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吸菸,會不會吸到忘了自己?

黑熊老師
・2015/06/08 ・2106字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 582 ・九年級

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圖片僅為示意,非阿茲海默症患者。source:Pedro Ribeiro Simões
圖片僅為示意,非阿茲海默症患者。source:Pedro Ribeiro Simões

阿茲海默症是最常見的失智症。根據預估全球超過三千五百萬人口患有阿茲海默症,到了 2030 年患病人口可能會來到六千六百萬。台灣衛生署委託台灣失智症協會進行民國 100 年 1 月至 100 年 12 月的全國失智症盛行率調查,指出台灣 65 歲以上長者的失智症盛行率為 4.97% [01、02]。

「呆子,別再抽菸了!小心肺癌啊!」每次回到家總是聽到媽媽對著老爸這樣吼。全球約有二十億的吸菸人口,而吸菸造成的相關疾病造成至少每年四百萬人死亡。和吸菸相關的疾病包含心血管疾病、慢性阻塞性肺病、中風、癌症與神經認知異常[03]。

我不禁想問,抽菸和阿茲海默症,有關嗎?

阿茲海默症是一個漫長的過程,在失智症特徵顯現前,會有長達數十年的無徵狀臨床前階段。在臨床前階段,隨著時間的流逝,慢慢會出現輕度認知障礙與記憶受損。儘管許多科學家努力想解開阿茲海默症的機轉謎團,但目前最確切的機轉還是無人可解[04]。

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你或許聽過阿茲海默症可能的形成機轉,但是目前都僅限於假說。兩個阿茲海默症最主要的神經病理特徵為類澱粉蛋白斑塊與細胞內神經糾結。

類澱粉蛋白斑塊的形成是因為不可溶性的乙型-類澱粉蛋白(amyloid beta)聚集。神經糾結主要是因為細胞內過度磷酸化的 tau 蛋白聚集。根據目前阿茲海默症發展的最主要「假說」, 乙型-類澱粉蛋白造成斑塊的形成,會伴隨著廣泛性的皮層 tau 過度磷酸化現象、炎症、突觸降解和神經元損失[05]。

雖然阿茲海默症的機轉尚未完全明確,但是可以確定年紀為其中一個重要的危險因子。而老化可能和其他潛在危險因子會有交互作用,增加阿茲海默症的風險。

例如吸菸,可能就是一個危險因子。越來越多的病理學證據顯示抽菸與阿茲海默症的風險增高有關係[06、07、08]。和從未吸菸者比較,十七到二十一歲的的吸煙者在注意力、學習、記憶力、衝動控制的表現均較差。25到60歲的吸菸者亦然。65歲以上的吸菸者,除了神經認知的表現較差,可觀察到大腦萎縮的情況。那是什麼原因使吸菸和阿茲海默症有關呢?[03]

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氧化壓力,指的是大腦或組織因為氧化劑造成的傷害。

比較吸菸者與未吸菸者的屍體 (87±6 歲),發現吸菸者的神經元脂質過氧化作用明顯較高。香菸成分複雜,包含尼古丁等其他具有細胞毒性或致癌性的成分;香菸的氣體也具有高濃度的氧化劑。此外抽菸會改變粒線體呼吸鏈的功能、誘發促炎細胞因子的釋放、改變人體主要抗氧化劑穀胱甘肽的合成途徑,並降低其產量。這些因素會造成顱內氧化壓力,可能為乙型-類澱粉蛋白和 tau 病理產生的基礎機轉,進一步造成阿茲海默症[09~15]。

那香菸裡面很重要的成分,尼古丁呢?他扮演了什麼樣的角色?

動物實驗中,慢性的尼古丁供給會降低皮層與海馬迴的斑塊與不溶性乙型-類澱粉蛋白1-40 與乙型-類澱粉蛋白1-42的量。但是不會改變可溶性乙型-類澱粉蛋白1-40 與乙型-類澱粉蛋白1-42 。人體內是可溶性乙型-類澱粉蛋白和認知異常有關。因此尼古丁可能和乙型-類澱粉蛋白路徑較無關聯。細胞實驗中,尼古丁會增加過度磷酸化tau以及總tau量。動物實驗中,尼古丁會增加海馬迴內的tau聚集和磷酸化。因此尼古丁影響的可能是tau 路徑。[16~19]

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我們可以用下圖簡單做一個總結,吸菸導致氧化壓力的產生,氧化壓力是造成阿茲海默的開端。香菸中的成分尼古丁,則是能藉由增加氧化壓力,或是直接對 tau 蛋白途徑造成影響。

未命名1

參考資料:

  1. Prince, M., Bryce, R., Albanese, E., Wimo, A., Ribeiro, W., & Ferri, C. P. (2013). The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis.Alzheimer’s & Dementia,9(1), 63-75.
  2. 邱銘章、陳達夫、王培寧、白明奇、黃正平及花茂棽。2013。失智症(含輕度認知功能障礙 (mild cognitive impairment, MCI))流行病學調查及失智症照護研究計畫。台北。
  3. Durazzo, T. C., Meyerhoff, D. J., & Nixon, S. J. (2010). Chronic cigarette smoking: implications for neurocognition and brain neurobiology.International journal of environmental research and public health,7(10), 3760-3791.
  4. Sperling, R. A., Aisen, P. S., Beckett, L. A., Bennett, D. A., Craft, S., Fagan, A. M., … & Phelps, C. H. (2011). Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease.Alzheimer’s & Dementia,7(3), 280-292.
  5. Nelson, P. T., Alafuzoff, I., Bigio, E. H., Bouras, C., Braak, H., Cairns, N. J., … & Beach, T. G. (2012). Correlation of Alzheimer disease neuropathologic changes with cognitive status: a review of the literature.Journal of neuropathology and experimental neurology,71(5), 362.
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  7. Barnes, D. E., & Yaffe, K. (2011). The projected effect of risk factor reduction on Alzheimer’s disease prevalence.The Lancet Neurology,10(9), 819-828.
  8. Cataldo, J. K., Prochaska, J. J., & Glantz, S. A. (2010). Cigarette smoking is a risk factor for Alzheimer’s Disease: an analysis controlling for tobacco industry affiliation.Journal of Alzheimer’s Disease,19(2), 465-480.
  9. Seet, R. C., Lee, C. Y. J., Loke, W. M., Huang, S. H., Huang, H., Looi, W. F., … & Halliwell, B. (2011). Biomarkers of oxidative damage in cigarette smokers: which biomarkers might reflect acute versus chronic oxidative stress?.Free Radical Biology and Medicine,50(12), 1787-1793.
  10. Sonnen, J. A., Larson, E. B., Gray, S. L., Wilson, A., Kohama, S. G., Crane, P. K., … & Montine, T. J. (2009). Free radical damage to cerebral cortex in Alzheimer’s disease, microvascular brain injury, and smoking.Annals of neurology,65(2), 226-229.
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  12. Ambrose, J. A., & Barua, R. S. (2004). The pathophysiology of cigarette smoking and cardiovascular disease: an update.Journal of the American College of Cardiology,43(10), 1731-1737.
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  14. Mazzone, P., Tierney, W., Hossain, M., Puvenna, V., Janigro, D., & Cucullo, L. (2010). Pathophysiological impact of cigarette smoke exposure on the cerebrovascular system with a focus on the blood-brain barrier: expanding the awareness of smoking toxicity in an underappreciated area.International journal of environmental research and public health,7(12), 4111-4126.
  15. Bloomer, R. J. (2007). Decreased blood antioxidant capacity and increased lipid peroxidation in young cigarette smokers compared to nonsmokers: impact of dietary intake.Nutrition journal,6(1), 39.
  16. Butterfield, D. A., Swomley, A. M., & Sultana, R. (2013). Amyloid β-peptide (1–42)-induced oxidative stress in Alzheimer disease: importance in disease pathogenesis and progression.Antioxidants & redox signaling,19(8), 823-835.
  17. Durazzo, T. C., Mattsson, N., Weiner, M. W., & Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. (2014). Smoking and increased Alzheimer’s disease risk: a review of potential mechanisms.Alzheimer’s & Dementia,10(3), S122-S145.
  18. Hellström‐Lindahl, E., Moore, H., & Nordberg, A. (2000). Increased Levels of Tau Protein in SH‐SY5Y Cells After Treatment with Cholinesterase Inhibitors and Nicotinic Agonists.Journal of neurochemistry,74(2), 777-784.
  19. Oddo, S., Caccamo, A., Green, K. N., Liang, K., Tran, L., Chen, Y., … & LaFerla, F. M. (2005). Chronic nicotine administration exacerbates tau pathology in a transgenic model of Alzheimer’s disease.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,102(8), 3046-3051.
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黑熊老師
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台灣大學生化科技碩士,目前為專業家教老師。熱愛旅遊與自然科學,希望透過淺顯易懂的科普教育來提升大眾對科學的了解,讓科學與生活不再遙遠。部落格:黑熊老師的家

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除了蚯蚓、地震魚和民間達人,那些常見的臺灣地震預測謠言
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/02/29 ・2747字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

災害性大地震在臺灣留下無數淚水和難以抹滅的傷痕,921 大地震甚至直接奪走了 2,400 人的生命。既有這等末日級的災難記憶,又位處於板塊交界處的地震帶,「大地震!」三個字,總是能挑動臺灣人最脆弱又敏感的神經。

因此,當我們發現臺灣被各式各樣的地震傳說壟罩,像是地震魚、地震雲、蚯蚓警兆、下雨地震說,甚至民間地震預測達人,似乎也是合情合理的現象?

今日,我們就要來破解這些常見的地震預測謠言。

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漁民捕獲罕見的深海皇帶魚,恐有大地震?

說到在坊間訛傳的地震謠言,許多人第一個想到的,可能是盛行於日本、臺灣的「地震魚」傳說。

在亞熱帶海域中,漁民將「皇帶魚」暱稱為地震魚,由於皇帶魚身型較為扁平,生活於深海中,魚形特殊且捕獲量稀少,因此流傳著,是因為海底的地形改變,才驚擾了棲息在深海的皇帶魚,並因此游上淺水讓人們得以看見。

皇帶魚。圖/wikimedia

因此,民間盛傳,若漁民捕撈到這種極為稀罕的深海魚類,就是大型地震即將發生的警兆。

然而,日本科學家認真蒐集了目擊深海魚類的相關新聞和學術報告,他們想知道,這種看似異常的動物行為,究竟有沒有機會拿來當作災前的預警,抑或只是無稽之談?

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可惜的是,科學家認為,地震魚與地震並沒有明顯的關聯。當日本媒體報導捕撈深海魚的 10 天內,均沒有發生規模大於 6 的地震,規模 7 的地震前後,甚至完全沒有深海魚出現的紀錄!

所以,在科學家眼中,地震魚僅僅是一種流傳於民間的「迷信」(superstition)。

透過動物來推斷地震消息的風俗並不新穎,美國地質調查局(USGS)指出,早在西元前 373 年的古希臘,就有透過動物異常行為來猜測地震的紀錄!

人們普遍認為,比起遲鈍的人類,敏感的動物可以偵測到更多來自大自然的訊號,因此在大地震來臨前,會「舉家遷徙」逃離原本的棲息地。

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當臺灣 1999 年發生集集大地震前後,由於部分地區出現了大量蚯蚓,因此,臺灣也盛傳著「蚯蚓」是地震警訊的說法。

20101023 聯合報 B2 版 南投竹山竄出蚯蚓群爬滿路上。

新聞年年報的「蚯蚓」上街,真的是地震警訊嗎?

​當街道上出現一大群蚯蚓時,密密麻麻的畫面,不只讓人嚇一跳,也往往讓人感到困惑:為何牠們接連地湧向地表?難道,這真的是動物們在向我們預警天災嗎?動物們看似不尋常的行為,總是能引發人們的好奇與不安情緒。

如此怵目驚心的畫面,也經常成為新聞界的熱門素材,每年幾乎都會看到類似的標題:「蚯蚓大軍又出沒 網友憂:要地震了嗎」,甚至直接將蚯蚓與剛發生的地震連結起來,發布成快訊「昨突竄大量蚯蚓!台東今早地牛翻身…最大震度4級」,讓人留下蚯蚓預言成功的錯覺。

然而,這些蚯蚓大軍,真的與即將來臨的天災有直接關聯嗎?

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蚯蚓與地震有關的傳聞,被學者認為起源於 1999 年的 921 大地震後,在此前,臺灣少有流傳地震與蚯蚓之間的相關報導。

雖然曾有日本學者研究模擬出,與地震相關的電流有機會刺激蚯蚓離開洞穴,但在現實環境中,有太多因素都會影響蚯蚓的行為了,而造成蚯蚓大軍浮現地表的原因,往往都是氣象因素,像是溫度、濕度、日照時間、氣壓等等,都可能促使蚯蚓爬出地表。

大家不妨觀察看看,白日蚯蚓大軍的新聞,比較常出現在天氣剛轉涼的秋季。

因此,下次若再看到蚯蚓大軍湧現地表的現象,請先別慌張呀!

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事實上,除了地震魚和蚯蚓外,鳥類、老鼠、黃鼠狼、蛇、蜈蚣、昆蟲、貓咪到我們最熟悉的小狗,都曾經被流傳為地震預測的動物專家。

但可惜的是,會影響動物行為的因素實在是太多了,科學家仍然沒有找到動物異常行為和地震之間的關聯或機制。

遍地開花的地震預測粉專和社團

這座每天發生超過 100 次地震的小島上,擁有破萬成員的地震討論臉書社團、隨處可見的地震預測粉專或 IG 帳號,似乎並不奇怪。

國內有許多「憂國憂民」的神通大師,這些號稱能夠預測地震的奇妙人士,有些人會用身體感應,有人熱愛分析雲層畫面,有的人甚至號稱自行建製科學儀器,購買到比氣象署更精密的機械,偵測到更準確的地震。

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然而,若認真想一想就會發現,臺灣地震頻率極高,約 2 天多就會發生 1 次規模 4.0 至 5.0 的地震, 2 星期多就可能出現一次規模 5.0 至 6.0 的地震,若是有心想要捏造地震預言,真的不難。 

在學界,一個真正的地震預測必須包含地震三要素:明確的時間、 地點和規模,預測結果也必須來自學界認可的觀測資料。然而這些坊間貼文的預測資訊不僅空泛,也並未交代統計數據或訊號來源。

作為閱聽者,看到如此毫無科學根據的預測言論,請先冷靜下來,不要留言也不要分享,不妨先上網搜尋相關資料和事實查核。切勿輕信,更不要隨意散播,以免造成社會大眾的不安。

此外,大家也千萬不要隨意發表地震預測、觀測的資訊,若號稱有科學根據或使用相關資料,不僅違反氣象法,也有違反社會秩序之相關法令之虞唷!

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​地震預測行不行?還差得遠呢!

由於地底的環境太過複雜未知,即使科學家們已經致力於研究地震前兆和地震之間的關聯,目前地球科學界,仍然無法發展出成熟的地震預測技術。

與其奢望能提前 3 天知道地震的預告,不如日常就做好各種地震災害的防範,購買符合防震規範的家宅、固定好家具,做好防震防災演練。在國家級警報響起來時,熟練地執行避震保命三步驟「趴下、掩護、穩住」,才是身為臺灣人最關鍵的保命之策。

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法國兒歌竟然唱「我有超棒的菸草,你沒有…」?!——《植物遷徙的非凡冒險》
時報出版_96
・2023/09/03 ・1869字 ・閱讀時間約 3 分鐘

我有超棒的菸草,但你沒有!

法國兒歌〈我有超棒的菸草〉唱道:「我的菸盒裡有超棒的菸草。我有超棒的菸草,你沒有⋯⋯」超棒的!

我們讓天真的孩子知道抽菸能帶來愉悅感(雖然抽菸有害健康),以及要如何輕蔑地挖苦朋友(這菸超棒,但你沒有!)。

傳說這首兒歌的作者是作曲家暨詩人拉泰尼昂(Gabriel-Charles de Lattaignant, 1697–1779),這代表兩件事:當時菸草已經遍布法國,而且是最令人開心的作物之一。

發現菸草的尼古丁

菸草的學名是 Nicotiana tabacum,自十六世紀起引入法國。拉丁文屬名「Nicotiana」的取名緣由並不是因為菸草含有尼古丁(nicotine),正好相反,1828 年人類分離出尼古丁時,使用菸草的學名為這種惡名昭彰的物質命名。

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菸草的學名是 Nicotiana tabacum。圖/wikipedia

而「Nicotiana」又來自菸草的「發現者」尼柯(Jean Nicot, 1530–1600)。這裡的引號十分必要。

首先,早在歐洲人之前,美洲印第安人自古以來都有使用菸草的習俗。接著,尼柯不是在亞馬遜發現菸草的人,他甚至從來沒離開歐洲!

尼柯只是將菸草引進法國。最後,雖然他享有引入這種害草的光環,但他甚至不是第一個引入菸草的人。他真的不是!尼柯偷走了另一個人的貢獻,真正引入菸草的人是個更富有冒險精神的修士,名字叫做特維(André Thevet, 1516–1592)。

特維才是真正的菸草引入者

特維的貢獻經常遭人遺忘。如果惡名昭彰的尼古丁叫做「特維丁」,那我們可能就比較記得他(不過黃夾竹桃糖苷的法文的確是「特維丁」,得名自拉丁文學名為「Thevetia」 的黃花夾竹桃──命名緣由的確就是特維)。凱撒的該還給凱撒,那特維的也該還給特維。

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特維生於 1503 或 1504 年的法國西南小鎮安古蘭⋯⋯也 有可能是 1516 年(畢竟太久以前了,沒有人清楚)。他生於農家。

10 歲時,可憐的特維即便不樂意,仍然被送到修道院,之後成了修士。他曾短暫念過書,但沒念過植物學。很驚人嗎?他的這點缺陷瑕不掩瑜,畢竟他讀了不少名家鉅作,包括亞里士多德和托勒密等等。

德勒(Thomas de Leu)筆下的特維。圖/時報出版

此外,他尤其有著強烈的好奇心,十分渴望認識這廣大的世界。這並不意味著他想還俗,只是書籍和旅行都比修道院生活還來得有趣太多了。

如果你去了里約,別忘了帶點菸草回來

他從短程航行開始:義大利、巴勒斯坦、小亞細亞。特維回來時簡直興高采烈,而命運很快又帶給他另一個機會,得以參與一場宏大的冒險。

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國王亨利二世派出軍官暨冒險家維爾蓋尼翁(Nicolas Durand de Villegagnon, 1510–1571),希望在巴西建立法國殖民地。

於是我們天真無邪的僧侶特維啟程前往南美洲,但他不是為了參加里約熱內盧的嘉年華,也不是要去度假勝地科帕卡巴納享受日晒,更不是要大跳森巴舞。

要記得,特維是名僧侶,而巴西也只是葡萄牙人在五十年前發現的一個新興地區。而且,新建立的殖民地將命名為「南極法蘭西」(France antarctique)。共有 600 名移民隨著維爾蓋尼翁和特維一起前往新大陸。

特維對他發現的一切事物都感到驚奇不已。他彷彿不停地低聲唱著名曲:「如果你去了里約,不要忘記登高望遠」。

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安德烈·泰維特《黎凡特宇宙學》。圖/wikipedia

他還將所有的新鮮事物稱為「singularitez」(特維自創的字,與「singularité」〔獨特性〕發音相同且拼寫相似)。

當時仍 是文藝復興時代,人類對世界的認識還相當有限,因而還請各位讀者海涵特維看似幼稚的傳奇行徑。

他履行冒險家的職責,蒐集不少樣本:植物、鳥類、昆蟲,甚至還有印第安人的武器、物品和一件羽毛長袍(當然不是為了嘉年華的扮裝,而是為了學術用途)。

有些人嘲笑不務正業的特維其實最想抱回家的是獎盃。別忘了,他在船上的職務其實是神父,而不是博物學家。但無論如何,他有著觀察入微的靈魂,並且渴望知識。可惜他在新殖民地的時光很快就落幕了⋯⋯

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——本文摘自《植物遷徙的非凡冒險》,2023 年 6 月,時報出版,未經同意請勿轉載。

時報出版_96
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出版品包括文學、人文社科、商業、生活、科普、漫畫、趨勢、心理勵志等,活躍於書市中,累積出版品五千多種,獲得國內外專家讀者、各種獎項的肯定,打造出無數的暢銷傳奇及和重量級作者,在台灣引爆一波波的閱讀議題及風潮。

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阿茲海默症靠吃藥效果有限?關鍵基因找到了!
PanSci_96
・2023/08/13 ・5061字 ・閱讀時間約 10 分鐘

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你身邊有人罹患失智症嗎?失智症和其他破壞身體的疾病很不一樣,它攻陷和摧毀心智,使我們最愛的人變成陌生人。其中,有六到七成的失智症患者都患有阿茲海默症,2023 年 5 月,對抗阿茲海默症的護腦基因研究出爐,有機會打破幾乎束手無策的現狀,催生出治病的新藥和新策略。而且,這是 6000 人、跨越 30 多年用他們的人生教給我們的一堂課。

為什麼整個世紀阿茲海默症都沒藥醫?

1906年德國一位醫師阿茲海默(Alois Alzheimer)發表一個病例,這名女性患者在生前接受治療的期間答非所問、時間感混亂,也不知道自己身在何處,這種導致大腦病變的疾病後來就稱為阿茲海默症(Alzheimer’s disease)。

這位病患過世後,阿茲海默醫師解剖她的大腦,發現腦部嚴重萎縮,而且腦組織的切片經過銀染色後,可以看到布滿許多斑塊,神經細胞也扭曲變形,這兩種腦部的變化到現在還是診斷阿茲海默症的重要依據。

後來的科學家接棒研究,檢驗出這些斑塊是由一類叫做類澱粉蛋白質(amyloids)的不可溶蛋白質所形成,這些蛋白質會沉澱在神經細胞外面,部分研究者猜想這些斑塊或許是導致神經細胞活性衰減或死亡的兇手。而這些異常蛋白質跟食物裡的澱粉沒有關係,只是因為染色以後看起來和澱粉染色類似,澱粉的拉丁語是 amylum,所以早期的科學家就把它叫做類澱粉蛋白質 amyloid,一直延用到今天。

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異常蛋白質染色以後看起來和澱粉染色類似。圖/PanSci YouTube

神經細胞的扭曲變形則是因為神經細胞裡面冒出了大量的 Tau 蛋白質,這種蛋白質會在細胞內部聚集成雜亂糾結的纖維狀結構,也可能因此造成神經細胞沒辦法正常運作。

抓到大腦異狀的可疑元凶了,離找到解藥就不遠了吧?沒想到焦急的病患和家人們這一等,就等了快要 90 年。

第一個阿茲海默症的藥一直到 1993 年才推出,而且只能延緩心智瓦解的速度,沒辦法逆轉病程。1993 到 2003 年之間,一共有 5 種藥上市,其中 4 種的功效是提高神經傳導物質乙醯膽鹼的濃度,使神經訊號能順利傳送;另一種藥作用在神經細胞膜上的 NMDA 受體(N-methyl-D-aspartate receptor),這種受體分布在腦部多個區域,可以接收神經訊號,和認知學習有關。打個比方,這些藥都像是給瀕臨油盡燈枯的腦神經細胞打強心針,再盡可能多傳遞一些訊號,只能暫時減輕症狀,沒辦法解除病因。

目前全球失智症患者估計已經超過五千五百萬人,估計 2050 年時會膨脹到將近一億四千萬人;臺灣更是現在進行式,推估 80 歲以上每 5 個人就有 1 個人失智。一個影響如此之大的疾病,卻只有少得可憐的解方。綜觀整部醫療史,這種山窮水盡的情況其實很少見,其他的病再怎樣難纏,或多或少總可以想出一些辦法,就算是萬病之王癌症,人類還是不斷做出新藥、新療法,不會落到這種兩手一攤無計可施的地步。

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臺灣五歲分年齡層失智症盛行率。圖/台灣失智症協會

2003 年以後又是一大段空白,到了 2021 年——距離發現阿茲海默症已經有 115 年之久——終於有新藥 Aducanumab 問世,它是第一種直接針對可能病因的藥物,鎖定的目標是清除類澱粉蛋白質。

爭議藥物強行通關,FDA委員憤而辭職

然而這款藥飽受爭議。大致來說,它最大的問題是雖然能減少類澱粉斑塊,但是只有部分受試患者的認知功能稍有改善。當時美國食品及藥物管理局(FDA)諮詢委員會的 11 名委員中 1 人棄權、10 個人投下反對票,可見得專家並不認同這款藥達到上市標準,但是 FDA 還是在病患人數多、有迫切醫療需求等等考量下強行核准過關。事後陸續有 3 名專家憤而辭職,掀起醫界不小的波瀾。

2023 年 1 月,第二種新藥 Lecanemab 推出,治療過程中可以把認知功能退化速度減少約四分之一;5 月上旬,第三種藥 Donanemab 公布第三期人體臨床試驗結果,減少認知退化速度約三分之一。兩種藥也都針對類澱粉斑塊,療效比第一種藥 Aducanumab 好了不少,但是使用上有限制,例如 Lecanemab 建議在疾病早期使用,效果可能比較好,然而很多阿茲海默症患者確診時已經是中晚期。兩種藥也有副作用,例如用藥後部分患者發生腦水腫或腦出血。

換句話說,現在寥寥無幾的藥都還有無法忽視的缺陷。找藥已經找到焦頭爛額的科學家,靈光一閃,另闢蹊徑從基因下手。而且,真的在陰霾中找到了一線亮光。

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害腦基因 VS. 護腦基因,腦部小宇宙裡的戰爭

過去兩三個世代的科學家費盡心思,上山下海去搜索和阿茲海默症罹病風險相關的基因,他們決定直球對決:想辦法抑制或清除掉致病基因產生的壞東西,大腦自然就沒事了。

比如說,第一型早老素(PSEN1)、第二型早老素(PSEN2),以及 APOE 脂蛋白(Apolipoprotein E)基因等等。早老素顧名思義,被認為和腦神經功能衰退相關;APOE 則是和人體代謝膽固醇及三酸甘油酯有關,也會影響腦部類澱粉蛋白質的沉積過程。

有會傷害大腦的基因,那有沒有能保護大腦的基因呢?

但是也有科學家偏要和別人逆向,他們問的問題很簡單:既然有會毒害大腦的基因,那有沒有能保護大腦的基因呢?他們認為,只要弄清楚這些基因是用什麼方式為腦細胞穿上金鐘罩鐵布衫,人類就可以效仿了。

但是這種研究非常困難。原因是如果要找壞基因,可以藉由比對病人和健康人的 DNA,先勾勒出一個模糊的輪廓。就好像拿癌細胞和健康細胞來互相比較,可以挖到深埋在 DNA 裡的致癌基因。但是要找護腦基因,卻沒有對照組可以當成參考的基準點。也因為這個主要障礙,這類研究推進得相當龜速。

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為什麼沒有對照組呢?因為最理想的受測者必須滿足三項條件。第一,他體內要攜帶能保護腦的基因,雖然科學家這時候還不知道這些基因是什麼;第二,他同時也帶有會傷害腦的基因;還有關鍵的第三點,那就是要可以觀察到護腦基因發功,壓過傷腦基因的破壞力道。

天啊,這也太困難了!不過科學家找到了理想的試驗對象,或許更精確的形容詞是,終於讓他們「等」到了。

尋找阿茲海默症致病基因——阿茲海默症家族

在南美洲哥倫比亞,有一個被早發型阿茲海默症魔咒纏身的大家族,人數約有 6 千人,其中許多人通常在 40 到 50 歲間就發病,遠比一般人早,病情惡化速度也更快。科學家追蹤這個家族 30 多年,鑑別出和腦部退化相關的多個遺傳因素。

2023 年 5 月,研究團隊在《Nature Medicine》發表成果,他們分析了大約一千兩百位帶有早發型致病基因的家族成員,從中找到一名特殊個案,這個男性首次接受認知功能測試的時候是 67 歲,已經超過發病年齡中位數 20 多年,但是卻只有輕度的認知障礙,沒有惡化成失智。

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之後,科學家掃描這個人的大腦,發現腦部堆積大量的類澱粉斑塊,還有 Tau 蛋白質造成的神經細胞纖維糾結,簡單來說,他的大腦就像一個嚴重失智病人的腦。不過,其中有一塊名叫內嗅皮質(entorhinal cortex)的腦區,只有少少的 Tau 蛋白質。

內嗅皮質緊貼著掌管記憶形成過程的海馬迴(hippocampus),它的角色有點像海馬迴的守門人,能把遠處腦區傳來的電訊號接力送進海馬迴,先前已知內嗅皮質和記憶及空間定位能力有關。

2014 年諾貝爾生醫獎得主歐基輔和穆瑟夫婦,因為發現動物利用腦中一組排列成六角形網格狀的特殊細胞來記住地圖和認路,因而獲得殊榮,網格細胞就是位在內嗅皮質。阿茲海默症患者的內嗅皮質通常在疾病早期就遭到破壞,因此導致頻繁迷路、出得了門回不了家的症狀。或許我們該幫索隆檢查一下內嗅皮質?

常常迷路的索隆。圖/tenor

研究團隊進一步分析這個男性的基因,發現他有一個稱為 RELN 的基因發生突變。RELN 基因已知和思覺失調症、躁鬱症等腦部變化有關聯,但科學家以往對這個基因和阿茲海默症的關聯了解得不多。

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RELN 基因和阿茲海默症的關聯

為了瞭解這種突變會觸發什麼後續效果,研究者改造小鼠的基因,試驗結果發現,突變 RELN 基因轉譯出來的蛋白質,會促使 Tau 蛋白質發生化學修飾,降低了某些腦區裡 Tau 蛋白質聚集形成纖維糾結的能力。

這項研究其實是史上第二例基因突變大幅延緩早發型阿茲海默症病程的報告,第一例是同一個家族的一位女性,2019 年發表在《Nature Medicine》,她比同家族人晚了將近 30 年才發病,不過她發生突變的地方是在 APOE 基因,突變後 APOE 脂蛋白的致病力減弱,比較難以造成腦部病變。

阿茲海默的新假設與新挑戰

這兩份研究報告帶出了一個假設,以及一個挑戰。新的假設是,用人為方式加強 RELN 的護腦效果,或是削弱 APOE 的傷腦能力,對於開發新藥和新療法來說可能是更好的目標。

不過,持平來說,目前這類護腦基因突變僅僅發現兩例,還太少了,只能用試驗結果建立假說,也不能確定是不是適用於所有患者,必須累積更多調查和試驗數據才能判斷。

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提出的新挑戰則是,現在 FDA 核准的藥物都是鎖定類澱粉蛋白質為目標,還有一大堆同類的藥正在燒鈔票試驗中,但是新研究對於類澱粉斑塊致病假說是一記強而有力的警鐘。或許 Tau 蛋白質的角色一直被誤解了,它才是真正的幕後黑手?又或許根本不需要保護整個腦,只要想辦法保住關鍵腦區或必要的神經元通道,就可以對抗阿茲海默症?這些問題都是接下來研究的重點。

腦真的是類澱粉蛋白質殺的?阿茲海默症研究風向轉變中

類澱粉蛋白質是主要致病元兇的說法在近幾年已經受到不少質疑。原因有好幾個,概略來說,主因是科學家陸陸續續看到一些當事人大腦裡有類澱粉斑塊沉積,但是心智沒有明顯受影響的案例;還有,長久以來全球許多研究團隊把類澱粉蛋白質當作開發藥物的目標,結果失敗率幾乎是 100%,也讓人對這個假說起疑。

就在 2022 年,阿茲海默症醫療史上一樁惡名昭彰的醜聞爆發,更把致病原因的爭議推上最高點。

事件導火線是一位神經科學家揭露 2006 年發表在《Nature》的一篇阿茲海默症經典論文涉嫌造假,這篇報告以及它後續的研究,提出某個類型的類澱粉蛋白質可能導致阿茲海默症的看法。2022 年 7 月《Science》刊出長篇報導,指出科學界調查認為有數百張論文圖片疑似有問題。

2006 年發表在《Nature》的一篇阿茲海默症經典論文涉嫌造假,調查認為有數百張論文圖片疑似有問題。圖/PanSci YouTube

這把火最直接燒出來的問題是,會不會整整十六年來大家都被誤導了?白白浪費了大批科學家的時間,連帶燒掉幾千萬甚至幾億美元。這裡我們沒辦法再多講細節,如果你想更詳細瞭解這場「阿茲海默之亂」和後續影響,想知道研發阿茲海默藥物的百年崎嶇路和未來進程的更多新知,或是想跟上失智症的其他最新研究,歡迎加入我們的頻道會員來投票喔!

不過,這並不是說類澱粉斑塊假說就此被一竿子打翻,畢竟很多患者大腦有明確的斑塊沉積是事實,而且醜聞裡牽涉到的只是類澱粉蛋白質之中的特定類型;再加上 2023 年針對類澱粉斑塊的 Lecanemab 和 Donanemab 兩款新藥的確有療效,也是有力的佐證。

目前生物醫學界的看法,逐漸轉向認為阿茲海默症很可能不是單一種疾病,而是應該再切分出多種亞型,類澱粉蛋白質斑塊是部分患者的病因但不是全部。打個比方,就好像同樣是肺癌,按照基因差異和疾病進程不同,醫師和科學家可以把患者再分成多個小群,每一群都有相對更適合的療法。

阿茲海默症很可能不是單一種疾病,而是應該再切分出多種亞型。圖/PanSci YouTube

舉例來說,前面說到的從阿茲海默症家族發現的傷腦和護腦基因,以及關鍵腦區有沒有受損,或許就有機會成為打開分型治療之門的幾把鑰匙。

如果這個多亞型的新觀點成立的話,那麼要怎麼樣為患者分型?有哪些生物標記可以用?每種亞型要怎麼治療?這些一連串問題勢必會變成接下來研究的重點,我們也可以想像得到,阿茲海默症的醫療即將出現百花齊放的局面,不過呢,這又是另一個故事了。如果你身邊有人也對這個議題好奇,歡迎分享給他,如果你就是阿茲海默症的患者跟照顧者,在此跟你說聲辛苦了。

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