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照片來源: Wikimedia. By islandjoe from Helsinki, Finland
空服員、醫護、學生共同的辛酸
空姐空少是個很辛苦的工作。我們平常久久搭一次飛機，飛行時的晃來晃去和下飛機後的時差真的讓人很難受了，而他們卻是每天都要面對這個的問題。醫護人員的排班很辛苦，每隔一陣子就要讓自己調整成晝伏夜出的夜班生活，再隔一陣子又得調回來，吞進肚子裡的辛酸不知道有多少。還沒進入職場的學生也有類似的困擾。明天前要交出報告，晚上社團不能不去，後天要考兩科還沒開始準備，只好爆肝趕工等看日出，三天只睡六小時，完成任務後再大睡整個週末補回來。
如果你也是過著這樣的生活，這篇文章就跟你的健康有關了。今天要介紹的這篇研究告訴我們，如果你讓老鼠過這種作息不正常的生活，牠們會無法控制地變成肥老鼠的。那如果是我們自己的作息不正常呢?
你每天的生活有起伏，細菌的每一天也是
這是一篇出自 Cell 期刊的重量級研究，描述一個很有趣的現象。研究人員想研究腸道裡細菌組成的變動狀態。因為糞便剛從腸子裡出來，正好可以當做是從腸子裡現採的新鮮樣本。他們追踪兩天實驗小鼠糞便裡細菌組成的變化，結果發現腸子裡細菌組成不是固定的，各種細菌的相對數量在一天內居然會有週期性的變化，有的細菌白天的相對數量變多，到了晚上變少；另外一些種類的細菌則有相反的日夜變化。
研究人員想知道這變動的意義，於是動手把在糞便樣本裡的 DNA 解讀出來，希望能推測出什麼特性的細菌會在什麼時候佔優勢。他們發現在老鼠清醒的黑暗期，腸道裡會找到比較多跟細菌能量代謝、DNA 修復和細胞生長有關的基因，代表努力生長的細菌在這個時期可能比較佔優勢。而到了老鼠該躲起來睡覺了的光照期，變成是解毒、移動能力以及偵測環境變動的基因比較多，代表應變能力強的細菌在這個時間可能比較佔優勢。
人在白天夜晚的生理狀況不一樣，這是受了身體裡生理時鐘的調整，讓我們可以應付白天和夜晚不同的生理需求。肚子裡的細菌出現跟我們一樣的起伏，難道它們已經跟動物變成生命共同體，一起受到動物生理時鐘的調控了嗎？為了證明這一點，研究人員找來了一種生理時鐘損毀的 Per1/2 (-/-) 老鼠。這種老鼠少了控制生理時鐘的 Per1/2 基因，於是身體裡少了每天的生理時鐘調控，沒有固定的晝夜生理變化。果然，在這種老鼠的腸子裡的細菌住民，沒有出現24小時的週期性變動。這結果顯示老鼠腸子裡細菌的週期性變化，的確受到宿主生理時鐘的影響。
動物的生理時鐘，怎麼影響到肚子裡的細菌?
人在白天吃東西，老鼠是晚上吃東西的，日夜週期控制的眾多生理機制就包括讓你在清醒活動的時候想進食。所以老鼠腸子裡細菌出現的週期性變化，會不會是因為進食而造成的？研究人員這次拿老鼠做了兩組實驗，一組只在白天給食物，一組是在晚上，然後看看腸子裡的週期變化到底是跟著白天晚上的規律走，還是跟著進食週期來變動。結果他們發現影響細菌週期的主要因素是進食。宿主吃了東西，就會對腸子裡的細菌造成影響而改變細菌的組成。
如果生理時鐘控制進食再影響菌相，那在生理時鐘大亂的老鼠，如果能維持正常規律的進食，菌相週期應該可以恢復。於是他們再找來生理時鐘損毀的 Per1/2 (-/-) 老鼠，然後控制給食物的時間去維持進食節奏。實驗結果發現這樣一來，固定的進食節奏讓腸道裡細菌週期恢復了。下一個實驗裡他們養了一批 Per1/2 (-/-) 老鼠，不控制進食時間，讓腸道出現沒有週期規律的細菌。接著把這些細菌送進正常老鼠的腸子裡接受生理時鐘的控制，一陣子之後細菌的規律性又逐漸浮現。從這些結果裡我們可以看出來，進食這個行為控制了在腸道看到的細菌週期性變動。而生理時鐘藉由維持進食的規律性，來影響細菌的週期性變動。
我們的時差會害腸子裡的細菌也有時差
前面談到的空姐、醫護人員和學生都有睡眠時間不正常的狀況。這種生理不正常會不會影響到細菌的變化？這一點聽起來是影響細菌又不是影響到我們自己，應該沒什麼值得關心的吧？不過，近年來很多研究都清楚指向腸子裡細菌的組成跟人的健康狀況有非常密切的關係，任何影響到腸道細菌的因素都有機會影響人的健康，應該做個研究來看看這一點是不是我們需要擔心的。
於是研究人員又找了老鼠來為人類福祉犠牲。這些老鼠要經歷一連串調整時差的考驗，再和正常作息的老鼠來比較。當然，實際上造成時差的做法不會是讓這些老鼠搭飛機到有時差的地方待三天再飛回來。這些老鼠在實驗室裡，每天原本有12小時光照12小時黑暗。先讓老鼠習慣現在的亮暗週期，三天後就把開燈時間往後延8小時，習慣新週期三天後再調回來，然後一直重複這個循環。經過四週的時差處理後，他們發現這些時差老鼠的腸子裡原本該有的細菌變動週期整個變亂了。研究人員發現有一些細菌在這些時差老鼠的腸子裡變得比較多，而這些細菌剛好是以往在肥胖症老鼠腸道裡會增加的優勢細菌。更讓人擔心的是，在過去的研究中，如果把這些細菌轉到健康老鼠的腸子裡，是會讓健康老鼠開始變胖的。於是調時差這個過程，會使這些讓老鼠變胖的細菌的相對數量增加。
老鼠會因為作息不正常而變胖嗎？
作息不正常的人很多，包括我自己，所以我也很想知道答案，但是在真的找一群人來做人體研究之前，我們只能自己猜想答案會是什麼。既然拿人做實驗比較困難，那至少可以先在實驗室用老鼠來進行測試。這樣我就可以知道，如果我是一隻老鼠，或者說如果我跟老鼠的生理狀況很像，在這種不正常的作息之下，我是不是應該要開始擔心我的腰圍了呢？
研究人員把老鼠分別放在正常日夜週期和放在時差處理下，再給老鼠高脂肪食物吃，看看老鼠多久之後會發胖。結果他們發現，時差老鼠體重增加得比較快，九週後體重已經比正常老鼠多了14%，而且時差老鼠身體裡的脂肪也比較多。他們也發現在讓老鼠吞下高量葡萄糖水後，時差老鼠血糖濃度居高不下，顯然控制血糖的能力比較差，因此比較有可能在未來出現肥胖症狀。如果同時給時差老鼠吃抗生素除去腸道裡大部份的細菌，這些對健康的負面影響就消失了，顯示這些影響是來自腸道裡細菌組成的改變。他們還分別把正常老鼠和時差老鼠的腸道細菌放到另一組正常老鼠的腸子裡，結果發現接收時差老鼠腸道細菌的老鼠也開始發胖。這些結果是給老鼠吃高脂肪食物後得到的，但是就算換成拿正常食物餵老鼠，在四個月後測量時，時差老鼠還是會比正常週期老鼠更重。這些研究結果清楚指出，時差會改變腸道菌相，而這些時差老鼠的腸道菌會影響動物宿主，讓宿主比較容易出現肥胖相關的症狀。
老鼠的遭遇，會不會發生在我身上？
動物身上做的實驗，只證明了在動物身上會發生的事。這些在老鼠身上發生的有趣現象，也能在人身上被看到嗎？於是最後一步，這個研究要回到人的身上了。他們追踪了兩個志願者的腸道菌相，的確看到在24小時內有週期變化，基因變化的趨勢也和老鼠相似，只是因為人是日行性動物，所以觀察到的週期跟老鼠剛好相反。這兩位志願者後來都去了一趟以色列，於是就有了個觀察時差影響的機會。研究人員收集這兩位志願者在出發前、時差調整中、以及時差兩週後(調整完)的糞便，把裡面的腸道細菌轉給老鼠。結果發現志願者的調完時差菌相對老鼠的影響跟出發前菌相差不多，但是調時差期間菌相可以讓老鼠變得更重、會降低控制血糖能力，以及增加身體脂肪含量。這個結果和在時差老鼠上看到的結果一樣。
結語
這篇研究指出睡眠或日常作息的改變會影響腸道裡的細菌，打亂原本有的週期性變化。而在這變化期間中出現的細菌，可能會讓宿主出現肥胖疾病。過去的研究已經知道作息不正常會影響人的健康，但是這一篇研究讓研究人員注意到，原來細菌也參與在這個複雜的機制裡。雖然我們不能在這個研究裡找到一個讓自已不發胖或避免被時差影響的方法，不過如果你最近常熬夜，或許這篇文字可以讓你多一個理由說服自己，考慮一下不要帶炸雞排一起熬夜。
研究原文
Thaiss et al. 2014. Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis. Cell, in press. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.09.048
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