0

0
0

文字

分享

0
0
0

我看左上方,所以我不是好的公務員嗎?

Y. M. Huang
・2014/10/21 ・1523字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 507 ・六年級

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

young man looking up

昨天在立法院上演了一場攻防戰,最後考試院買眼動儀的預算被刪除了。多數的民眾大概是霧裡看花,不知道這到底是在演哪一齣戲,究竟是歹戲拖棚的本土劇,還是充滿創意挑戰感官的HBO影集呢?

首先,來介紹一下什麼是眼動儀,從字面上來看,這是一台追蹤眼睛移動的儀器;實際上,確實是如此。眼動儀透過攝影機,追蹤眼球移動的位置,特別是瞳孔移動的位置。過去有一段時間,研究者們並不認為眼球移動(簡稱眼動)和人的認知功能間有關係,但自從有眼動研究以來,不少證據顯示,眼動和認知功能之間是有關係的[1]。

早期的眼動研究,主要關注閱讀的歷程,後來漸漸的加入了其他視覺訊息的處理,例如日常景物的瀏覽等。近年來,也陸續有研究者想要用眼動當作一個指標,來協助判斷一個人是否有某些認知功能缺失,例如閱讀障礙、阿茲海默症等[2]。這類研究的做法,通常是記錄了正常人和罹患某些特殊症狀的人,在看一些東西的時候,眼動的方式是否有差異。

這樣的基本假設都是,這些疾病會影響人訊息處理歷程,又眼動可以反映訊息處理的歷程,所以可以透過眼動來了解人們是否有某特定疾病。這樣的證據當做輔佐是沒有太大疑慮的,但若要用這樣的證據當做唯一的診斷指標,就有很大的疑慮了。這樣的做法就有如人們知道下雨後地會濕,所以看到地濕了,就推論有下雨。但地也會因為其他原因而變濕,就好比眼動模式也可能是因為別的原因而改變,並非是我們原以為的那個因素。換言之,如果今天考試院決定要用這個來判斷員工的受訓成效,其實會讓人有點擔心;但若眼動只是當作一個輔佐的指標,那倒沒有太大的疑慮。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

但另外值得深思的就是,到底眼動和認知功能之間的關係有多緊密。支持兩者關係緊密與反對兩者關係緊密的證據都有,例如有研究者聲稱可以透過眼動來推估實驗參與者當時在從事什麼認知活動[3],甚至有研究者聲稱可以透過眼動來判斷一個人是否有在說謊。針對眼動與說謊這個議題,其實後續就有研究提出了反例,認為我們沒有辦法透過一個人的眼動,來推估他是否有在說謊[4]。所以,我們距離「眼動讀心術」,其實還有一段路要走。

雖然眼動研究本身結果的詮釋還有些限制,但眼動儀相較於其他儀器來說,是企業界接受度最高的心理學相關儀器。其中一個很要的原因就是眼動儀太直觀了,每個人都知道自己的眼球會動 (但其實,每個人也都知道自己的神經元有在運作… 真冏),且不少儀器可以把眼動的軌跡直接疊在所凝視的文件或網頁上。就算是對眼動儀很陌生的人,也很容易被這樣的影響所說服。實際上善用眼動的特性,其實也創造了不少的產品,例如下方用眼球來控制智慧型手機的功能,其實在很多業者的手機中都已經具備了。

另外,也有廠商透過降低眼動的次數,來提升人們閱讀的速度。這些都顯示了,眼動是相當熱門的一個生理/心理指標。

所以,或許再過個幾年,立委們不會再因為考試院要買眼動儀而跳腳,因為相關的研究證據已經更完善了。在那件事發生之前,考試院還是想想該怎麼用別的方式來達到同樣的目的吧!畢竟,真正要探討的是人心,眼動只是一個可能可以輔佐我們了解人心的指標。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

參考文獻

  1. Scholarpedia上眼動的介紹:Scholarpedia有別於Wikipedia,都是由該領域的專家學者來撰寫的專文,可信度非常高。
  2. 利用眼動指標來當作預測阿茲海默症的研究
  3. 透過眼動來預測人認知狀態的研究
  4. 我們沒有辦法用眼動來判斷一個人是否有在說謊的科普文
文章難易度
Y. M. Huang
95 篇文章 ・ 3 位粉絲
輔大心理系副教授,主要研究領域:探討情緒與認知之間的關係、老化對認知功能的影響、以及如何在生活中落實認知心理學的研究成果。 部落格網址:認知與情緒新聞網 (http://cogemonews.com)

1

2
1

文字

分享

1
2
1
阿斯巴甜傷鼠父,認知缺陷傳幼鼠
胡中行_96
・2023/10/09 ・2818字 ・閱讀時間約 5 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

前美國總統川普曾經在社群媒體上,寫道:「我沒看過瘦子喝健怡可樂。」[1]雖然此話僅是他的個人觀察,沒什麼科學根據;但是這款標榜無糖,零卡路里,憑著阿斯巴甜走天下的飲品,[2]的確能帶來不怕變胖的滿足感。佛羅里達州立大學醫學院的研究團隊,不曉得是太為大眾著想,還是見不得人好,於 2023 年 8 月底的《科學報告》(Scientific Reports)期刊上,[3]不帶歉意地拿出實驗證據,剝奪世人平凡的喜悅。

川普:「我沒看過瘦子喝健怡可樂。」圖/參考資料 1

阿斯巴甜

美國食品藥物管理局(FDA)於 1981 年,核准人工甜味劑阿斯巴甜(aspartame)上市;之後又分別在 1983 與 1996 年,開放讓碳酸飲料及其他食品添加。不過,近來國際衛生組織(WHO)卻指出,包括阿斯巴甜在內的代糖,可能提高癌症以及代謝和心血管疾病的風險。佛羅里達州立大學醫學院的研究團隊,發覺上述警訊沒有涵蓋認知功能,所以還有他們可以強化威嚇的空間。[3]

阿斯巴甜經過腸胃道,分解成苯丙胺酸(phenylalanine)、天門冬胺酸(aspartic acid)和甲醇(methanol)。其中苯丙胺酸能穿過血腦屏障(blood brain barrier),進入腦部,而且是多巴胺、腎上腺素和血清素等的前驅物,[3]也就是經歷化學變化後,能成為這些單胺類神經傳導物質(monoamine neurotransmitters)。[3, 4]既然其產物負責調節記憶、情緒、動機和運動功能,科學家不免好奇阿斯巴甜是否會,以及如何對中樞神經系統,帶來特定效果。[3]

代糖透過活化人類感覺甜味的味覺受器,影響神經傳導物質的釋放。過往的文獻,曾測量攝取阿斯巴甜後,血液及腦部的苯丙胺酸與單胺類神經傳導物質的濃度。它們所得的數據並不一致,顯示阿斯巴甜干擾中樞神經的關鍵,根本不是單胺類神經傳導物質。然而,這回佛羅里達州立大學醫學院的團隊,買來味覺受器對阿斯巴甜無感的實驗動物,[3]還能發揮作用,並瞭解背後的機制嗎?

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
C57BL/6 品系的實驗小鼠。圖/Lum JS, Brown ML, Farrawell NE, et al. (2021) ‘CuATSM improves motor function and extends survival but is not tolerated at a high dose in SOD1G93A mice with a C57BL/6 background’. Scientific Reports, 11, 19392.(CC BY 4.0)

實驗設計

研究團隊將一票 8 週大,C57BL/6 品系的雄性成年小鼠,隨機拆成3組,分別供應普通飲水,或是 0.03%、0.015% 的阿斯巴甜水溶液,讓牠們無限暢飲。FDA 建議攝取上限為每天 50 mg/kg,而一般人通常不會超過 4.1 mg/kg小鼠既嚐不出阿斯巴甜的甜味,對兩種濃度也沒有特別偏好或厭惡。牠們平均體重約26 g,每天差不多喝下7 ml的水份。換算成人類的情形,大概是 FDA 標準的 7–15%,即一天喝 2 至 4 小罐,8 oz(237ml)裝,含有阿斯巴甜的氣泡飲料。[3]

雄鼠的任務:Y 型迷宮(Y-maze)、交配、巴恩斯迷宮(Barnes maze)和懸尾測試(TST)。圖/參考資料 3,Figure 1A(CC BY 4.0)

這3組雄性實驗小鼠,在全長 16 週的實驗中,總共參加 3 個測驗:[3]

  • Y 型迷宮(Y-maze):前 12 週,雄性小鼠每 4 週走一次 Y 型迷宮。每條路的盡頭皆有獨特的視覺記號,以利辨識,[3]考驗小鼠是否會依序探索不同的路徑,展現空間工作記憶的能力。[3, 5]喝阿斯巴甜溶液的小鼠,無論攝取的濃度,從第 4 週起表現就比單純喝水的組別差。[3]
Y 型迷宮示意圖。圖/參考資料 5,Figure 1b(CC BY 4.0)
  • 巴恩斯迷宮(Barnes maze):雄性小鼠在第 14 週,被放到沿邊挖了一排小洞的圓盤上,其中一個洞是下方裝有逃脫盒的正確出口。[3, 6]遠處牆面設有視覺記號,以供辨識。研究團隊計算牠們順利離場所需的時間,還有嘗試錯誤的次數。最初讓小鼠自由探索,從錯誤中學習;一段時日後,取消出口,看小鼠是否直奔原處,並在附近逗留;到了最後階段,出口則被調換至對角。在空間學習方面,3組的表現都逐漸進步,只是喝阿斯巴甜溶液的2組比較緩慢;不過記憶保留回憶,還有逆轉學習的能力,則不受影響。[3]
非本研究的巴恩斯迷宮:盤面洞數與牆上記號,依各實驗而異。圖/參考資料 6,Figure 1(CC BY 4.0)
  • 懸尾測試(tail suspension test):在第 16 週貼住雄性小鼠的尾巴,將牠們倒吊,結果3組一樣無助,狀似憂鬱的反應沒有差別。[3](延伸閱讀:〈逼小鼠游泳,還怪牠放棄掙扎?〉)

禍延子孫?

3 組雄性小鼠於走 Y 型和巴恩斯迷宮之間的第 13 週,抽空去跟喝普通飲水的雌性交配。阿斯巴甜組小鼠的子女,從出生就不接觸代糖,沒有發育問題,卻遺傳到父親在空間工作記憶和學習方面的缺陷。研究團隊考慮該用下列哪種可能的機制,來解釋這個現象:[3]

  1. 表觀遺傳變化(epigenetic changes):尼古丁、古柯鹼、酒精、大麻等內分泌干擾物質,會在不改變DNA排序的情況下,影響精子的基因表現。[3, 7]如果阿斯巴甜引發同樣的作用,雄性小鼠確實能把問題傳給子代。[3]
  2. 基因突變(genetic mutation):倘若阿斯巴甜直接使精子基因突變,雄性小鼠的認知功能障礙,自然會代代相傳。[3]

這個實驗裡,阿斯巴甜對雄性小鼠認知功能的危害,只延續了一代,不會禍及孫輩,可以推測屬於表觀遺傳變化。而在研究團隊先前的另一個實驗中,阿斯巴甜所致的類焦慮行為,從第一代的雄性小鼠,一路不分性別地傳到第三代。不過該特徵逐代遞減,因此機制理應相同。此外,他們以前的研究發現,阿斯巴甜改變相關基因的表現後,神經傳導物質 GABA 和麩胺酸(glutamate),會向腦部傳遞受影響的訊號。這或許就是認知功能減損的肇因[3]

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

儘管目前尚處動物實驗階段,研究團隊認為阿斯巴甜的危險,遠遠超越過往的理解,[3, 8]並嚴正呼籲要在關注孕婦飲食與所處的環境之餘,也正視父親健康對後代的影響。[3]

  

參考資料

  1. Trump DJ. (15 OCT 2012) ‘I have never seen a thin person drinking Diet Coke’. X (a.k.a. Twitter).
  2. Diet Coke®’. Coca-Cola. (Accessed on 27 SEP 2023)
  3. Jones SK, McCarthy DM, Stanwood GD, et al. (2023) ‘Learning and memory deficits produced by aspartame are heritable via the paternal lineage’. Scientific Reports, 13, 14326.
  4. American Psychological Association. ‘Precursor’. APA Dictionary of Psychology. (Accessed on 30 SEP 2023)
  5. Song S, Yu L, Hasan MN, et al. (2022) ‘Elevated microglial oxidative phosphorylation and phagocytosis stimulate post-stroke brain remodeling and cognitive function recovery in mice’. Communications Biology, 5, 35.
  6. Gawel K, Gibula E, Marszalek-Grabska M, et al. (2019) ‘Assessment of spatial learning and memory in the Barnes maze task in rodents—methodological consideration’. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 392, 1–18.
  7. What is Epigenetics?’. (15 AUG 2022) U.S. Centers for Disease Control and Prevention.
  8. Thomas R. (18 SEP 2023) ‘College of Medicine researchers discover learning and memory deficits after ingestion of aspartame’. Florida State University News, U.S.
所有討論 1
胡中行_96
169 篇文章 ・ 65 位粉絲
曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。

1

8
3

文字

分享

1
8
3
阿茲海默症靠吃藥效果有限?關鍵基因找到了!
PanSci_96
・2023/08/13 ・5061字 ・閱讀時間約 10 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

你身邊有人罹患失智症嗎?失智症和其他破壞身體的疾病很不一樣,它攻陷和摧毀心智,使我們最愛的人變成陌生人。其中,有六到七成的失智症患者都患有阿茲海默症,2023 年 5 月,對抗阿茲海默症的護腦基因研究出爐,有機會打破幾乎束手無策的現狀,催生出治病的新藥和新策略。而且,這是 6000 人、跨越 30 多年用他們的人生教給我們的一堂課。

為什麼整個世紀阿茲海默症都沒藥醫?

1906年德國一位醫師阿茲海默(Alois Alzheimer)發表一個病例,這名女性患者在生前接受治療的期間答非所問、時間感混亂,也不知道自己身在何處,這種導致大腦病變的疾病後來就稱為阿茲海默症(Alzheimer’s disease)。

這位病患過世後,阿茲海默醫師解剖她的大腦,發現腦部嚴重萎縮,而且腦組織的切片經過銀染色後,可以看到布滿許多斑塊,神經細胞也扭曲變形,這兩種腦部的變化到現在還是診斷阿茲海默症的重要依據。

後來的科學家接棒研究,檢驗出這些斑塊是由一類叫做類澱粉蛋白質(amyloids)的不可溶蛋白質所形成,這些蛋白質會沉澱在神經細胞外面,部分研究者猜想這些斑塊或許是導致神經細胞活性衰減或死亡的兇手。而這些異常蛋白質跟食物裡的澱粉沒有關係,只是因為染色以後看起來和澱粉染色類似,澱粉的拉丁語是 amylum,所以早期的科學家就把它叫做類澱粉蛋白質 amyloid,一直延用到今天。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
異常蛋白質染色以後看起來和澱粉染色類似。圖/PanSci YouTube

神經細胞的扭曲變形則是因為神經細胞裡面冒出了大量的 Tau 蛋白質,這種蛋白質會在細胞內部聚集成雜亂糾結的纖維狀結構,也可能因此造成神經細胞沒辦法正常運作。

抓到大腦異狀的可疑元凶了,離找到解藥就不遠了吧?沒想到焦急的病患和家人們這一等,就等了快要 90 年。

第一個阿茲海默症的藥一直到 1993 年才推出,而且只能延緩心智瓦解的速度,沒辦法逆轉病程。1993 到 2003 年之間,一共有 5 種藥上市,其中 4 種的功效是提高神經傳導物質乙醯膽鹼的濃度,使神經訊號能順利傳送;另一種藥作用在神經細胞膜上的 NMDA 受體(N-methyl-D-aspartate receptor),這種受體分布在腦部多個區域,可以接收神經訊號,和認知學習有關。打個比方,這些藥都像是給瀕臨油盡燈枯的腦神經細胞打強心針,再盡可能多傳遞一些訊號,只能暫時減輕症狀,沒辦法解除病因。

目前全球失智症患者估計已經超過五千五百萬人,估計 2050 年時會膨脹到將近一億四千萬人;臺灣更是現在進行式,推估 80 歲以上每 5 個人就有 1 個人失智。一個影響如此之大的疾病,卻只有少得可憐的解方。綜觀整部醫療史,這種山窮水盡的情況其實很少見,其他的病再怎樣難纏,或多或少總可以想出一些辦法,就算是萬病之王癌症,人類還是不斷做出新藥、新療法,不會落到這種兩手一攤無計可施的地步。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
臺灣五歲分年齡層失智症盛行率。圖/台灣失智症協會

2003 年以後又是一大段空白,到了 2021 年——距離發現阿茲海默症已經有 115 年之久——終於有新藥 Aducanumab 問世,它是第一種直接針對可能病因的藥物,鎖定的目標是清除類澱粉蛋白質。

爭議藥物強行通關,FDA委員憤而辭職

然而這款藥飽受爭議。大致來說,它最大的問題是雖然能減少類澱粉斑塊,但是只有部分受試患者的認知功能稍有改善。當時美國食品及藥物管理局(FDA)諮詢委員會的 11 名委員中 1 人棄權、10 個人投下反對票,可見得專家並不認同這款藥達到上市標準,但是 FDA 還是在病患人數多、有迫切醫療需求等等考量下強行核准過關。事後陸續有 3 名專家憤而辭職,掀起醫界不小的波瀾。

2023 年 1 月,第二種新藥 Lecanemab 推出,治療過程中可以把認知功能退化速度減少約四分之一;5 月上旬,第三種藥 Donanemab 公布第三期人體臨床試驗結果,減少認知退化速度約三分之一。兩種藥也都針對類澱粉斑塊,療效比第一種藥 Aducanumab 好了不少,但是使用上有限制,例如 Lecanemab 建議在疾病早期使用,效果可能比較好,然而很多阿茲海默症患者確診時已經是中晚期。兩種藥也有副作用,例如用藥後部分患者發生腦水腫或腦出血。

換句話說,現在寥寥無幾的藥都還有無法忽視的缺陷。找藥已經找到焦頭爛額的科學家,靈光一閃,另闢蹊徑從基因下手。而且,真的在陰霾中找到了一線亮光。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

害腦基因 VS. 護腦基因,腦部小宇宙裡的戰爭

過去兩三個世代的科學家費盡心思,上山下海去搜索和阿茲海默症罹病風險相關的基因,他們決定直球對決:想辦法抑制或清除掉致病基因產生的壞東西,大腦自然就沒事了。

比如說,第一型早老素(PSEN1)、第二型早老素(PSEN2),以及 APOE 脂蛋白(Apolipoprotein E)基因等等。早老素顧名思義,被認為和腦神經功能衰退相關;APOE 則是和人體代謝膽固醇及三酸甘油酯有關,也會影響腦部類澱粉蛋白質的沉積過程。

有會傷害大腦的基因,那有沒有能保護大腦的基因呢?

但是也有科學家偏要和別人逆向,他們問的問題很簡單:既然有會毒害大腦的基因,那有沒有能保護大腦的基因呢?他們認為,只要弄清楚這些基因是用什麼方式為腦細胞穿上金鐘罩鐵布衫,人類就可以效仿了。

但是這種研究非常困難。原因是如果要找壞基因,可以藉由比對病人和健康人的 DNA,先勾勒出一個模糊的輪廓。就好像拿癌細胞和健康細胞來互相比較,可以挖到深埋在 DNA 裡的致癌基因。但是要找護腦基因,卻沒有對照組可以當成參考的基準點。也因為這個主要障礙,這類研究推進得相當龜速。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

為什麼沒有對照組呢?因為最理想的受測者必須滿足三項條件。第一,他體內要攜帶能保護腦的基因,雖然科學家這時候還不知道這些基因是什麼;第二,他同時也帶有會傷害腦的基因;還有關鍵的第三點,那就是要可以觀察到護腦基因發功,壓過傷腦基因的破壞力道。

天啊,這也太困難了!不過科學家找到了理想的試驗對象,或許更精確的形容詞是,終於讓他們「等」到了。

尋找阿茲海默症致病基因——阿茲海默症家族

在南美洲哥倫比亞,有一個被早發型阿茲海默症魔咒纏身的大家族,人數約有 6 千人,其中許多人通常在 40 到 50 歲間就發病,遠比一般人早,病情惡化速度也更快。科學家追蹤這個家族 30 多年,鑑別出和腦部退化相關的多個遺傳因素。

2023 年 5 月,研究團隊在《Nature Medicine》發表成果,他們分析了大約一千兩百位帶有早發型致病基因的家族成員,從中找到一名特殊個案,這個男性首次接受認知功能測試的時候是 67 歲,已經超過發病年齡中位數 20 多年,但是卻只有輕度的認知障礙,沒有惡化成失智。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

之後,科學家掃描這個人的大腦,發現腦部堆積大量的類澱粉斑塊,還有 Tau 蛋白質造成的神經細胞纖維糾結,簡單來說,他的大腦就像一個嚴重失智病人的腦。不過,其中有一塊名叫內嗅皮質(entorhinal cortex)的腦區,只有少少的 Tau 蛋白質。

內嗅皮質緊貼著掌管記憶形成過程的海馬迴(hippocampus),它的角色有點像海馬迴的守門人,能把遠處腦區傳來的電訊號接力送進海馬迴,先前已知內嗅皮質和記憶及空間定位能力有關。

2014 年諾貝爾生醫獎得主歐基輔和穆瑟夫婦,因為發現動物利用腦中一組排列成六角形網格狀的特殊細胞來記住地圖和認路,因而獲得殊榮,網格細胞就是位在內嗅皮質。阿茲海默症患者的內嗅皮質通常在疾病早期就遭到破壞,因此導致頻繁迷路、出得了門回不了家的症狀。或許我們該幫索隆檢查一下內嗅皮質?

常常迷路的索隆。圖/tenor

研究團隊進一步分析這個男性的基因,發現他有一個稱為 RELN 的基因發生突變。RELN 基因已知和思覺失調症、躁鬱症等腦部變化有關聯,但科學家以往對這個基因和阿茲海默症的關聯了解得不多。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

RELN 基因和阿茲海默症的關聯

為了瞭解這種突變會觸發什麼後續效果,研究者改造小鼠的基因,試驗結果發現,突變 RELN 基因轉譯出來的蛋白質,會促使 Tau 蛋白質發生化學修飾,降低了某些腦區裡 Tau 蛋白質聚集形成纖維糾結的能力。

這項研究其實是史上第二例基因突變大幅延緩早發型阿茲海默症病程的報告,第一例是同一個家族的一位女性,2019 年發表在《Nature Medicine》,她比同家族人晚了將近 30 年才發病,不過她發生突變的地方是在 APOE 基因,突變後 APOE 脂蛋白的致病力減弱,比較難以造成腦部病變。

阿茲海默的新假設與新挑戰

這兩份研究報告帶出了一個假設,以及一個挑戰。新的假設是,用人為方式加強 RELN 的護腦效果,或是削弱 APOE 的傷腦能力,對於開發新藥和新療法來說可能是更好的目標。

不過,持平來說,目前這類護腦基因突變僅僅發現兩例,還太少了,只能用試驗結果建立假說,也不能確定是不是適用於所有患者,必須累積更多調查和試驗數據才能判斷。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

提出的新挑戰則是,現在 FDA 核准的藥物都是鎖定類澱粉蛋白質為目標,還有一大堆同類的藥正在燒鈔票試驗中,但是新研究對於類澱粉斑塊致病假說是一記強而有力的警鐘。或許 Tau 蛋白質的角色一直被誤解了,它才是真正的幕後黑手?又或許根本不需要保護整個腦,只要想辦法保住關鍵腦區或必要的神經元通道,就可以對抗阿茲海默症?這些問題都是接下來研究的重點。

腦真的是類澱粉蛋白質殺的?阿茲海默症研究風向轉變中

類澱粉蛋白質是主要致病元兇的說法在近幾年已經受到不少質疑。原因有好幾個,概略來說,主因是科學家陸陸續續看到一些當事人大腦裡有類澱粉斑塊沉積,但是心智沒有明顯受影響的案例;還有,長久以來全球許多研究團隊把類澱粉蛋白質當作開發藥物的目標,結果失敗率幾乎是 100%,也讓人對這個假說起疑。

就在 2022 年,阿茲海默症醫療史上一樁惡名昭彰的醜聞爆發,更把致病原因的爭議推上最高點。

事件導火線是一位神經科學家揭露 2006 年發表在《Nature》的一篇阿茲海默症經典論文涉嫌造假,這篇報告以及它後續的研究,提出某個類型的類澱粉蛋白質可能導致阿茲海默症的看法。2022 年 7 月《Science》刊出長篇報導,指出科學界調查認為有數百張論文圖片疑似有問題。

2006 年發表在《Nature》的一篇阿茲海默症經典論文涉嫌造假,調查認為有數百張論文圖片疑似有問題。圖/PanSci YouTube

這把火最直接燒出來的問題是,會不會整整十六年來大家都被誤導了?白白浪費了大批科學家的時間,連帶燒掉幾千萬甚至幾億美元。這裡我們沒辦法再多講細節,如果你想更詳細瞭解這場「阿茲海默之亂」和後續影響,想知道研發阿茲海默藥物的百年崎嶇路和未來進程的更多新知,或是想跟上失智症的其他最新研究,歡迎加入我們的頻道會員來投票喔!

不過,這並不是說類澱粉斑塊假說就此被一竿子打翻,畢竟很多患者大腦有明確的斑塊沉積是事實,而且醜聞裡牽涉到的只是類澱粉蛋白質之中的特定類型;再加上 2023 年針對類澱粉斑塊的 Lecanemab 和 Donanemab 兩款新藥的確有療效,也是有力的佐證。

目前生物醫學界的看法,逐漸轉向認為阿茲海默症很可能不是單一種疾病,而是應該再切分出多種亞型,類澱粉蛋白質斑塊是部分患者的病因但不是全部。打個比方,就好像同樣是肺癌,按照基因差異和疾病進程不同,醫師和科學家可以把患者再分成多個小群,每一群都有相對更適合的療法。

阿茲海默症很可能不是單一種疾病,而是應該再切分出多種亞型。圖/PanSci YouTube

舉例來說,前面說到的從阿茲海默症家族發現的傷腦和護腦基因,以及關鍵腦區有沒有受損,或許就有機會成為打開分型治療之門的幾把鑰匙。

如果這個多亞型的新觀點成立的話,那麼要怎麼樣為患者分型?有哪些生物標記可以用?每種亞型要怎麼治療?這些一連串問題勢必會變成接下來研究的重點,我們也可以想像得到,阿茲海默症的醫療即將出現百花齊放的局面,不過呢,這又是另一個故事了。如果你身邊有人也對這個議題好奇,歡迎分享給他,如果你就是阿茲海默症的患者跟照顧者,在此跟你說聲辛苦了。

歡迎訂閱 Pansci Youtube 頻道 獲取更多深入淺出的科學知識!

所有討論 1
PanSci_96
1219 篇文章 ・ 2184 位粉絲
PanSci的編輯部帳號,會發自產內容跟各種消息喔。

0

2
1

文字

分享

0
2
1
精神個案系列:以生酮飲食對抗阿茲海默症
胡中行_96
・2023/07/03 ・2704字 ・閱讀時間約 5 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

警告:本文僅介紹單一個案,並非大型臨床試驗結果。基於個人體質差異,讀者若欲仿效,請先諮詢醫師。

她能講不到 3 個音節的字彙,自己如廁、洗澡、挑選衣服,並執行簡單的家務。這名罹患唐氏症(Down syndrome)的美國女子,會照顧家裡休閒農場的動物,清理馬房。通常 5 小時以下的行動,就是沒人督導,也不出亂子。[1]

縱軸為個案的體重(英磅)與 BMI;橫軸是年月。每日碳水化合物攝取量:橙色<100g;黃綠色<75g;草綠色<20g。圖/參考資料 1,Figure 1a(CC BY 4.0)

原始人飲食

2014 年的時候,39 歲的女子身體質量指數(BMI)高達 46.7 kg/m2[1]嚴重超過正常範圍 18.5-24.9。[2]家人擔心她過度肥胖,母親於是開始為她準備原始人飲食的餐點:每日攝取碳水化合物不及 100 公克,限用未加工的食材,並將碳水化合物、蛋白質、脂肪和卡路里的總量,記錄在手機軟體裡,以便追蹤。[1]

身體質量指數(Body Mass Index)的計算公式:[2]
BMI = 體重(公斤)÷ 身高2(米2

原始人飲食(paleo diet)的設計,假定人體不適合舊石器時代(Paleolithic Era)以後的食物類型,因此只吃採集和狩獵可得的食材。這涵蓋蔬果、瘦肉、魚肉、雞蛋與堅果;卻避免穀類、豆類、乳製品,以及加工食品等,容易有營養不均的風險。此假說的前提跟考古學的發現牴觸,畢竟在進入農耕社會前,人類已經會食用野生穀物。另外,從演化的角度來說,舊石器時代以降,人類關於消化榖類澱粉和乳糖的基因表現,其實早有改變。[3]

阿茲海默症

女子於 2016 年,也就是 41 歲時,出現記憶力衰退、焦慮、恐懼等症狀,還有強迫行為。她獨自出門,便回不來;重複穿同套衣服,討厭變化;害怕蓮蓬頭的水,而拒絕淋浴。整天待在家裡,時常疲倦,每天得小睡個一、二次。[1]

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

相較於一般人口,阿茲海默症(Alzheimer’s disease)在唐氏症患者中更為普遍,發病的年紀也較早。其與肥胖所致的第二型糖尿病(type 2 diabetes),關係密不可分。關鍵的類澱粉蛋白(amyloid),不僅累積在患者腦部,也沉澱於胰臟。此外,腦部的胰島素訊號和對葡萄糖的運用,都會失常。[1]

不過,2018 年當家庭醫師將女子轉診給失智醫療中心,檢查不光排除甲狀腺異常、維他命 D 和 B12 不足等,可能導致痴呆症狀的因素;也確定她沒有未治療的糖尿病。然後開始投予對焦慮和強迫行為有效的 paroxetine、抵抗阿茲海默症的 memantine,還有須要鎮靜時才服用的 alprazolam。[1, 4-6]

失神性癲癇

2014 到 2020 年間,女子靠著原始人飲食,將 BMI 減到 27.2 kg/m2,但是認知功能等方面持續惡化。她不時眼神呆滯,手腳抽搐,膀胱失禁。施以抗癲癇藥物 lamotrigine 後,這種失神性癲癇(absence seizures)發作的頻率,降至每週 6 到 10次。[1]

2021 年 1 月,碳水化合物攝取量,已經低到每日 75 公克以下,BMI 則落至 24.8 kg/m2。然而女子的精神狀態每況愈下:不僅連隔著桌子遞東西,都要聽指令才做得到;還會從垃圾中挖生肉吃。她白天接受日間照護,無時無刻要人緊盯。[1]

是年 12 月,滿分 78 分的阿茲海默症合作研究–日常生活活動量表(ADCS-ADL),女子只拿到 34 分,表示嚴重失能。她成天穿著尿布,盥洗、如廁都需要協助。此時除了仰賴日間照護、社工服務、照顧者互助會,以及包括老年科醫師在內的記憶治療團隊等資源;她的居家環境也跟著調整:碗櫥、冰箱和垃圾桶都上鎖,以防亂翻;房間裝嬰兒監視器,好觀測睡眠;並在出入口設置感應門鈴,免得她無預警離家而走失。同時,她一週服用數次鎮靜劑 alprazolam,以舒緩焦慮。[1]

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

生酮飲食

2022年1月,女子的母親為自身健康,嘗試生酮飲食,後來也拉女兒加入行列。[1]

生酮飲食(ketogenic diet)是Russel Wilder醫師於1921年,發明來對抗癲癇的飲食療法。其營養攝取的比例:脂肪佔55%到60%;蛋白質30%至35%;碳水化合物則介在5%到10%之間。以每天所需的2,000大卡來說,本是主要能量來源的碳水化合物,僅剩20到50公克。此時胰島素分泌下降,身體不得不進入分解代謝(又稱異化代謝;catabolism)的狀態,消耗備用的肝醣,以獲取熱量。如果情況持續,再來就會被迫進行下列兩個作用:[7]

  • 醣質新生(gluconeogenesis):主要在肝臟內,將乳酸甘油,以及丙胺酸(alanine)和麩醯胺酸(glutamine)這兩種胺基酸,轉化為葡萄糖。若能量還是不夠用,便會推動酮體生成。[7]
  • 酮體生成(ketogenesis):在此過程中,脂肪被分解成脂肪酸,又代謝成乙醯乙酸酯(acetoacetate),然後變為β-羥基丁酸(beta-hydroxybutyrate)和丙酮(acetone),這兩種酮體。[7]

生酮飲食的目的,是在營養性生酮(nutritional ketosis)的狀態下,以酮體取代葡萄糖,供應身體能量;同時小心防範酮體濃度超標,以免影響血液的酸鹼值,造成致命性的酮酸中毒(ketoacidosis)。[7]

女子母親所參加的生酮飲食團體,由醫師領導,成員每天透過指尖採血,監測血清中酮體的濃度。在諮詢過女子的醫師群後,母親將其飲食中的碳水化合物,縮減為不到 20 公克;脂肪增加至總熱量的 70%-80%;並控制血清酮體濃度於 0.8 至 3.0 mmol/L 之間。很快地,效果便出現了。[1]

個案歷年的體型變化。圖/參考資料 1,Figure 1b(CC BY 4.0)

生酮飲食的利弊

女子的癲癇和尿失禁,在 2 週內痊癒。到了第 3 週,她破天荒地講出「understand(理解)」,這個長達 3 個音節的英文字彙。不到 1 個月,所有精神症狀全數消失,獨立外出和照顧動物的能力也都恢復了。半年後,女子的 BMI 為 22.5 kg/m2,屬於正常範圍;而阿茲海默症的診斷,也就此解除。[1]

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

報導此個案的作者,指出生酮飲食除了改善癲癇,還讓酮體成為腦部運作的替代性能量,因此促進了女子的認知功能。[1]不過,論文沒有提及,女子是否曾有想吐頭疼疲憊暈眩失眠便秘等短期副作用;而長期下來會不會產生肝臟脂肪變性(hepatic steatosis)、低蛋白血症(hypoproteinemia)、腎結石,以及維生素與礦物質缺乏,亦有待觀察。[7]

  

參考資料

  1. Bosworth A, Loh V, Stranahan BN, et al. (2023) ‘Case report: Ketogenic diet acutely improves cognitive function in patient with Down syndrome and Alzheimer’s disease’. Frontiers in Psychiatry, 13:1085512.
  2. Assessing Your Weight’. (03 JUN 2022) U.S. Centers for Disease Control and Prevention.
  3. Paleo diet: What is it and why is it so popular?’. (20 OCT 2022) Mayo Clinic, U.S.
  4. U.S. National Library of Medicine. (15 JAN 2022) ‘Paroxetine’. MedlinePlus.
  5. Kuns B, Rosani A, Varghese D. (11 JUL 2022) ‘Memantine’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  6. George TT, Tripp J. (24 APR 2023) ‘Alprazolam’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  7. Masood W, Annamaraju P, Uppaluri KR. (11 JUN 2022) ‘Ketogenic Diet’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
胡中行_96
169 篇文章 ・ 65 位粉絲
曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。