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難道,你只認領了論文標題和作者光環?--《科學月刊》

科學月刊_96
・2015/11/12 ・2753字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 560 ・八年級

作者/黃正球(美國貝勒醫學院發育生物學博士,研究領域為瘙癢與疼痛的神經機制,目前於美國聖路易斯華盛頓大學進行博士後研究)

糖尿病是影響現代人健康甚鉅的一種代謝疾病,據統計目前全球約有3%的人口罹患糖尿病,所花費的醫療開銷,一年超過六千億美金。

第一型糖尿病起於胰島β細胞的數量減少或功能異常,造成分泌的胰島素不足。第二型糖尿病則是主要因為胰島素阻抗(insulin resistance),即細胞無法正常反應胰島素引起的生理功能;隨著病情的加重,會進而引發β細胞受損、死亡,導致胰島素分泌的不足。雖然目前有口服降血糖藥物或胰島素注劑可以當作治標的療法,但畢竟調整血糖的功效還是不如身體內健康的β細胞靈活。加上近年研究顯示,成體的β細胞在高血糖刺激或胰島素阻抗的情形下,能進行細胞分裂增生,對胰島素分泌與血糖調控有短期代償的效果,所以如果找到能長期促進β細胞增生的因子,或開發出等效的藥物,從根源醫治糖尿病的夢想也許就不遠了!

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目前糖尿病患者只能透過吃藥與注射胰島素來控制,圖為Humalog(優泌樂,降血糖劑)與注射管。 Source: flickr

發現神奇蛋白 糖尿病藥到病除?

在這樣的邏輯和驅力下,科學家們以實驗小鼠為模型,開始了找尋這類因子的征戰。2013年4月,美國哈佛大學的莫爾頓(Doug Melton)與實驗室同儕,在Cell期刊上發表了一篇可能會徹底改變糖尿病治療方法的論文。他們利用一個短肽S961作為胰島素受體拮抗劑,阻斷胰島素的訊息傳遞,在小鼠中建立了第二型糖尿病的模型。如前所述,由於胰島素阻抗作用產生的代償,小鼠的β細胞開始分裂增生,而胰島素分泌也顯著增加。他們先以實驗排除了S961直接影響β細胞增生的可能性,然後進一步利用基因微矩陣(DNA microarray)分析了和代謝有關器官的基因表現,發現有一個基因在第二型糖尿病小鼠的肝臟與白脂肪中大量表現,並且會表達一個能被細胞釋放的蛋白。更令人驚奇的是,在小鼠的肝臟中外加表達這個蛋白,可以促進胰島β細胞的分裂增生和胰島素的分泌,而且能有效調節血糖和葡萄糖耐受能力(glucose tolerance)。於是論文作者將這個神奇的蛋白取名為Betatrophin(胰島β細胞滋養因子)。

這個革命性的發現,受到Cell期刊肯定,加上哈佛校方的宣傳和眾多媒體爭相報導,不但科學從業者熱烈討論,數以千百計的糖尿病患者也紛紛透過各種管道,詢問這個可能徹底治癒糖尿病的「靈藥」。當然,也吸引了許多投資客與生技製藥業的目光……

但是,很可惜現實不是童話

2014年底,雷傑納隆(Regeneron)藥廠掌管代謝研究的格羅馬達(Jesper Gromada) 與其團隊, 在Cell期刊上刊登了一篇打臉莫爾頓的論文。文中先餵食小鼠高脂飼料以誘發第二型糖尿病,然後檢測野生型小鼠和Betatrophin基因剔除小鼠,胰島β細胞的增生能力。實驗結果證明,Betatrophin 基因剔除小鼠β細胞的增生能力,和野生型小鼠沒有區別。再來作者利用原本莫爾頓實驗室使用的短肽S961,在野生型與Betatrophin基因剔除小鼠上引發第二型糖尿病,測試不同糖尿病模型是否導致不一樣的結果。很不幸的,還是沒有發現這兩個基因型的小鼠,在β細胞的增生上有任何差異。結合上述兩個實驗,得到的結論是Betatrophin對β細胞增生並不是必要條件

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生命生存則水存在為真,但水存在則生命生存為假(還有陽光跟空氣阿!)。我們可以說,生命生存為水存在的「充分非必要條件」,而水存在為生命生存的「必要非充分條件」。而上述「Betatrophin對β細胞增生並不是必要條件」,是β細胞增生為Betatrophin「充分非必要條件」,意即,除了Betatrophin外,還有其他因素影響β細胞增生,但是後面的實驗結果似乎並不支持Betarophine是「充分非必要條件」。 Source: Pixabay

更慘的是,作者在野生型和Betatrophin基因剔除小鼠的肝臟中外加Betatrophin蛋白,發現對β細胞增生、血糖調節、胰島素分泌以及葡萄糖耐受能力,居然一點功效也沒有!這個結果顯示,Betatrophin對β細胞增生連充分條件都不是,雷傑納隆團隊完全無法重複莫爾頓實驗室在2013年所發表的結果,Betatrophin這個靈藥一下被打回不起眼的原名:ANGPTL8(類血管生成素8號)。

緊鄰著雷傑納隆團隊發表的Cell期刊論文旁邊,其實有莫爾頓實驗室發表的更正聲明。他們首先重複了之前在肝臟中表達Betatrophin的實驗,並大大增加了樣本數(從原本的7隻到目前的52隻),計量後發現,外加的Betatrophin對胰島β細胞的增長只有非常細微的幫助(卻可以對胰島素的分泌有明顯的助益?)。而同時他們也承認,剔除Betatrophin基因並不會減少小鼠在第二型糖尿病病程初期β 細胞的增長……

「七隻小鼠的數據」為什麼你相信了?

從上述事件,我們能得到什麼訊息?又要怎麼去深辨其中的玄機呢?

第一,當我們在科學期刊上閱讀到一個「劃時代」、「革命性」發現的標題時,請先保持一種理性分析的心態,從頭到尾檢測文章中的實驗數據,是否足以撐得起作者的敘述與結論。在Betatrophin的事件中,原本Cell期刊論文裡最關鍵的活體實驗,其實只用了區區7隻小鼠,其中的4隻並沒有任何作用,顯示出的統計差異是源於另外3隻小鼠的樂透效應(Jackpot Effect),所以當樣本數增加到52隻之後,真正可能有生理意義的數據才顯露出來。

再者, 以Cell這樣一個頂尖期刊, 不管是編輯或是審稿者都不該不了解「充分且必要條件」的重要性,但Betatrophin的原始論文裡, 就是少了這麼一個用Betatrophin基因剔除小鼠來顯露必要條件的實驗,不知是否是作者的光環太過耀眼,屏蔽了編輯和審稿者實事求是的審核標竿。

第二,當我們從新聞媒體或網路上聽聞一個科技或醫藥新知,在廣泛轉發親朋好友之前,請盡量查明消息的出處以及相關的科學文章。在網路發達、新聞氾濫的當今社會,有太多良莠不齊的媒介能傳播不實甚至有害的消息,也有太多的假專家或有心人士署名一些似是而非的資訊。網路消息這把雙面刃,怎麼使用得當,對網路普及率這麼高的臺灣民眾來說,的確是一門不簡單的課題。

最後強調,希望各位讀者在閱讀吸收所謂的科技新知時,請多重視資訊中的立論、證據與邏輯性,做出您個人理性的判斷,當然,受審視的也包括您現在正在讀的這篇評論。

參考文獻
1. Yi, P., Park, J. S. and Melton, D. A., Betatrophin: a hormone that controls pancreatic β cell proliferation, Cell, Vol. 153: 747-58, 2013.
2. Gusarova, V., Alexa, C. A., Na, E. et al., ANGPTL8/betatrophin does not control pancreatic beta cell expansion, Cell, Vol. 159: 691-6, 2014.
3. Yi, P., Park, J. S. and Melton, D. A., Perspectives on the activities of ANGPTL8/betatrophin, Cell, Vol. 159: 467-8, 2014.

201510本文選自《科學月刊》2015年10月號

延伸閱讀:
新藥的研發流程
天然的尚好 森林裡的藥方

什麼?!你還不知道《科學月刊》,我們46歲囉!
入不惑之年還是可以
當個科青

 

文章難易度
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非營利性質的《科學月刊》創刊於1970年,自創刊以來始終致力於科學普及工作;我們相信,提供一份正確而完整的科學知識,就是回饋給讀者最好的品質保證。


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天文影像工具也能找腫瘤?——臺灣首創 3D 數位病理影像暨 AI 分析平臺

科技大觀園_96
・2022/01/23 ・2878字 ・閱讀時間約 5 分鐘

攝影師運用影像,留存許多珍貴的記錄,講述不少精彩的故事。但影像的力量,可不僅限於此。科學家和醫生也拍照錄像,只不過對象不是一般人事物,而是遙遠的星辰,或微小的組織細胞。而臺灣的科研團隊,更成功讓傳統病理影像突破 2D 平面限制,完整展現 3D 全貌,幫助我們看清病魔的真面目,奪得搶救性命的機會。

為什麽癌症大魔王如此棘手?

在臺灣十大死因排行榜上,癌症已蟬聯榜首將近四十年。原本安分工作的人體細胞,可能受到細菌或病毒的感染、環境中的重金屬、放射線等致癌因子的影響,走上叛變、不正常增生一途,變成惡性腫瘤——也就是癌症。癌細胞會破壞各種重要臟器,掠奪體内大部分營養,最終可能造成人體因器官衰竭、營養不良、併發症而死亡。

十大死因
109 年國人十大死因。(資料來源:衛生福利部

癌症療法中,化療是以化學藥物來毒殺癌細胞,卻因為專一性低,讓病患往往傷敵一千,自損八百。後來發展出的標靶藥物療法,雖然不會無差別攻擊,但治療效果有限,有些種類的癌症更可能出現抗藥性。狡猾的癌細胞,還會產生抑制免疫細胞活性的蛋白質,來避開免疫系統的偵察和追擊。而 2018 年獲得諾貝爾生理醫學獎的「免疫療法」,就是以投放癌細胞表現的蛋白質之阻斷劑,來維持免疫細胞的戰鬥力的突破性療法。

然而,癌細胞也不是省油的燈。它們會與周圍細胞,如血管、纖維母細胞、免疫細胞等打成一片,藉由分泌各式細胞因子,創造利於自己生長的小天地,即腫瘤微環境(Tumor microenvironment)。例如,癌細胞會在微環境促進血管新生,且具備免疫抑制能力,讓免疫細胞鎩羽而歸。這麽一來,即使是副作用較低的免疫療法,也可能無用武之地。

當醫學邂逅天文學,跨領域碰撞出新解方

目前,癌症的診斷與療程的決定,主要還是仰賴切片檢測所得到的影像。所謂的切片檢測,就像到腫瘤細胞大本營去刺探敵情,醫生藉由手術開刀、内視鏡或針筒取得檢體組織,透過這第一手的情報,來判識腫瘤型態和病情嚴重程度,才能擬定對抗癌細胞的有效戰略。

麻煩的是,顯微鏡下的切片樣本只能看見同一平面上的細胞間交互作用,組織上還有用來標示特定蛋白質活細胞的螢光染劑。要把有著會互相干擾螢光訊號的樣本影像,拼接成可以觀察細胞交互作用的三維影像,可讓腫瘤學家傷透了腦筋。不過這個難題的解方,就剛好掌握在以望遠鏡觀察無數星星的天文學家手中!

有著不同特徵的衆多天體,就像是組織中發出不同螢光訊號、數百萬計的細胞。天體在宇宙中的相對位置與相互關係,也類比於細胞間的交互作用。這般異曲同工之妙,讓美國約翰 · 霍普金斯大學的腫瘤學家和天文學家決定並肩作戰,利用天文學的影像處理工具,來建立分析腫瘤切片影像的模型,這個跨領域碰撞的研究成果——AstroPath,更在今年 6 月登上 Science 期刊。

天體
有著不同特徵的衆多天體,就像是組織中發出不同螢光訊號、數百萬計的細胞。圖/pixabaywikipedia

臺灣打造全球第一個 3D 數位病理檢驗暨 AI 分析平臺!

腫瘤學家和天文學家的跨界合作,大大提高了組織切片影像分析的效率,表現令人贊嘆。不過臺灣研究團隊跑得更前面,直接突破傳統薄切片的限制,以獨家專利取得組織完整的立體影像,還進一步藉助人工智能之力,創立全世界首個 3D 數位病理檢驗暨 AI 分析平臺!

這個實現 Taiwan No.1 的團隊,緣起於國立清華大學生科系的楊嘉鈴教授研究團隊,邀請清華大學腦科學中心江安世院士團隊、分子與細胞生物所張大慈教授團隊及清華大學腦科學中心林彥穎研究員,携手合作克服過去 3D 組織影像的技術瓶頸。透過科技部價創計劃的輔導,承接了光電、生醫、影像及 AI 各領域最先進技術的捷絡生物科技股份有限公司 (JelloX Biotech Inc.) 在 2018 年成立。

捷絡生技獨步全球的病理檢驗平臺,包含了關鍵的三大部分:(1)快速組織澄清、(2)高速影像擷取及(3)3D 人工影像智慧分析。

流程示意圖
3D 人工智慧影像分析流程示意圖。圖/捷絡生技公司

過去 3D 組織影像無法實現,最大的難點,在於無法突破組織的透光障礙。捷絡生技專利化的光學組織澄清技術,最厲害之處是讓檢體樣本不被破壞就可以「變透明」,達到清水般的穿透率。傳統樣本處理,會經過物理切片及脫水,組織結構發生形變無可避免,讓病理全貌難以被量化和標準化來進行評估。但這項獨家的組織澄清處理技術,可最大程度保存樣本原來的面貌,還能讓樣本進行重複染色,再利用於各式生物檢驗。更重要的是,不再是單一切面的樣本,讓全自動影像掃描擷取,從不可能變得可能。

把檢體樣本透明化之後,研究團隊接著以高速鐳射顯微鏡,對樣本進行全身掃描後,數位縫合平行多叠影像。只要搭配適當的染色技術,就可迅速取得比傳統檢測還多百倍資訊量的高精度 3D 腫瘤影像。這些病理組織樣本的全景 3D 細節,讓醫生可以更清楚判別癌細胞的型態、分佈與周圍細胞的交互作用。

研究團隊也沒有停留在 3D 影像產製的完善,更抓緊大數據、巨量分析的趨勢,目標是要提供 AI 自動化病理組織影像分析。研究團隊建立不同癌症的 3D 數位病理影像資料庫,讓電腦進行機器學習,透過癌組織的特徵辨識訓練,目前已可得到超過 90 % 的準確度。AI 自動化分析能克服傳統人工判讀模式潛藏的誤差(如不同判讀者的差異、視覺疲勞與檢體採樣量不足等問題),大大減輕臨床病理醫師的工作負擔,加快診斷的效率。癌症的治療,就像與死神賽跑,所以盡速決定對風險最小、成效最佳的療法,對提高病患的存活率至關重要。

未來,捷絡生技這個領先全球的 3D 數位病理檢驗暨 AI 分析平臺,預期可實際應用在檢測藥物的穿透性、篩選適合免疫療法的病患、分析腫瘤微環境等方向。不管是從美國或是臺灣的例子,都讓我們看見不同領域相互激蕩的成果,並非止步於學術象牙塔的研究,而是可以被實際應用在日常生活中的技術。

參考資料

 

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科技大觀園_96
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