在雙重攻擊中利用糖尿病藥物餓死癌細胞

本文與 Panasonic 合作，泛科學撰文 

●以下科學研究內容作為知識分享，不直接與Panasonic A La Uno全自動洗淨馬桶產品功能連結

在做家務的痛苦排行榜上，「刷馬桶」絕對名列前茅。明明天天都在沖水，但過不了幾天，馬桶內壁邊角總會浮現黃黃的水垢、角落發黑的霉斑，甚至是那些刷掉又長出來的粉紅色污垢（黏質沙雷氏菌）。

許多市售衛浴設備常標榜「神奇抗污」或「永久不沾」，讓人誤以為安裝後便能永保潔淨。然而從材料科學的角度來看，世上並無能使污垢憑空消失的魔法。所謂「耐污」的實質機制，並非打造完全不沾染髒污的材質，而是調整表面的物理與化學屬性，使水垢和微生物難以強力附著。一旦降低了污垢與內壁之間的附著力，透過日常水流沖刷，便能輕易地將髒污帶走。

為什麼污垢「黏不住」？ 

要搞懂為什麼某些特殊表面能做到「耐污」，我們得先像偵探一樣，拆解馬桶裡的髒污究竟是怎麼「抓緊」材料表面的。馬桶內壁的污垢主要有兩大難纏的元兇：

1. 水垢與礦物沉積*1：我們日常使用的自來水中含有鈣、鎂等金屬離子。當水滴在表面經歷反覆的濕潤與蒸發乾燥循環時，這些離子會逐漸結晶析出，變成硬度極高、緊緊「卡」在微觀縫隙裡的礦物質水垢。
2. 生物膜與有機物*2：包含尿液中的無機鹽、油脂殘留，以及細菌入侵後分泌出像超強膠水一般的聚合物，所組成的黏滑防禦大本營。

這兩大類污垢想要在材料上「落腳」，前提是它們必須能在表面找到足夠的附著點與黏合力。那麼，材料科學家是如何讓這些髒污「站不穩」的呢？答案就藏在「表面能（Surface Energy）」與「濕潤性（Wettability）」這兩個核心概念中。

當我們把水滴在某個表面上時，水滴會聚成一顆圓滾滾的水珠，還是迅速攤平開來？這取決於表面的特性：

• 疏水路線（Hydrophobic）*1：具備低表面能的疏水表面，能顯著減少水分子或污染物與表面之間的極性作用力與氫鍵。水滴在這種表面上會因為表面張力而收縮成水珠，當水珠滾動滑落時，就能順便把表面的灰塵與礦物質顆粒帶走，這就是著名的「自清潔效應」。
• 親水路線（Hydrophilic / Superhydrophilic）*2：相反地，極度親水的超親水表面則會強烈地吸引水分子，在材料最外層形成一層薄薄的「水化層（Hydration Layer）」。這層水化層就像是實體的液體盾牌，讓油污、蛋白質或細菌無法直接接觸到材料基底，只能漂浮在水膜上方。

如果要用攀岩來比喻：傳統粗糙的表面就像是有許多凹槽的攀岩牆，髒污就像攀岩者，需要找到落腳點並用力撐住才能攀附；而我們做的是抽掉把手點，或是在把手上塗上潤滑油，讓髒污找不到施力點，自然難以停留。

不給細菌「握手」的機會

解決了水垢，下一個更棘手的對手是「細菌」。

馬桶內壁那些黑黑粉粉、摸起來滑滑的污垢，在微生物學中被稱為「生物膜（Biofilm）」。細菌並不是孤立生長的，當單顆細菌落在表面後，如果覺得環境舒適，它就會開始分泌胞外聚合物（EPS），這是一種天然的超強膠水。細菌們用這種膠水把自己與同伴緊緊黏在一起，並築起堅固的防禦堡壘，這時一般的沖水就很難把它們沖洗乾淨了。

根據《Nature Communications》與《Microsystems & Nanoengineering》的學術期刊研究指出，要阻止生物膜形成，除了化學上的抗菌，材料的「表面微幾何結構」扮演了至關重要的角色。

材料科學領域中有一個著名的「附著點理論（Attachment Point Theory）」：

1. 粗糙與微孔洞表面：如果材料表面存在許多微小的裂縫、氣孔或微米級凹洞，細菌（體積通常約 1 到 3 微米）就會興高采烈地鑽進這些小凹槽裡。這些凹槽不僅提供了極佳的機械咬合支點，還能幫細菌擋掉水流的沖刷。
2. 極致平滑與微結構表面：相反地，如果材料表面做到極致平滑，完全沒有微米級的缺陷；或者反過來設計出尺寸遠小於細菌的奈米結構，細菌的足跡構造（如鞭毛或纖毛）就無法在表面找到穩固的「接觸附著點（Contact Points）」。

當細菌發現自己在這個表面上連「手都握不緊」、隨時會被水流吹走時，它就無法順利定殖並分泌膠水築巢。此外，現代衛浴結構在設計時，也越來越強調「一體成形」與「無接縫工藝」。消除接縫與死角，等於直接拔除了細菌與水垢最喜歡的避風港。

當材料、結構與流體科技組隊聯防 

了解了材料化學與微觀幾何，我們就能勾勒出一座現代耐污馬桶的完整防禦體系：【材料層（低附著力）】+【結構層（無縫平滑）】+【動態流體層（泡沫與水流剪切力）】= 高效清潔！

以市面上備受矚目的 Panasonic A La Uno 全自動洗淨馬桶為例，就是將材料科學、結構工程與流體力學發揮到極致的典型代表：

1. 材料層：有機玻璃系新素材

A La Uno 全自動洗淨馬桶採新開發的「有機玻璃系新素材」（以壓克力高分子為基礎研發的衛浴專用材料，這類高分子成形技術亦被廣泛運用於大型水族館高壓觀景窗與飛機機艙罩）。這種材料表面具備極佳的疏水性與耐水垢特性，水滴不易長時間攤平停留；材質堅固、不易破裂，耐刮、不易造成細小傷痕。通過實驗測試，這種素材配合泡沫洗淨，在沖洗後能有效沖刷掉高達 99.99% 的大腸桿菌，從源頭阻斷細菌定殖。

2. 結構層：無接縫工藝與三重防濺防護

在宏觀結構上，A La Uno 全自動洗淨馬桶採用無水箱沖水與便器、溫水洗淨便座一體成型設計，減少傳統水箱與座體之間的結構層次及接縫，並搭配可動迴轉式排水系統完成沖洗。更貼心的是其「三重防護」設計：

• 泡沫防護：在水面上製造一層充沛的泡沫緩衝層，有效抑制男性站立小便時的尿液與污水飛濺；
• 外圍防護：馬桶邊界特別設計了高約 3mm 的水檔，防止液體延著外壁滴落至地板；
• 測漏防護：便座與馬桶本體採用不外露的防護設計，避免液體從縫隙飛濺滲漏。

3. 動態流體層：雙效泡沫洗淨、漩渦水流與 nanoe™ X

當污垢降落在馬桶內壁時，A La Uno全自動洗淨馬桶 的動態流體科技便接手進行徹底打掃。其「雙效泡沫洗淨」會先釋放直徑約 5mm 的「毫米泡沫」包裹並帶走大塊髒污，再透過直徑約 60微米的「微米泡沫」深入微觀縫隙，徹底溶解殘餘的油脂與細微污垢。接著，配合高度清潔力的「漩渦型強力水流」，利用旋轉產生的流體剪切力，一口氣將附著力已被削弱的污垢剝離並沖走。此外，Panasonic A La Uno 全自動洗淨馬桶還搭襯了 nanoe™ X 健康科技，釋放氫氧離子有效抑制異味與髒污，維持空氣與內壁的良好衛生狀態。

科技讓生活變輕鬆，但物理法則依然誠實

從材料化學的低表面能設計，到微觀幾何的附著點控制，再到流體力學的水流沖刷，一座現代抗污馬桶的演進，縮影了人類如何運用基礎科學來解決日常生活痛點的智慧。

我們習慣將衛生清潔想像成一場與細菌髒污的硬碰硬死鬥。然而，A La Uno全自動洗淨馬桶 等現代衛浴技術的突破，展示了材料科學的另一種聰明思維：不靠強酸強鹼硬打，而是透過物理與化學邏輯，將「污垢固著」的機率降到最低。

當材料科學與現代衛浴技術結合，刷馬桶不再是一件令人頭痛的辛苦瑣事。透過這些前沿科技的加持，我們得以從繁重的家務勞動中解放，享受更加乾淨、舒適且有品質的日常生活。

*1 參考論文：A metallic anti-biofouling surface with a hierarchical topography containing nanostructures on curved micro-riblets

*2 參考論文：Brushing up functional materials

我們從小就被教導，生老病死是自然界的鐵律。你有沒有想過，如果有一天，「變老」不再是生命的必然，而是一種可以被「治療」的疾病，那會是什麼樣的世界？想像一下，我們去醫院掛號，不是因為高血壓、糖尿病或關節炎，而是單純因為我們「正在變老」，而醫生能夠開出一張處方箋，讓你的細胞停止老化、甚至逆轉年齡。這聽起來像是科幻電影的情節，但現代醫學界正在做一件極度瘋狂的事：他們不再滿足於逐一擊破伴隨衰老而來的各種慢性病，而是想直接對「衰老」這個終極大魔王下手。那麼，現代醫學究竟打算如何把「衰老」當作一種疾病來醫治呢？

要回答這個問題，我們必須先打破一個迷思：這裡討論的抗老，不是塗塗抹抹的保養品，不是醫美診所的拉皮手術，也不是口服膠原蛋白讓皮膚看起來更緊緻。科學家正在研究的，是深入到「細胞層級」的抗老藥物。這些藥物的運作邏輯非常純粹，它們並不在乎你眼角的魚尾紋，而是試圖從分子層面干預細胞的運作機制，讓你的身體老得更慢、器官退化得更晚。既然科學家的目標不是單一疾病，學術界又是如何定義這些試圖對抗衰老本身的藥物呢？

在學術上，這類藥物有一個相對生硬卻非常精準的名字：Geroprotectors（衰老保護劑）。Geroprotectors 的核心理念在於，高血壓、糖尿病、阿茲海默症等疾病，其實都有一個更底層的共同敵人，那就是衰老本身。與其等疾病發生了才去吃降血壓藥或打胰島素，不如直接減緩衰老過程，從源頭阻斷這些疾病的發生。更重要的是，它的目標不僅僅是延長人類的「絕對壽命」，而是延長「健康餘命」（Healthspan）——讓你活到七、八十歲時，依然能健步如飛地去旅行、能自己上下樓梯、保有清晰的思考能力，而不是渾身插滿管子，雖然活著卻病痛纏身。既然目標如此宏大，這難道只是科學家關在象牙塔裡的科幻大夢嗎？

今天這件事之所以值得我們花時間深入了解，原因只有一個：它早就不只是實驗室裡的理論了，它的發展潛力甚至已經讓全球最會計算風險的金融機構感到緊張。著名的「瑞士再保險公司」（Swiss Re）在近期的評估報告中，史無前例地把「長壽醫學」和「抗老藥物」寫進了他們的精算與風險評估框架裡。保險公司意識到，如果人類的健康壽命大幅延長，整個社會的退休金系統、醫療保險結構都將面臨天翻地覆的改變。在他們的報告中，甚至點名了一系列極具潛力的抗老候選藥物：二甲雙胍、雷帕黴素、NAD+前驅物，以及清除衰老細胞的藥物等。既然連最懂精算的商人都開始備戰，這份備受矚目的抗老候選人名單上，打頭陣的究竟是誰？

老藥新用的奇蹟：二甲雙胍的省電哲學

名單上的第一位候選人，你可能並不陌生。如果你的家族中有人罹患第二型糖尿病，十之八九都聽過、甚至吃過這顆藥：二甲雙胍（Metformin）。它是一顆歷史悠久、價格低廉、在藥局極為常見的「老藥」。但就是這顆看似平凡無奇的降血糖藥，現在卻搖身一變，站上了全球抗老研究舞台的 C 位。一顆用來控制血糖的藥物，究竟是如何跨界成為抗老明星的呢？

科學家發現，二甲雙胍的抗老秘密藏在細胞的發電廠——粒線體之中。在分子層面上，Metformin 進入細胞後，會對粒線體的發電效率「稍微踩一下煞車」。這個輕微的抑制作用，會導致細胞內的能量貨幣（ATP）濃度出現微幅下降。這時候，細胞內有一個極度敏感的「電量警報器」，稱為 AMPK 蛋白質激酶，它一旦偵測到能量下降，就會立刻響起紅燈。AMPK 一被啟動，細胞就會進入一種非常務實的「求生狀態」——這就像是你的手機電量剩下 15% 時，會自動進入低耗電模式一樣。細胞會關閉那些消耗大量能量的合成脂肪、促進細胞生長的路徑，轉而把寶貴的資源挪去進行「生存修復」與防禦。既然這套「低耗電修復模式」在理論上說得通，那麼在真實的生物體上，真的能看到效果嗎？

答案令人振奮。在 2024 年，頂尖科學期刊《Cell》發表了一項重量級研究。研究團隊讓一群雄性食蟹猴連續服用二甲雙胍長達 40 個月，並仔細追蹤牠們的生理變化。結果科學家驚訝地發現，這些猴子的大腦衰老速度顯著變慢了。透過精密的生物年齡測量，服用藥物的猴子其大腦的生物年齡竟然年輕了約 6 歲——換算成人類的壽命比例，這大約等同於大腦年輕了 18 歲！不僅如此，這些猴子的認知功能表現得更好，肝臟等器官的衰老指標也出現了逆轉。既然猴子吃了有效，那人類什麼時候才能名正言順地把它當作抗老藥來吃？

為了解答這個問題，美國醫學界目前正在推動一個極具野心的計畫，名為 TAME（Targeting Aging with Metformin）的大型雙盲臨床試驗。這個試驗的獨特之處在於，它是有史以來第一個試圖讓美國食品藥物管理局（FDA）承認「衰老本身」可以作為藥物適應症的試驗。過去 FDA 只核准藥物用來治療「特定疾病」，如果 TAME 試驗成功，這將徹底顛覆現代醫學的法規與常識，成為醫學史上的重大里程碑。不過，如果二甲雙胍是屬於溫和防守派，醫學界是否還有更具攻擊性的王牌？

激進的延壽冠軍：雷帕黴素與細胞清潔隊

接下來要介紹的這位選手，風格與二甲雙胍完全相反，它的效果更強大，但也伴隨著更高的危險性：雷帕黴素（Rapamycin）。在目前的動物實驗數據中，它是當之無愧的「延壽冠軍」。美國國家老化研究所（NIA）曾進行過一項長期且嚴謹的干預測試計畫（ITP），結果發現，Rapamycin 能夠讓小鼠的壽命延長高達 28%。更驚人的是，就算科學家等到小鼠步入晚年（大約換算成人類的 65 歲以上）才開始讓牠們服用，依然能夠顯著延長壽命。這位延壽冠軍究竟在細胞裡施展了什麼魔法？

它的原理與細胞內一種被稱為 mTOR 的蛋白質複合物密切相關。我們可以把 mTOR 想像成細胞內的一位「建築工頭」。當你吃飽喝足、營養充足的時候，這位工頭就會非常亢奮，一直對著細胞大喊：「開工啦！用力蓋房子！細胞分裂！快速長大！」對於正在發育的年輕生物來說，這是好事。但對於老年的細胞來說，如果這位工頭還是一直亢奮、一直逼迫細胞硬蓋房子，細胞就會因為過勞而開始偷工減料。更糟的是，細胞內原本應該被清理掉的代謝垃圾和損壞的胞器會越堆越多，就像一個只顧著蓋新樓卻從不收垃圾的工地，最後越蓋越亂、越蓋越髒。如果我們硬生生叫這位工頭閉嘴，細胞又會發生什麼事呢？

這正是 Rapamycin 的作用機制。Rapamycin 進入細胞後，會直接對這位 mTOR 工頭下令：「閉嘴，立刻停工。」當 mTOR 的訊號被強烈抑制時，細胞就會意識到現在不是生長的時候，必須開始大掃除。於是，細胞會啟動一種名為「自噬作用」（Autophagy）的機制——細胞的身份從建築工人變成了清潔隊，把內部堆積多年的蛋白質垃圾、已經壞掉的粒線體全部打包，送到溶酶體中分解並回收再利用。透過這種深度的自我清潔，細胞煥然一新。既然雷帕黴素清垃圾的效果這麼好，為什麼醫生不立刻把它開給所有想抗老的人吃？

原因在於它的副作用。Rapamycin 原本在醫學上的用途，是作為器官移植患者的免疫抑制劑，用來防止身體排斥新器官。如果一個健康的人為了抗老而長期服用它，可能會導致免疫系統變得過度虛弱，增加感染風險；此外，它還可能讓傷口癒合變慢，甚至帶來高血糖的問題。雖然據傳矽谷有許多科技大亨已經在私下偷偷服用低劑量的 Rapamycin，但對於一般健康人類長期服用它的安全性，科學界目前仍然打著一個巨大的問號。既然這條路充滿風險，科學家有沒有其他相對安全，甚至能直接「拔除」衰老源頭的策略？

補充能源與清除殭屍：NAD+ 與 Senolytics

在抗老領域中，還有兩個近年來紅透半邊天的概念：NAD+ 以及 Senolytics。首先來看 NAD+（菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸）。我們前面提到粒線體是細胞的發電廠，而 NAD+ 就是這座發電廠運作時絕對不可或缺的「必要耗材」。科學家發現，隨著人體年齡的增長，體內的 NAD+ 濃度會呈現斷崖式的下跌，導致細胞發電效率越來越差，人也跟著出現各種老化疲態。目前市面上非常熱門的 NMN、NR 等保健食品，其實就是 NAD+ 的前驅物，吃下它們的目的就是希望幫細胞的發電廠重新加滿油。然而，補充油料聽起來很合理，但如果細胞本身已經徹底壞掉，甚至變成了在體內作亂的「活死人」，單靠補充能量還救得回來嗎？

這就引出了另一個更激進、也更具革命性的概念：Senolytics（衰老細胞清除劑）。我們的身體裡每天都有細胞在分裂，當有些細胞受損嚴重，卻因為某些原因逃過了自然凋亡的機制時，它們就會變成所謂的「衰老細胞」，或者更直白地說——「殭屍細胞」。這些殭屍細胞極度討厭：它們既不肯乖乖死掉，也不再執行正常的生理功能，還會不斷向周遭分泌一種被稱為 SASP（衰老相關分泌表型）的發炎物質，感染周圍原本健康的細胞，讓健康的細胞也跟著發炎、加速老化。那麼，醫學界該如何對付這些體內的害群之馬？

Senolytics 類藥物的誕生，就是專門設計來獵殺這些殭屍細胞的。目前科學家找到的一個著名組合是「達沙替尼（Dasatinib）」搭配「槲皮素（Quercetin）」。這兩者結合在一起，能夠精準地辨識出殭屍細胞，並強迫它們啟動自我毀滅程式，從而在不傷害健康細胞的情況下，把體內的發炎源頭連根拔起。面對衰老這個牽涉數萬種基因和蛋白質的複雜問題，除了這些已經在實驗室裡反覆測試的藥物，我們還有其他潛在的盟友嗎？

從代謝總管到 AI 演算：未來的長壽藍圖

未來的抗老潛力股名單中，還有兩位不可忽視的超級巨星：GLP-1 類藥物與人工智慧（AI）。GLP-1 類藥物就是近年來爆紅的「瘦瘦針」。但科學家越來越確信，它絕對不只是一支能讓你變瘦的減肥藥而已——它更像是人體代謝系統的「總指揮」，能連帶改善血壓、逆轉脂肪肝、大幅降低體內的系統性發炎指標。在多項大型臨床研究中，甚至證明了它能顯著降低重大心血管事件的發生風險。這些改善代謝的連鎖反應，恰好精準打擊了衰老過程中的多個痛點。

而 AI 的加入，更是徹底改變了抗老藥物的研發遊戲規則。過去找藥就像是「大海撈針」，科學家必須把成千上萬種化合物一種一種拿來測試，耗時數十年。現在，AI 正在把藥物開發變成一門「精準計算」的科學——強大的演算法可以在短時間內篩選數百萬種分子的 3D 結構，預測它們與人體抗老標靶結合的機率，直接在伺服器裡把長壽藥「算」出來。科學正在以我們難以想像的速度，把「長壽」從一種中彩券般的基因運氣，變成一種可以被精準管理的人體工程。然而，當科學的突破即將實現，我們是不是又將面臨一個嶄新的社會問題？

這帶來了一個極其嚴肅的倫理考驗。如果這些抗老藥物真的在人類身上發揮了強大的延壽效果，這會不會最後變成專屬於「富人的長壽套餐」？當壽命可以被明碼標價，活得更久、更健康，會不會成為階級社會中新的貧富差距指標？這些問題，科學無法單獨解答，需要整個社會的法規、保險體系與道德共識來共同面對。

但可以確定的是，抗老醫學的列車已經離站。在未來的某一天，醫生真正能在診所裡開出完美無缺的「抗老處方籤」之前，身為普通人的我們，其實早已經掌握了最無副作用的抗老秘方——那就是那句聽起來老套，卻依然是科學鐵律的話：維持均衡的飲食、保持規律而適度的運動，以及，永遠對這個世界保持一顆年輕且充滿好奇的心。

參考文獻

1. López-Otín C et al., “The Hallmarks of Aging,” Cell, 2013.
2. Swiss Re Institute, “Longevity and life sciences,” 2024.
3. Yu Z et al., “Metformin reduces aging-related leaky gut and improves cognitive function by decreasing the LPS level in cynomolgus monkeys,” Cell, 2024.
4. Barzilai N et al., “Metformin as a Tool to Target Aging,” Cell Metabolism, 2016.
5. Harrison DE et al., “Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice,” Nature, 2009.
6. Saxton RA & Sabatini DM, “mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease,” Cell, 2017.
7. Yoshino J et al., “NAD+ Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR,” Cell Metabolism, 2018.
8. Zhu Y et al., “New agents that target senescent cells,” Aging (Albany NY), 2017.

我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展，另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物，現在居然也華麗轉身，成了抗癌新利器，那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒，注射到癌症患者體內，讓病毒感染癌細胞，把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢？而且這樣做，就像開大門放一群餓狼進來咬老虎，難道不會害死正常細胞嗎？

能殺死癌細胞的病毒是什麼？請叫我「溶瘤病毒」！

很多病毒能感染人體，造成各種不舒服和損害，舉個例子，疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡，腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說，病毒有鑽進活細胞的特殊能力，接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線，用來組裝和複製它自己，最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞，繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19，大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看，病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人，準確鎖定攻擊目標，把細胞的物資掠奪個精光，臨走前還從內部爆破活細胞，手段可說相當的惡劣。

然而病毒這種高效率的惡劣，就如同其他危險且糟糕的事物一樣，吸引了科學家的好奇心，激發了他們的創意，有科學家就問啦：那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥，去爆破癌細胞呢？打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞，使腫瘤崩潰溶解，以毒攻毒，豈不是一等巧招。

而且，溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應，繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應，所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片，有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫，這邊超快速回顧一下：第一招是癌細胞把身上的識別分子減少，使自己隱形；第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞，矇騙過關；第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板，中斷免疫攻擊。

溶瘤病毒的根本原理，是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體，病毒就能強行突破防禦、攻進細胞，無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風，病毒根本不管這些，直接先給它一槍就對了。

2015 年，美國食品及藥物管理局（FDA）核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市，使用的素材是第一型單純疱疹病毒（HSV-1），被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉，它就是唇疱疹的病原體，感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101，或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact，取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

病毒連續技，打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤？大致來說，溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊，經過基因改造的病毒先感染癌細胞，侵入細胞內，開始繁殖，然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因，降低危險性，同時放入能增加治療效果的基因，例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子，簡稱 GM-CSF，這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞，這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊，癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號，會吸引免疫系統的注意，將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有，病毒一進到人體，很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒，接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素，經過一連串下游反應，可以直接造成腫瘤損傷。同時，第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地，一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊，病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應（abscopal effect）。什麼是遠端效應呢？破掉的癌細胞散出抗原，身體借由這些抗原當作教材，培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環，跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置，把這些癌細胞一併消滅掉，這就叫做遠端效應，可說是「犯我免疫者，雖遠必誅」。

看到這裡，你應該會好奇，病毒會感染癌細胞，難道健康細胞就不會一同遭殃嗎？這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下，第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制，但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷，換句話說，同樣都會被病毒感染，健康細胞有能力排除掉病毒，癌細胞卻沒辦法，到最後矜不住，傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤，同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

但是，可不是每種病毒經過基因改造以後，都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多，怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢？

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器？

病毒萬萬種，要從裡面挑到合適的素材，簡直像大海撈針。不過，以目前的醫療技術，還是有一些路徑可循。

一般來說，基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒，有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒，因此在製造過程上，大病毒比小病毒容易操作。

除此之外，DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造，例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒，改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多，像是基因體較大的病毒雖然容易操作，但是病毒的體積也大，很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織，就好像城牆一樣，是身體對腦的保護措施，只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去，小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入，因此想要治療腦部惡性腫瘤，或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞，選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是，DNA 病毒雖然技術門檻相對低，但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類，許多人的血液裡已經存在抗體，病毒注射進患者體內後很快被抗體中和，還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下，通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管，而是直接注射到病灶位置，避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是，不使用 DNA 病毒，改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒，而且一般來說，人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低，就有機會減少這一類問題。

還有最關鍵的一點，就是癌細胞表面一定要有病毒的受體，病毒才能鑽進癌細胞，否則就算病毒的殺傷力再厲害，也無用武之地，所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服，像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中，病毒必須能保持穩定，不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來，目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章，現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

溶瘤病毒還要突破哪些關卡？

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注，一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺，不過，擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

一個很骨感的現實是，雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年，截至 2023 年 6 月為止，各國核准的溶瘤病毒只有四款而已，可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

大致來說，溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞，腫瘤在長大過程中，內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製，因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況，這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤，但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性，下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了，這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一，是注射了幾次病毒以後，換成其他病毒，就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應，因而遭到殲滅。

第二個關卡是腫瘤微環境，腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境，免疫細胞攻進來以後，面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方，就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營，結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞，但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力，因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法，多拳出擊！

現在科學家認為，結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor），是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑，這一群新藥能活化免疫系統，用病毒先打頭陣，摧毀一部分癌細胞，吸引免疫細胞參戰，接著藥物強化免疫細胞戰力，好像補師給戰士上 BUFF，一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月，一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法，用來治療腦部膠質母細胞瘤，初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》，成功延長部分患者的存活時間。

另一方面，先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示，溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法，有機會產生加乘效果，甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限，讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了？溶瘤病毒護送計劃！

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢？前面有說到，如果在注射前，患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體，病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒，還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒，因此遞送病毒的效率低落，是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶，但是如果腫瘤長在內臟，會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期，癌細胞轉移到遠處器官，就還是必須把病毒輸注到靜脈血管，讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室，也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞，因為大多數病毒通不過血腦障壁，經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性，對病人傷害可能比較大，因此科學家研發了另一種聰明的方法，那就是用活細胞當做載體，等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼，運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞（natural killer cell）來搭載病毒，自然殺手細胞是免疫系統的一員，可以繞過身體的阻擋機制，好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土，把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞，還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

歡迎訂閱 Pansci Youtube 頻道 獲取更多深入淺出的科學知識！