢查點來做治療,李建儀醫師解釋,針對癌細胞表面的 PD-L1 分子與免疫 T 細胞表面的 PD-1 分子,當 PD-L1 與 PD-1 接合時,T 細胞會受到抑制,若使用藥物避免 PD-L1 與 PD-1 接合,T 細胞便能辨識癌細胞並發動攻擊,抑制腫瘤生長。

在過去,免疫治療主要用於晚期泌尿上皮癌患者,大多病情較嚴重且用過多種藥物。李建儀醫師說:「由於病情較嚴重,治療成效較為有限,所以大家會在臨床試驗嘗試提早使用免疫治療。目前已經確認,在高復發風險的患者,包括肌肉侵犯型膀胱癌,或第二期、第三期的上泌尿道泌尿上皮癌,使用術後輔助免疫治療有助降低復發的機率。」

貼心小提醒

泌尿上皮癌常見症狀是血尿,位於膀胱的泌尿上皮癌通常有較明顯的血尿,而容易被發現;位於腎盂、輸尿管的泌尿上皮癌可能會較晚發現。

在狀況許可時,會使用手術治療切除腫瘤,不過泌尿上皮癌術後復發風險較高。李建儀醫師說,泌尿上皮癌患者中近 8 成在 5 年內有復發的危險,建議進行術後輔助治療以降低復發風險,可使用化學治療或免疫治療。

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患者在術後建議與醫師詳細討論,選擇合適的治療,並且按時回診、密切追蹤!

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精準定位一站式手術治療早期肺癌,術後留意免疫檢查點、提防復發風險
careonline_96
・2023/12/29 ・2664字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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針對能手術的早期肺癌,手術與術後輔助治療都是影響預後的關鍵,本次照護線上特別邀請三軍總醫院胸腔外科黃才旺醫師,公開解析手術重點、團隊照護以及術後輔助治療新突破。

近年國民健康署將肺癌低劑量電腦斷層 LDCT 納入成為我國第五癌症篩檢,目標透過低劑量電腦斷層 LDCT 早期發現肺癌,提升整體預後。三軍總醫院胸腔外科黃才旺醫師指出,近年來低劑量電腦斷層確實發揮成效,偵測到許多早期肺癌,能接受手術的患者人數也增加;同時,針對早期肺癌的手術與術後治療也持續發展,讓肺癌預後有不少提升。

精準定位切除微小病兆,一站式手術縮短手術時間、有效減少併發症

首先,透過低劑量電腦斷層偵測到的肺部腫瘤,普遍較小且呈現毛玻璃狀,在內視鏡手術下不易找到病灶,需於在手術前先立體定位腫瘤確切位置,才能精準切除。黃才旺醫師解釋,過去患者通常要先到檢查室進行定位,然後再進入開刀房接受手術,這樣的作法較為耗時,會增加運送、等待時造成病人氣胸、咳血的風險。

為了優化流程,三軍總醫院於 2018 年就開始執行一站式肺腫瘤立體定位手術。顧名思義,患者能在同一個手術房中,就完成立體定位與手術切除,黃才旺醫師說,一站式肺腫瘤立體定位手術能有效減少運送及等候的時間,降低立體定位後至手術之間,病人的焦躁不適感,也讓相關併發症(例如氣胸、血胸)出現的機率大大減少。

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目前三軍總醫院胸腔外科已累積大量經驗,約 10 分鐘內可完成立體定位、接續切除手術,定位切除手術成功率大於 9 成。

綠色通道全方位快捷顧及病患需求,跨科別團隊讓治療更有效率

肺癌患者對於檢測、治療、生活照護等多方面需求多元,往往需要多科別參與,三軍總醫院也為此特別成立肺癌多專科團隊。

黃才旺醫師說,肺癌多專科團隊成員包含胸腔內外科、病理科、放射診斷科、放射腫瘤科、復健科、心理師、個案管理師等,且三總特有的中醫團隊也加入其中,藉由各自的醫療專業幫助病患。

各科團隊成員會定期開會、集思廣益,替肺癌患者擬定適宜的個人化治療計畫;也開設綠色通道提供整合性門診,幫助減少各科室來回、檢查等候的時間,大幅提升就醫便利性。

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早期肺癌降低復發風險,術後輔助治療勿忘免疫檢查點

早期肺癌手術後要拚治癒,不可不知的重點便是術後輔助治療。黃才旺醫師解釋,在接受手術治療後,1A 期肺癌患者五年存活率可達 90% 以上,1B 期肺癌患者五年存活率約 85%,2 期則降到 60% 左右,3 期則會降至 50% 以下,可見復發風險仍然嚴峻。

因此通常只要是 2 期以上的患者,醫師都會安排術後輔助治療,而1B期若具有較高的復發風險,也會建議接受術後輔助治療。黃才旺醫師說,傳統的術後輔助治療以化學治療為主,效果較差強人意,近年 EGFR 標靶治療與免疫治療也陸續被運用於術後輔助治療,讓療效有不少提升。

黃才旺醫師進一步說明,若基因檢測有發現 EGFR 基因突變,可選用對應之標靶藥物;若無 EGFR 突變,則就可以觀察腫瘤是否具免疫檢查點 PD-L1 表現,若有就可考慮 PD-L1 抑制劑之免疫治療。

所謂 PD-L1 抑制劑,是透過抑制癌細胞藉免疫檢查點機制,逃避 T 細胞攻擊的一種免疫治療。

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黃才旺醫師解釋,當免疫系統中的 T 細胞有能力辨識並毒殺癌細胞時,癌細胞為了自保,可能會在細胞表面產生 PD-L1,當 PD-L1 與 T 細胞上的 PD-1 結合時,就會抑制 T 細胞的攻擊。此時,就可以使用 PD-L1 抑制劑對症下藥,阻止 PD-L1 與 PD-1 結合,讓 T 細胞可以發動攻擊、毒殺癌細胞。

PD-L1 抑制劑讓癌細胞「卸妝」,手術前就先與醫師討論 PD-L1 表現檢測

「具有 PD-L1 的癌細胞就像擁有偽裝能力,可以躲過 T 細胞的攻擊。」黃才旺醫師形容,「PD-L1 抑制劑能讓偽裝失效,使癌細胞現出原形,T 細胞就能對癌細胞大開殺戒。」臨床試驗的結果顯示,術後輔助治療使用化學治療接續 PD-L1 抑制劑,視患者本身 PD-L1 表現高低,能降低復發風險約 30~55% 不等。

黃才旺醫師進一步解釋,針對 PD-L1 表現較高的患者,通常可以預期 PD-L1 抑制劑能發揮較佳的治療成效,因此建議患者可於擬定治療測前先進行 PD-L1 檢測。由於檢測 PD-L1 表現必須使用腫瘤切片檢體,為讓檢測流程更順暢,治療更有效率,建議患者應把握『術前』就跟醫師討論檢測 PD-L1,避免後續可能有檢體不足的疑慮。

黃才旺醫師也強調,現有健保資源有限,在考量治療急迫性下,目前雖對晚期患者資源較多,但也已逐漸朝早期邁進,身為醫師為了患者的利益著想,不論是否有健保給付,都會盡可能地讓患者知道所有可能的治療資訊,充分醫病溝通,完整保障患者權益。

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筆記重點記起來

  1. 肺癌高危險族群善用政府資源,2 年可免費進行 1 次低劑量電腦斷層 LDCT 篩檢,有助早期發現肺癌。
  2. 早期肺癌治療仍以手術為主,手術時採一站式定位,可縮短手術時間、有效減少併發症;術後必須注意復發狀況,積極評估術後輔助治療必要性,除化學治療外,同步考量 EGFR 標靶治療、免疫檢查點抑制劑治療等之用藥可能。
  3. 根據臨床試驗的結果,在化學治療後接續使用一年之 PD-L1 抑制劑作為早期肺癌術後輔助治療,可幫助具有 PD-L1 表現之肺癌患者降低復發機率。
  4. 檢測 PD-L1 表現需使用肺癌檢體,患者記得在手術前就先與醫師討論,以取得足夠檢體檢測,提升術後治療效率。

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女性注意!腸胃不適、小腹凸可能是卵巢癌症狀,定期婦科檢查,及早發現治療
careonline_96
・2023/11/22 ・2074字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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「看起來就是一般中年婦女,小腹很大,有點脹氣,但她表示沒有特別不舒服,年屆四十工作忙碌要照顧家庭小孩,只覺得自己就是這三四年一直變胖,也不以為意。很久後才看婦科,沒想到一內診,不僅腹部有狀況、腫瘤蔓延到陰道,並且已經轉移到了肺部,是晚期卵巢癌。」

臺中榮民總醫院婦女醫學部主任許世典醫師指出,卵巢癌在早期沒有明顯的症狀,且無特異性,故有高達約 50% 至 75% 的卵巢癌患者,確診時已是第三或第四期遠端轉移[1]。 

根據國健署公布 109 年國人癌症發生資料統計報告,台灣新診斷卵巢癌個案共有 1,824 人,較 108 年新增 8.77%,名列台灣女性好發癌症第七位[2]。許世典醫師說明,卵巢癌的種類相當多,最常見是上皮性卵巢癌,另外非上皮性卵巢癌包括性索基質癌、生殖細胞癌等。

除了生殖細胞瘤一般發生在 30 歲前,平均發生年齡 16 至 20 歲,其餘類別大概好發在 5、60 歲,但是每個年齡層都有可能發生,除了有明確的家族病史建議定期追蹤,不然由於卵巢癌早期症狀不明確,女性朋友需要特別留心身體異常症狀,若發現近一年,每個月有超過 12 次的下列症狀:

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骨盆腔或腹部疼痛、腹部變大或腹脹、無法正常攝食或很快就有飽足感。

除了想到腸胃科,也需做婦科檢查,才有辦法早期發現、及早治療。

許世典醫師以臨床經驗分享,卵巢癌患者確診時的症狀大概分成兩類,大部分患者隨著腫瘤變大,有腸胃不適,或肚脹、腹部變胖,但求助腸胃科檢查後,卻無消化道異常,可能就不以為意因此耽誤黃金治療時間;另一類是急性腹痛到急診就醫,此時卵巢腫瘤常有扭轉或破裂,但因為有症狀,反而能在早期診斷。在此提醒女性朋友,腹部不適或變大,也要考慮到婦產科進一步檢查,以確認婦科狀況。

「很多女性朋友認為自己單身、或沒有性經驗,就不願意進一步檢查。另外很多人雖有接受子宮頸抹片,但是篩檢僅聚焦於子宮頸病變,而非卵巢癌。若有懷疑卵巢問題,當然抽血可以驗卵巢癌指數,但準確度較差。透過陰道或肛門內診、腹部或陰道超音波(但陰道超音波影像比較清楚,更為推薦),更能確認卵巢的狀況!」

許世典醫師指出,特別針對有子宮內膜異位症的女性,得到卵巢癌的風險相較正常人高兩倍以上[3],即便是沒有腹脹、腹痛等的腸胃道症狀,亦應定期做卵巢的追蹤檢查,以確保若有卵巢病變能及早被發現。

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其他腫瘤通常會先切片化驗以確認是否是惡性細胞才行開刀,但目前卵巢癌診斷不建議用超音波或電腦斷層下做細針抽取,由於要避免若腫瘤破裂,一般建議直接開刀手術,完整移除腫瘤。若最初無法確定惡性與否,也可在發現腫瘤後追蹤一、兩個月後,再次確認這個腫瘤有無變化,才進行開刀。

早期卵巢癌,在可完整移除卵巢腫瘤不弄破腫瘤的前提下,可考慮微創手術,降低疤痕,但若腫瘤太大,有破裂風險,或已有腹內轉移,建議以開腹手術為主。年輕的女性,若病灶局限於單邊卵巢,可討論保有生育功能的手術方式。

許世典醫師說明,卵巢癌雖然因為早期症狀不明顯,許多患者確診時已經晚期,但只要積極治療並與醫師互信,即便是晚期也有機會延續存活期。上文中年婦女案例,手術後化學治療,雖中間有復發但開刀拿掉剩餘腫瘤後,透過癌症精準治療基因檢測,選定適用的標靶藥物後,自確診經過三四年的時間,不僅回歸工作、日常生活,並且腫瘤全部都不見了。

許世典醫師指出,中榮有非常好的手術團隊及先進醫療,因此患者存活率比歐美的平均值更高,並且中榮進行多項卵巢癌臨床試驗,輔以衛教師追蹤患者療程進度需求,再加上病友支持團體,提供患者全人照護。

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參考資料

  1. 認識卵巢癌:台灣癌症基金會
  2. 衛福部國民健康署。2022,Dec 29。中華民國109年癌症登記報告
  3. Chang, W. et al. (2014, April). Endometriosis and the Subsequent Risk of Epithelial Ovarian Cancer.