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看!那隻會傳染腫瘤的寄生蟲!?

miss9_96
・2015/11/17 ・2942字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 558 ・八年級

諾貝爾獎也會搞烏龍

「我們將諾貝爾醫學獎授予約翰尼斯·菲比格(Johannes Andreas Grib Fibiger)先生,以表彰他發現了能造成腫瘤的寄生蟲-螺旋體癌線蟲。」-1926年 [1]

事實證明,那年諾貝爾獎頒得大錯特錯。

癌症,從何而來?

全球首見 寄生蟲引發人類腫瘤-中央社」,本想著又是一則混淆視聽的文章,生氣地點開後才發現,這是真實的新聞,而且還是個極為罕見的病例,更發表在國際期刊–新英格蘭醫學期刊(New England Journal of Medicine)上。

報告中述說一名在哥倫比亞的愛滋患者,身上冒出了許多當地醫師無法解釋的腫瘤,深入研究後才發現,這名病人身上的腫瘤,是由寄生蟲傳染給他的,更精確地說,一隻潛藏在患者體內的寄生蟲,牠的細胞不僅有了惡性的突變,更在人體裡落地生根、綿延子孫,在受害者身上長出許多的腫瘤[2, 3]。這個獨特的病例,讓我想起了1926年那次飽受爭議的諾貝爾醫學獎,以及這個爭吵了百餘年的大哉問–「癌症的病因是什麼?

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感染愛滋病毒的患者,若不服用藥物控制,病毒會破壞免疫細胞,進而使免疫系統崩潰,所以患者可能會長出健康人極為罕見的腫瘤,或是受到許多微生物的侵犯。上圖:為病毒 (綠色)從T細胞身上冒出的瞬間;左下圖:卡波西氏肉瘤(Kaposis sarcoma);右下圖:念珠球菌感染。from: wikimedia

十九世紀以來普遍認為,癌症是一種由不正常的細胞增生所引發的疾病,但癌症的本質是一種傳染病?還是由環境誘發的疾病呢?不同的答案各自吸引了許多傑出的科學家,而兩派的陣營就此爭鬥了數十年。這段癌症起源之爭的故事,就讓我們從英國煙囪工人的疾病,以及一名日本武士的兒子開始說起吧……

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被諾貝爾遺忘的科學家-山極勝三郎

1891年,世界研究的中心仍在歐洲,一名日本的年輕人–山極勝三郎(やまぎわ かつさぶろう)在德國開啟了他的科學之路。當時醫學界已經注意到,英國的煙囪工人罹患皮膚癌的比例特別高,但卻無法藉由塗抹煤灰的方式,讓動物得到癌症。1915年,山極設計了長達一整年的動物實驗,他不間斷地將煤灰中提煉出的焦油塗抹在兔子的耳朵上,實驗持續了一年之後,終於在塗抹的部位上發現腫瘤 [4, 5]。

這是人類有史以來第一次,能夠隨心所欲的「製造癌症」,環境因子誘發腫瘤的學派就此站上頂峰。但可惜的是,11年後的諾貝爾獎委員會,卻完全忽略了山極的貢獻,僅頒給了癌症傳染學派的科學家-菲比格先生,表揚他發現了能誘發大鼠胃癌的線蟲。諾貝爾獎忽視山極的作法飽受批評,更糟的是,那個獲獎的線蟲理論完全是錯誤的,實驗中增生的大鼠胃壁細胞,被證實是大鼠的飲食裡缺乏維生素A的緣故,不久後,線蟲理論完全被捨棄[4, 5]。1930年代之後,癌症傳染學派漸漸式微,寄生蟲會引起癌症的想法,更被視為異想天開的理論……

工業革命興起後,大城市紛紛興建各種燃燒煤炭的工廠,而清理那些巨型、高聳煙囪的工作就落到貧困的小孩身上,由於煙囪的空間狹小,所以僅有身型瘦小的孩童能夠勝任,而他們特殊的皮膚癌,受到許多科學家關注,其中就包括山極勝三郎。左上圖:1870年左右的倫敦;右上圖:洗煙囪工人的工作示意圖;左下圖:19世紀的義大利煙囪工人;右下圖:山極勝三郎。from: wikimedia & wikimedia

長滿寄生蟲腫瘤的人體

讓我們把時間轉回2013年1月,那名愛滋患者因為高燒、乏力、體重減輕等症狀而求診。醫生發現了典型的愛滋病症狀,血液中的CD4細胞數量極低,而且病毒RNA的濃度極高,顯示了嚴重的愛滋病表徵。但同時,醫生也看到了難以解釋的現象,患者體內的淋巴結長滿腫瘤,最大直徑可達5公分。從組織切片中觀察到,細胞極為兇惡,組織內浸潤著血管、淋巴,更偶有壞死的區域,不正常的結構侵略性顯示了惡性腫瘤的特徵,而組織內有血管的形成,更暗示了這些惡性細胞具有吸引血管生成的能力,能誘使受害者的血管供給腫瘤營養,讓腫瘤持續長大,並且轉移到人體各處。

但令醫生困擾的是,這些細胞非常的小,直徑大約僅有5 μm(人體細胞約20-30 μm),而初步以免疫組織化學染色法(Immunohistochemistry/IHC)判讀後,竟發現腫瘤缺乏人類癌症常見的角質蛋白(cytokeratin)。換句話說,這些在患者體內肆無忌憚生長的腫瘤,並不屬於人類!

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2013年的5月,患者離世。當地醫生帶著他死前簽署的同意書和檢體飛往美國尋求解答。研究團隊分別選用阿米巴原蟲、真菌、絛蟲的基因,利用PCR的技術比對腫瘤細胞,結果發現病人體內的腫瘤基因,高達99%和絛蟲吻合!同時,免疫組織化學染色法和核酸原位雜合技術(in situ hybridization)都顯示,那些兇惡的腫瘤組織,是屬於絛蟲的!進一步比對資料庫的結果,絛蟲腫瘤細胞裡的基因有6處突變,而其中3處已知可能會導致細胞癌化。因此,這些兇惡,而且四處侵犯人體的外來物,非常有可能是一隻有了惡性突變細胞的絛蟲,臨死之際將惡性細胞傳染給患者,而不幸的是,愛滋病毒摧毀了患者的免疫系統,兇惡的絛蟲腫瘤就此在人體內安家立業、大行其道了。

上圖:本次論文中出現的胞膜絛蟲(Hymenolepis nana)生活史,寄居在人類腸道,再透過糞便、老鼠的排泄物以尋求下一個宿主;下圖:與胞膜絛蟲是親戚的微小胞膜絛蟲(Hymenolepis microstoma)電子顯微鏡圖。碎碎念:絛蟲在Google上的照片很多都很噁心啊,千萬不要嘗試啊 Orz…。from: wikimedia & wikimedia

回到上個世紀初,環境誘發學派和癌症傳染學派互有領先,前者證明了香菸X光也能誘發腫瘤,後者則在發現了腫瘤病毒的機制後聲勢大漲。歷經數十年的糾纏,科學證據逐漸說明了兩派人馬都是正確的,病毒或是環境因子都足以改變正常細胞的基因修復功能,進而引發癌症。研究癌症的學者們逐漸將對立轉為共識,而那些文筆之爭也漸漸地成為了過去。

翻開現在的生物課本,裡頭已經闡明腫瘤可以由微生物傳染(如:人類乳突病毒),也可以由環境引起(如:香菸)。百年之前,兩派的爭執已經成為歷史,更不會有人記得那個錯誤的腫瘤線蟲理論,和那位被諾貝爾獎遺忘的日本科學家-山極勝三郎,直到神祕的癌症面紗已逐步被掀開的今天。

寫在文末

上個世紀初期,環境誘發學派和癌症傳染學派的競爭過程十分有趣,期間還出現菸草公司企圖打壓環境誘發學派的科學家,力阻他發表菸草致癌的論文,故事十分精彩,有興趣的讀者可以翻閱「追獵癌症」一書。

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本文感謝衛生福利部台東醫院檢驗科張昱維(Yu-Wei Chang)協助。

參考文獻

  • [1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1926. 諾貝爾獎官方網頁。
  • [2] 全球首見 寄生蟲引發人類腫瘤。中央通訊社官方網頁。
  • [3] Atis Muehlenbachs, Julu Bhatnagar, Carlos A. Agudelo, Alicia Hidron, Mark L. Eberhard, Blaine A. Mathison, B.S.M.(A.S.C.P.), Michael A. Frace, Akira Ito, Maureen G. Metcalfe, Dominique C. Rollin, Govinda S. Visvesvara, Cau D. Pham, Tara L. Jones, Patricia W. Greer, M.T., Alejandro Vélez Hoyos, Peter D. Olson, Lucy R. Diazgranados, and Sherif R. Zaki, (2015) Malignant Transformation of Hymenolepis nana in a Human Host, The New England Journal of Medicine, 373, 1845-1852, DOI: 10.1056/NEJMoa1505892
  • [4] Guide to Nobel Prize. Cancer. 大英百科全書官方網頁。
  • [5] Robert A. Weinberg (2005) 追獵癌症:癌症病因研究之路,天下文化,中華民國,台北
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170 篇文章 ・ 1145 位粉絲
蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9

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停工即停薪:如何證明你的時間值多少?車禍背後的認知 x 情緒 x 金錢 x 法律大混戰
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2026/01/09 ・3351字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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本文與 PAMO車禍線上律師 合作,泛科學企劃執行

走在台灣的街頭,你是否發現馬路變得越來越「急躁」?滿街穿梭的外送員、分秒必爭的多元計程車,為了拚單量與獎金,每個人都在跟時間賽跑 。與此同時,拜經濟發展所賜,路上的豪車也變多了 。

這場關於速度與金錢的博弈,讓車禍不再只是一場意外,更是一場複雜的經濟算計。PAMO 車禍線上律師施尚宏律師在接受《思想實驗室 video podcast》訪談時指出,我們正處於一個交通生態的轉折點,當「把車當生財工具」的職業駕駛,撞上了「將車視為珍貴資產」的豪車車主,傳統的理賠邏輯往往會失靈 。

在「停工即停薪」(有跑才有錢,沒跑就沒收入)的零工經濟時代,如果運氣不好遇上車禍,我們該如何證明自己的時間價值?又該如何在保險無法覆蓋的灰色地帶中全身而退?

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如果運氣不好遇上車禍,我們該如何證明自己的時間價值?/ 圖片來源: Nano Banana

薪資證明的難題:零工經濟者的「隱形損失」

過去處理車禍理賠,邏輯相對單純:拿出公司的薪資單或扣繳憑單,計算這幾個月的平均薪資,就能算出因傷停工的「薪資損失」。

但在零工經濟時代,這套邏輯卡關了!施尚宏律師指出,許多外送員、自由接案者或是工地打工者,他們的收入往往是領現金,或者分散在多個不同的 App 平台中 。更麻煩的是,零工經濟的特性是「高度變動」,上個月可能拚了 7 萬,這個月休息可能只有 0 元,導致「平均收入」難以定義 。

這時候,律師的角色就不只是法條的背誦者,更像是一名「翻譯」。

施律師解釋「PAMO車禍線上律師的工作是把外送員口中零散的『跑單損失』,轉譯成法官或保險公司聽得懂的法律語言。」 這包括將不同平台(如 Uber、台灣大車隊)的流水帳整合,或是找出過往的接單紀錄來證明當事人的「勞動能力」。即使當下沒有收入(例如學生開學期間),只要能證明過往的接單能力與紀錄,在談判桌上就有籌碼要求合理的「勞動力減損賠償 」。

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PAMO車禍線上律師的工作是把外送員口中零散的『跑單損失』,轉譯成法官或保險公司聽得懂的法律語言 / 圖片來源: Nano Banana

300 萬張罰單背後的僥倖:你的直覺,正在害死你

根據警政署統計,台灣交通違規的第一名常年是「違規停車」,一年可以開出約 300 萬張罰單 。這龐大的數字背後,藏著兩個台灣駕駛人最容易誤判的「直覺陷阱」。

陷阱 A:我在紅線違停,人還在車上,沒撞到也要負責? 許多人認為:「我人就在車上,車子也沒動,甚至是熄火狀態。結果一台機車為了閃避我,自己操作不當摔倒了,這關我什麼事?」

施律師警告,這是一個致命的陷阱。「人在車上」或「車子沒動」在法律上並不是免死金牌 。法律看重的是「因果關係」。只要你的違停行為阻礙了視線或壓縮了車道,導致後方車輛必須閃避而發生事故,你就可能必須背負民事賠償責任,甚至揹上「過失傷害」的刑責 。 

數據會說話: 台灣每年約有 700 件車禍是直接因違規停車導致的 。這 300 萬張罰單背後的僥倖心態,其巨大的代價可能是人命。

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陷阱 B:變換車道沒擦撞,對方自己嚇到摔車也算我的? 另一個常年霸榜的肇事原因是「變換車道不當」 。如果你切換車道時,後方騎士因為嚇到而摔車,但你感覺車身「沒震動、沒碰撞」,能不能直接開走?

答案是:絕對不行。

施律師強調,車禍不以「碰撞」為前提 。只要你的駕駛行為與對方的事故有因果關係,你若直接離開現場,在法律上就構成了「肇事逃逸」。這是一條公訴罪,後果遠比你想像的嚴重。正確的做法永遠是:停下來報警,釐清責任,並保留行車記錄器自保 。

正確的做法永遠是:停下來報警,釐清責任,並保留行車記錄器自保 。/ 圖片來源: Nano Banana

保險不夠賠?豪車時代的「超額算計」

另一個現代駕駛的惡夢,是撞到豪車。這不僅是因為修車費貴,更因為衍生出的「代步費用」驚人。

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施律師舉例,過去撞到車,只要把車修好就沒事。但現在如果撞到一台 BMW 320,車主可能會主張修車的 8 天期間,他需要租一台同等級的 BMW 320 來代步 。以一天租金 4000 元計算,光是代步費就多了 3 萬多塊 。這時候,一般人會發現「全險」竟然不夠用。為什麼?

因為保險公司承擔的是「合理的賠償責任」,他們有內部的數據庫,只願意賠償一般行情的修車費或代步費 。但對方車主可能不這麼想,為了拿到這筆額外的錢,對方可能會採取「以刑逼民」的策略:提告過失傷害,利用刑事訴訟的壓力(背上前科的恐懼),迫使你自掏腰包補足保險公司不願賠償的差額 。

這就是為什麼在全險之外,駕駛人仍需要懂得談判策略,或考慮尋求律師協助,在保險公司與對方的漫天喊價之間,找到一個停損點 。

談判桌的最佳姿態:「溫柔而堅定」最有效?

除了有單據的財損,車禍中最難談判的往往是「精神慰撫金」。施律師直言,這在法律上沒有公式,甚至有點像「開獎」,高度依賴法官的自由心證 。

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雖然保險公司內部有一套簡單的算法(例如醫療費用的 2 到 5 倍),但到了法院,法官會考量雙方的社會地位、傷勢嚴重程度 。在缺乏標準公式的情況下,正確的「態度」能幫您起到加分效果。

施律師建議,在談判桌上最好的姿態是「溫柔而堅定」。有些人會試圖「扮窮」或「裝兇」,這通常會有反效果。特別是面對看過無數案件的保險理賠員,裝兇只會讓對方心裡想著:「進了法院我保證你一毛都拿不到,準備看你笑話」。

相反地,如果你能客氣地溝通,但手中握有完整的接單紀錄、醫療單據,清楚知道自己的底線與權益,這種「堅定」反而能讓談判對手買單,甚至在證明不足的情況下(如外送員的開學期間收入),更願意採信你的主張 。

車禍不只是一場意外,它是認知、情緒、金錢與法律邏輯的總和 。

在這個交通環境日益複雜的時代,無論你是為了生計奔波的職業駕駛,還是天天上路的通勤族,光靠保險或許已經不夠。大部分的車禍其實都是小案子,可能只是賠償 2000 元的輕微擦撞,或是責任不明的糾紛。為了這點錢,要花幾萬塊請律師打官司絕對「不划算」。但當事人往往會因為資訊落差,恐懼於「會不會被告肇逃?」、「會不會留案底?」、「賠償多少才合理?」而整夜睡不著覺 。

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PAMO看準了這個「焦慮商機」, 推出了一種顛覆傳統的解決方案——「年費 1200 元的訂閱制法律服務 」。

這就像是「法律界的 Netflix」或「汽車強制險」的概念。PAMO 的核心邏輯不是「代打」,而是「賦能」。不同於傳統律師收費高昂,PAMO 提倡的是「大腦武裝」,當車禍發生時,線上律師團提供策略,教你怎麼做筆錄、怎麼蒐證、怎麼判斷對方開價合不合理等。

施律師表示,他們的目標是讓客戶在面對不確定的風險時,背後有個軍師,能安心地睡個好覺 。平時保留好收入證明、發生事故時懂得不亂說話、與各方談判時掌握對應策略 。

平時保留好收入證明、發生事故時懂得不亂說話、與各方談判時掌握對應策略 。 / 圖片來源: Nano Banana

從違停的陷阱到訂閱制的解方,我們正處於交通與法律的轉型期。未來,挑戰將更加嚴峻。

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當 AI 與自駕車(Level 4/5)真正上路,一旦發生事故,責任主體將從「駕駛人」轉向「車廠」或「演算法系統」 。屆時,誰該負責?怎麼舉證?

但在那天來臨之前,面對馬路上的豪車、零工騎士與法律陷阱,你選擇相信運氣,還是相信策略? 先「武裝好自己的大腦」,或許才是現代駕駛人最明智的保險。

PAMO車禍線上律師官網:https://pse.is/8juv6k 

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腹瀉不一定是腸胃炎!解析大腸直腸癌早期症狀與治療重點
careonline_96
・2025/11/11 ・1909字 ・閱讀時間約 3 分鐘

劉育志醫師:大家好,我是劉育志醫師,歡迎彭上軒醫師接受我們的訪談。

彭上軒醫師:大家好,我是彭上軒醫師。

劉育志醫師:進入夏季後,很多人都會有腹瀉、腹痛、噁心、嘔吐的問題,請問這些症狀是否會跟大腸直腸癌的症狀混淆?

彭上軒醫師:氣溫炎熱的關係,食物保存問題常常會導致民眾朋友會遇到腹瀉、噁心、嘔吐等等的問題。這些如果和大腸癌有直接關聯的話,通常都是比較晚期的症狀。常見大腸直腸癌的症狀包含,第一是排便習慣的改變,第二是直腸出血或者是直腸的腫塊。再來就是可能會有腹痛、體重減輕等等的症狀。如果有上述這些症狀,當然就是建議第一時間就醫。

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劉育志醫師:請問大腸直腸癌在不同分期的存活率?

彭上軒醫師:大腸直腸癌在早期,比如第一、二期,當腫瘤還在腸道內,還沒有侵犯到附近的淋巴結,甚至遠端轉移的時候,五年存活率是高達九成。當侵犯到淋巴結的時候,五年存活率就來到七成左右。如果今天是不幸發現的時間較晚,或者是復發有產生轉移等等的情況的時候,就是算第四期。第四期的存活,雖然說五年存活率是大約兩成左右,但是透過藥物的治療可以大大改善生活品質,進而提升存活率。

劉育志醫師:請問第一期到第四期大腸直腸癌的主力治療為何?

彭上軒醫師:早期的大腸癌包含一到三期,主力的治療是手術。一般在手術完之後,會接受輔助性的藥物治療來降低復發的風險,進而改善病患的存活。甚至在特殊的狀況會先考慮做藥物的治療,之後再轉介到治癒性的手術。在第四期的大腸癌跟第四期的直腸癌,病患已經發生遠端轉移或是無法再做局部的手術或是放射線治療的情況時,藥物治療目的是希望控制腫瘤,甚至有些病患可以透過很好的藥物治療,腫瘤在達到最好的反應的時候,再轉介到治癒性的手術。

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劉育志醫師:請問基因檢測在大腸直腸癌治療前扮演什麼角色?

彭上軒醫師:大腸直腸癌第四期的治療以藥物治療為主。藥物治療前,我們會將病患的腫瘤做相關的基因檢測,是因為這樣可以選用合適的標靶藥物,提升腫瘤縮小的機會、提升控制的時間跟改善存活。

劉育志醫師:請問目前最關鍵的基因檢測項目有哪些?

彭上軒醫師:第一個是RAS基因,有突變或是沒有突變,也是攸關到標靶藥物的選用,甚至它的順序如何選,是可以提升病患存活率最大的機會。第二個基因則是BRAF基因。第三個則是MMR, MMR中文的全名是錯位修補機制。

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劉育志醫師:請問單株抗體標靶可為患者帶來哪些好處?

彭上軒醫師:單株抗體有分成兩類,一類是EGFR單株抗體,另外一類是VEGF單株抗體。標靶藥物加上化療,可以大大的提升腫瘤縮小的機會,延長存活的時間,也可以延長控制的時間。甚至在有些病患腫瘤縮小到一定的深度的時候,可以橋接到治癒性的手術。

劉育志醫師:請問在使用藥物縮小腫瘤之後,再接續進行手術會有何優勢?

彭上軒醫師:透過藥物治療,腫瘤達到最小的狀況,這時候就可以透過多專科團隊的討論,來看看病患是否合適做治癒性的手術,一併將原發以及轉移處的腫瘤做切除,達到長期的存活。

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彭上軒醫師:我曾經遇到一位病患, 原發的腫瘤在他起初發病的時候已經先做切除了。轉移處的腫瘤在透過藥物治療達到最小、最深的時候,我們讓他去接受肝臟轉移相關的治療,包含動脈的栓塞,或者是肝臟的切除。這位病患目前是服用口服的藥物來做維持性的治療。所以第一線的單株抗體標靶藥物加上化學治療,再橋接這些治癒性的手術之後,是有辦法讓病患達到長期的存活,只靠維持性的口服藥物,也可以改善病患的生活品質。

彭上軒醫師:目前國健署有將部分民眾納入篩檢的條件,比如45歲到74歲的民眾是可以每兩年接受一次糞便潛血的檢查。如果糞便潛血檢查異常,將會轉介相關的專科再做進一步的大腸鏡檢查。如果是40到44歲有家族史,或者是具有癌症基因相關遺傳的話,也建議在40到44歲提早做篩檢。

劉育志醫師:感謝彭醫師接受我們的訪談,我們下次再見,掰掰。

彭上軒醫師:掰掰。

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從「細胞機械力」解開癌症抗藥性之謎
顯微觀點_96
・2025/10/16 ・2830字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文轉載自顯微觀點

許多癌症患者在初期對藥物反應良好,腫瘤明顯縮小,但經過一段時間後因為癌細胞會適應治療,例如可能改變藥物的目標分子,使藥物無法再有效作用;或是繞過原本被切斷的「生存」路徑,變得對藥物不再敏感,使得原本的化療、標靶藥物失效。因此癌症治療的一大挑戰「抗藥性」。

為了解決這項難題,臨床治療上有些使用「雞尾酒療法」,也就是同時使用多種藥物攻擊癌細胞的不同弱點;有的則是積極開發新一代藥物,針對已知的抗藥性機制設計不同路徑;或是透過改變腫瘤微環境讓患者產生持久的免疫反應,延緩或克服抗藥性產生。

但癌症逐漸走向精準醫療,藥物是否能夠針對特定癌細胞甚至癌細胞的特定機轉、基因產生作用,是醫療界正努力研究的方向。而從中國醫藥大學生命科學院細胞生物學研究所助理教授徐昭業的觀點,細胞機械力便是一個可以切入的研究窗口。

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微小機械力 左右細胞表現力

過去,生物學多注重在基因、化學對對細胞的影響,而力學生物學(或稱機械生物學,Mechanobiology)則在近二十年迅速興起。因為科學家發現,不論是細胞要維持形狀、移動,或是回應微環境的變化,都受到力學影響。

徐昭業解釋,其實細胞的機械力在生命活動中非常重要,例如大多數細胞都需要貼附在周圍的環境中,無論是與其他細胞形成組織,或是與細胞外基質(ECM, Extracellular Matrix)連結。而這個「貼附」的行為就是一種機械力的展現。

另外,當細胞在分化時,機械力的影響尤其顯著。例如,將幹細胞培養在柔軟如果凍的基材上時,它們傾向分化為脂肪細胞或神經細胞。然而若是培養在像桌子一樣硬的表面時,則更可能分化為骨細胞。這顯示細胞對外在物理環境具有高度的「機械感知」能力。

這些細胞從外部環境(例如黏附表面、周遭組織)感受到的「機械訊號」,會透過細胞膜上的蛋白傳遞進入細胞內部,影響基因表達並調整行為,例如分化或增生。

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傳統上判定癌症藥效(或是是否出現抗藥性)多是透過測量細胞存活率,例如計算 IC50(半數抑制濃度)──也就是殺死 50% 細胞所需的藥物濃度。但徐昭業表示,這樣的測量方式存在著「非死即活」的二分法限制。例如:針對 100 顆細胞投藥,最後存活 50 顆,只知道存活率是 50%,但無法得知那剩下細胞的實際狀態;可能完全健康、也可能受到藥物影響變得半死不活。

不只管死活 力學訊號看抗藥性更精準

圖說:細胞機械力模型。徐昭業團隊便是將這樣密集奈米圓柱的結構裝置,放進微小的生物晶片。攝影/楊雅棠

透過細胞機械力的偵測則可以彌補這樣的空缺。徐昭業和研究團隊開發出一套生物力學量測系統,結合微結構與光學反射,成功簡化細胞力學的觀察與量化方式。

他們將細胞培養於表面覆有密集奈米圓柱的結構裝置上,當細胞貼附並施力於這些奈米圓柱時會導致彎曲,進而改變表面反射鏡的反射角度,影響光訊號的強度。藉由觀察反射光的衰減量,便可快速推估細胞的力學變化。

這些奈米圓柱通常使用 PDMS(polydimethylsiloxane,聚二甲基矽氧烷)等彈性材料製成,直徑約為1至2微米,高度約 5 微米,排列間距也僅有 1 至 2 微米。

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徐昭業表示,過去這類「micropost array」(微柱陣列)主要透過螢光標記位移來計算細胞所施加的力量,但這樣一來不但需要仰賴高倍率顯微鏡,影像分析也較為繁複。

因此,研究團隊改以反射訊號的變化來替代位移量測。他們將金屬反射層鍍於奈米圓柱頂端形成靈敏的反射面。當細胞攤開在表面時,張力會造成圓柱微幅形變,反射光因此產生角度偏移與散射。通常光強度會下降至原始強度的 20% 至 30%,藉此就能反推出細胞所施加的實際力值,依此分析細胞活力。不僅能大幅簡化操作流程,同時提升訊號讀取的效率與數量。

徐昭業說,當細胞死亡或停止活動時,力學(光學)訊號會完全消失,但「活力下降」的細胞則有部分訊號,但弱於「完全未受影響」的細胞。而這樣分群概念在癌症抗藥性研究的重要性在於:即使多數癌細胞對藥物反應良好,仍可能潛伏少數「對藥無感」或「苟延殘喘」的細胞。這些細胞若存活下來,將來就可能演化出抗藥性的癌細胞。

為了驗證設計出的平台在癌細胞檢測上有效果,徐昭業也和中國醫藥大學從事肺癌研究的老師合作,利用對方既有現成的抗藥性細胞株資料庫和相對應生物標記,與力學檢測平台的標記結合進行確認。

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徐昭業表示,過去要確認癌細胞是否出現抗藥性需透過長時間持續給藥,並耗費三至六個月時間培養,看細胞是否出現變異。但一方面長時間持續投藥,訓練出的是「後天抗藥性」癌細胞,和在真實情境不同;人體中可能部分癌細胞一開始就有「先天抗藥性」,卻難以在一開始就揪出來。另一方面,長期、持續的投藥也不符合臨床投藥方式,且耗時過長。

團隊利用力學檢測平台比較抗藥細胞與敏感細胞,發現兩者之間存在顯著差異,且這些力學特徵與既有的生物標記完全對應,證明了這個檢測系統可以直接辨識抗藥性細胞。

研究到臨床 盼打造癌症抗藥性快篩

由於系統採用的是非螢光染色(label-free)設計,偵測的是光學訊號,大幅縮短樣本製備和觀察時間。一片約一平方公分的生物晶片能同時觀測十萬個細胞,儘管有些細胞會彼此黏連,無法進行單細胞分析,但通常仍能取得五萬筆單細胞的力學分布資料。團隊再把這些數據輸入AI模型進行辨識訓練,系統便能在活細胞上快速量測,約半天到一天即可完成分析。

徐昭業表示,癌症病人通常有幾種可選用的藥物,但每個人對藥物的反應不同,第一線有效的藥物不見得適合所有病人。臨床上,醫師通常根據經驗與基因表現推估藥物敏感性,仍難以預測抗藥性的發生;即使用單細胞基因定序也很昂貴且不容易操作。

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「雖然一開始仍需仰賴傳統細胞株去建立模型,但當這一系列流程建構完成,後續就能成為精準醫療的重要輔助工具」,徐昭業說,若是透過此平台,就能以「快篩」的概念檢驗不同病人檢體暴露於不同藥物,哪些藥物最容易產生抗藥性表現型(phenotype),進而提供臨床醫師一份建議清單,選擇不易產生抗藥性、最合適的治療策略。

目前團隊也致力於讓系統更具備高度規律性與可重複性,並易於製作母模再複製,以大幅降低成本與技術門檻。徐昭業期待這套系統除了加速細胞力學研究的量測過程,也能為生醫材料、藥物開發與細胞品質檢測等領域提供實用的解決方案。

參考資料:

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從材料到癌症研究 徐昭業的跨界探索

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顯微觀點_96
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