《蛋白質殺手》：狂牛病與普利子

本文與 BRITA 合作，泛科學企劃執行。

你確定你喝的水真的乾淨嗎？

如果你回到兩百年前，試圖喝一口當時世界上最大城市的飲用水，可能會立刻放下杯子——那水的顏色帶點黃褐，氣味刺鼻，甚至還飄著肉眼可見的雜質。十九世紀倫敦泰晤士河的水，被戲稱為「流動的污水」，當時的人們雖然知道水不乾淨，但卻無力改變，導致霍亂和傷寒等疾病肆虐。

幸運的是，現代自來水處理系統已經讓我們喝不到這種「肉眼可見」的污染物，但問題可還沒徹底解決。面對 21 世紀的飲水挑戰，哪些技術真正有效？

濾水技術：從霍亂危機到高效濾芯

19 世紀的歐洲因為城市人口膨脹與工業發展，面臨了前所未有的水污染挑戰。當時多數城市的供水系統仍然依賴河流、湖泊，甚至未經處理的地下水，導致傳染病肆虐。

1854 年，英國醫生約翰·斯諾（John Snow）透過流行病學調查，發現倫敦某口公共水井與霍亂爆發直接相關，這是歷史上首次確立「飲水與疾病傳播的關聯」。這項發現徹底改變了各國政府對供水系統的態度，促使公衛政策改革，加速了濾水與消毒技術的發展。到了 20 世紀初，英國、美國等國開始在自來水中加入氯消毒，成功降低霍亂、傷寒等水媒傳染病的發生率，這一技術迅速普及，成為現代供水安全的基石。    

 19 世紀末的台灣同樣深受傳染病困擾，尤其是鼠疫肆虐。1895 年割讓給日本後，惡劣的衛生條件成為殖民政府最棘手的問題之一。1896 年，後藤新平出任民政長官，他本人曾參與東京自來水與下水道系統的規劃建設，對公共衛生系統有深厚理解。為改善台灣水源與防疫問題，他邀請了曾參與東京水道工程的英籍技師 W.K. 巴爾頓（William Kinnimond Burton） 來台，規劃現代化的供水設施。在雙方合作下，台灣陸續建立起結合過濾、消毒、儲水與送水功能的設施。到 1917 年，全台已有 16 座現代水廠，有效改善公共衛生，為台灣城市化奠定關鍵基礎。

進入 20 世紀，人們已經可以喝到看起來乾淨的水，但問題真的解決了嗎？ 科學家如今發現，水裡仍然可能殘留奈米塑膠、重金屬、農藥、藥物代謝物，甚至微量的內分泌干擾物，這些看不見、嚐不出的隱形污染，正在成為21世紀的飲水挑戰。也因此，濾水技術迎來了一波科技革新，活性碳吸附、離子交換樹脂、微濾、逆滲透（RO）等技術相繼問世，各有其專長：

• 活性碳吸附：去除氯氣、異味與部分有機污染物

• 離子交換樹脂：軟化水質，去除鈣鎂離子，減少水垢

• 微濾技術、逆滲透（RO）技術：攔截細菌與部分微生物，過濾重金屬與污染物等

這些技術相互搭配，能夠大幅提升飲水安全，然而，無論技術如何進步，濾芯始終是濾水設備的核心。一個設計優良的濾芯，決定了水質能否真正被淨化，而現代濾水器的競爭，正是圍繞著「如何打造更高效、更耐用、更智能的濾芯」展開的。於是，最關鍵的問題就在於到底該如何確保濾芯的效能？

濾芯的壽命與更換頻率：濾水效能的關鍵時刻濾芯，雖然是濾水器中看不見的內部構件，卻是決定水質純淨度的核心。以德國濾水品牌 BRITA 為例，其濾芯技術結合椰殼活性碳和離子交換樹脂，能有效去除水中的氯、除草劑、殺蟲劑及藥物殘留等化學物質，並過濾鉛、銅等重金屬，同時軟化水質，提升口感。

然而，隨著市場需求的增長，非原廠濾芯也悄然湧現，這不僅影響濾水效果，更可能帶來健康風險。據消費者反映，同一網路賣場內便可輕易購得真假 BRITA 濾芯，顯示問題日益嚴重。為確保飲水安全，建議消費者僅在實體官方授權通路或網路官方直營旗艦店購買濾芯，避免誤用來路不明的濾芯產品讓自己的身體當過濾器。

辨識濾芯其實並不難——正品 BRITA 濾芯的紙盒下方應有「台灣碧然德」的進口商貼紙，正面則可看到 BRITA 商標，以及「4週換放芯喝」的標誌。塑膠袋外包裝上同樣印有 BRITA 商標。濾芯本體的上方會有兩個浮雕的 BRITA 字樣，並且沒有拉環設計，底部則標示著創新科技過濾結構。購買時仔細留意這些細節，才能確保濾芯發揮最佳過濾效果，讓每一口水都能保證潔淨安全。

不過，即便是正品濾芯，其效能也非永久不變。隨著使用時間增加，濾芯的孔隙會逐漸被污染物堵塞，導致過濾效果減弱，濾水速度也可能變慢。而且，濾芯在拆封後便接觸到空氣，潮濕的環境可能會成為細菌滋生的溫床。如果長期不更換濾芯，不僅會影響過濾效能，還可能讓積累的微小污染物反過來影響水質，形成「過濾器悖論」（Filter Paradox）：本應淨化水質的裝置，反而成為污染源。為此，BRITA 建議每四週更換一次濾芯，以維持穩定的濾水效果。

為了解決使用者容易忽略更換時機的問題，BRITA 推出了三大智慧提醒機制，確保濾芯不會因過期使用而影響水質：

1. Memo 或 LED 智慧濾芯指示燈：即時監測濾芯狀況，顯示剩餘效能，讓使用者掌握最佳更換時間。

2. QR Code 掃碼電子日曆提醒：掃描包裝外盒上的 QR Code 記錄濾芯的使用時間，自動提醒何時該更換，減少遺漏。

3. LINE 官方帳號自動通知：透過 LINE 推送更換提醒，確保用戶不會因忙碌而錯過更換時機。

在濾水技術日新月異的今天，濾芯已不僅僅是過濾裝置，更是智慧監控的一部分。如何挑選最適合自己需求的濾水設備，成為了健康生活的關鍵。

濾水技術：不僅是進步，更是守護未來

人類對潔淨飲用水的追求，從未停止。19世紀，隨著城市化與工業化發展，水污染問題加劇並引發霍亂等疾病，促使濾水技術迅速發展。20世紀，氯消毒技術普及，進一步保障了水質安全。隨著科技進步，現代濾水技術透過活性碳、離子交換等技術，去除水中的污染物，讓每一口水更加潔淨與安全。

今天，消費者不再單純依賴公共供水系統，而是能根據自身需求選擇適合的濾水設備。例如，BRITA 提供的「純淨全效型濾芯」與「去水垢專家濾芯」可針對不同需求，從去除餘氯、過濾重金屬到改善水質硬度等問題，去水垢專家濾芯的去水垢能力較純淨全效型濾芯提升50%，並通過 SGS 檢測，通過國家標準水質檢測「可生飲」，讓消費者能安心直飲。

然而，隨著環境污染問題的加劇，真正的挑戰在於如何減少水污染，並確保每個人都能擁有乾淨水源。科技不僅是解決問題的工具，更應該成為守護未來的承諾。濾水器不僅是家用設備，它象徵著人類與自然的對話，提醒我們水的純淨不僅是技術的勝利，更是社會的責任和對未來世代的承諾。

*符合濾(淨)水器飲用水水質檢測技術規範所列9項「金屬元素」及15項「揮發性有機物」測試
*僅限使用合格自來水源，且住宅之儲水設備至少每6-12個月標準清洗且無受汙染之虞

為了理解染色體異常細胞對鑲嵌型胚胎的影響，我們必須要創造出數百個小鼠胚胎，並研究數千個胚胎不同部位的細胞。這麼龐大的工作量需要有一位專職的科學家，也需要資金。

在匯整如何測試這個假設的思緒時，我在絨毛膜採樣檢查後又進行了另一個羊膜穿刺檢查，這個檢查一樣在超音波影像的引導下，將針插入包圍發育胎兒的羊膜囊中，以取得少量的透明羊水樣本來進行分析。保護胎兒的羊水會帶有胎兒細胞，可以用來確認是否具有染色體問題。這次的檢查結果是沒有問題的，我們都鬆了一口氣。不過，得要到我把孩子抱在手上那時，我才能百分之百地放心。

還有其他的好消息是，我有了資源可以進行了解我檢查結果的研究。我在發現懷孕那天所進行的面試，讓我獲得惠康基金會的資深研究補助金。這筆補助金原本打算用在另一個計畫上，不過他們給我足夠的自由度，可以直接挪用其中部分資金來為鑲嵌型胚胎建立模型。

如何製造染色體異常的細胞？

我們有一大堆事情要做。首先，我們得要找到一種可信的方式（最好不只一種）來製造染色體異常的細胞。然後我們還要找到一種方式來標記這些細胞，好讓它們在正常細胞旁發育時，我們可以追蹤到它們。製造異常細胞比我們原先所想得更加困難。海倫測試許多種不同的方法來干擾染色體分離的過程，我們最後用到一種名為逆轉素（reversine）的藥物，這是我們實驗室中另一個研究計畫使用過的藥物。

逆轉素是種小分子抑制劑。我們想要使用逆轉素來抑制染色體分離中的一個關鍵過程。那是一個分子檢查點，在正常情況下會暫停細胞分裂（有絲分裂），直到有正確數目的染色體（帶有 DNA）被拉開，並分離到兩個不同的子細胞間為止。逆轉素會阻斷名為單極紡錘體蛋白激酶（monopolar spindle 1 kinase）的酵素，而這種酵素會在細胞分裂時確保染色體公平分配。

為了確認逆轉素確實會造成染色體異常，我們經由標記隨機選出的三個染色體來分析有用藥及無用藥的胚胎。我們所使用的標記方法名為螢光原位雜合技術（fluorescence in situ hybridization, FISH），這種技術會外加一個探針（短 DNA 序列）及一個螢光標記。當探針在樣本中碰到類似的 DNA 片段時，就會在螢光顯微鏡下發光。經由螢光原位雜合技術的追蹤，確認了海倫使用逆轉素後，確實會增加染色體異常胚胎的數量。

逆轉素的效用是暫時性的，海倫一把藥劑洗掉，檢查點就恢復正常功能。這很重要，因為這表示我們可以將胚胎染色體異常的發生限制在特定的發育期間內。

染色體異常的胚胎能正常發育嗎？

確信可以製造出染色體異常的胚胎後，我們需要確定這些施用過逆轉素的胚胎是否會完全發育。海倫對四細胞胚胎施用逆轉素，並觀察到在發育 4 天後，它們的細胞數量比未施藥的胚胎要來得少。不過雖然細胞數量較少，還是可以形成三組基本的細胞世系。

為了找出施用內逆轉素的胚胎是否可以長成小鼠，我們將這些胚胎植入母體中。這個時間點是在我們創造出體外培養胚胎的技術之前。每 10 個正常胚胎有 7 個會著床，而這個比例在施藥後的胚胎上則降了一半。最重要的是，施用逆轉素的胚胎沒有一個能夠成長為活生生的老鼠。這個實驗顯示，當胚胎中大多數的細胞都出現染色體異常時，它們的發育最終會以失敗收場，即使它們著床了、也發育了一陣子。

製造同時有異常與正常細胞的胚胎

現在我們可以進一步來探討那個重要的問題：若是只有部分胚胎細胞帶有染色體異常，發育又會受到何種程度的影響？為了找出答案，我們必須製造出鑲嵌型胚胎，也就是混合了染色體異常細胞與染色體正常細胞的胚胎。因此我們決定經由製造嵌合體來達到這個目的。

因為我們無法在對同個胚胎施用逆轉素時只讓其中一些細胞出現染色體異常，所以無法經由這個方式製造出鑲嵌型胚胎，因此我們想到了運用嵌合體的作法，將來自不同胚胎的細胞結合建構成嵌合體（鑲嵌型胚胎是由單顆受精卵生長發育而成的）。創造嵌合體而非鑲嵌型胚胎的好處是，我們可以系統性地去研究要具有多少異常細胞才會干擾到發育。很幸運地，這個作法成功了。

海倫在小鼠胚胎從兩細胞階段分裂到四細胞階段時，經由口吸管的方式施用逆轉素，並在八細胞階段將細胞一個個地分開。然後她將來自正常胚胎的四個細胞與來自施藥胚胎的四個細胞結合創造出八細胞嵌合體胚胎。

我們要追蹤細胞的命運就需要標記。我朋友凱特．哈迪安東納基斯（Kat Hadjantonakis）與金妮．帕帕約安努在紐約對小鼠進行基因改良，讓牠們的細胞核具有綠色螢光蛋白，所以我們就採用了具有這種特性的小鼠。我們將這類小鼠胚胎施予逆轉素，施過藥的細胞會與未施過藥的細胞有不同的顏色，這樣我們就可以做出區別。具有綠色螢光蛋白的細胞讓我們可以明確看到新細胞是在何時與何處誕生以及新細胞的後續分裂，還有，若是細胞死亡了，我們也可以看到是在何時與何處死亡的。我們可用此種方式為個別細胞建立「譜系圖」。

染色體異常細胞在胚胎發育過程中會被清除嗎？

我們為這些鑲嵌型胚胎拍攝了影片，以精準追蹤每個細胞的命運。海倫在螢幕上看見，異常細胞數量的下降主要發生在產生新個體組織的那一部分胚胎，也就是上胚層。這些異常細胞會在凋亡的過程中死去，也就是經歷程序性的細胞死亡。在注定成為胚胎本體的那一部分胚胎中，施用過逆轉素的細胞經歷凋亡的頻率是未施藥細胞的兩倍以上。

這個結果表示，在注定成為胎兒的那一部分胚胎中，異常細胞有被清除的傾向。這支持了我的假設，也就是在這一部分的胚胎中，異常細胞競爭不過正常細胞，不過實際運用的機制跟我原來所想的不一樣。

我簡直不敢相信。這是我們真的會研究出重要成果的第一個徵兆，發育中的胚胎不僅可以自我建構，也同樣可以自我修復。幾年前當我懷著賽門那時，絨毛膜採樣檢查所檢測到的染色體異常細胞的後代，有沒有可能在成長為賽門的那部分胚胎中自我毀滅了呢？

——本文摘自《生命之舞》，2023 年 9 月，商周出版，未經同意請勿轉載。

文/李讚虔

《蛋白質殺手-狂牛病、致死性失眠症與普利子的糾葛之謎》這本書的內容可以從它的原文書名（The Family Couldn’t Sleep- A Medical Mystery）略知一二，主要是介紹在義大利有個家族成員受到致病性的普利子^[1]（Prion）侵襲，而無法進入睡眠狀態（這不是普通的失眠；此病的症狀還包含汗流不止，體內腎上腺素失調，使得神經隨時處於亢奮的狀態），最後死亡的案例。

普利子這個致病原，在台灣因為「狂牛病」（正式譯名為：牛海綿狀腦病）為大眾所知。普利子其實是一種存在於生物體內的蛋白質（注意：它不是細菌，也不是病毒），在每個人身上都有，它的基因位在人類第20號染色體上。大致可分為正常型與致病型兩大類。普利子症的傳染，是因為正常的普利子被致病性的普利子改變結構後，成為致病性普利子。在同種動物間，很容易進行傳染，像是藉由人吃人而感染。但是兩種不同的物種間要傳染就比較不容易，要看者兩種動物之間普利子是否能產生反應。例如：豬跟雞吃了從狂牛病致死的肉所製成的蛋白質餅，到目前為止沒有病例出現，可能顯示這些動物體內的普利子不會被牛的普利子轉變成具有致病性的蛋白質結構。另外，普利子在神經細胞及特定的免疫細胞上表現量非常高。因此，致病型普利子所引起的疾病，多半屬於慢性神經退化疾病。但最重要的是，致病型普利子與自身體內的普利子的胺基酸序列幾乎一模一樣，只是蛋白質結構不同，所以不會引起免疫反應，也不會被免疫細胞消滅。

但是，如果要問「引發狂牛病的普利子是否會影響到正常人的普利子？」目前，沒有直接證據，再加上普利子引起的疾病，病發時間也很難預測，短則5年，時間較長的要等個十幾年才會出現病徵，要證實是因為吃了病死牛才導致的疾病，也很難有直接證據。但是，從許多英美民眾吃過了病死牛隻後，患病人數有「些微」增加的情勢來看，筆者認為，在歐美人種，普利子的遺傳形式屬於異型合子者居多，會因為吃病死牛肉而病發的機會相對較低。但在亞洲國家，普利子的遺傳形式屬於同型合子者居多，相對地若能與病死牛的普利子發生反應，發病機會相對較高，而且病情發展也會較為快速。總結來說「因為吃了病死牛肉而發病的情形或許不普遍，但一發病就會致命，所以還是不得不防」。

作者除了記錄在義大利那一個罹患致死性失眠症的家族史之外，本書另一個重頭戲就是介紹了由普利子引起的其他症狀。例如：因為特殊的吃人習俗所傳染的疾病－庫魯（Kuru）症（“Kuru”原意為顫抖的意思）；以及動物間的傳染，像是：羊搔癢病、狂牛病、北美糜鹿群間的慢性消耗病。從內容不難理解到，普利子的相關疾病是起因於人為經濟活動所採用的近親交配及病態餵養方式所引發，違反自然常態，導致許多生物深受其害。書中雖然也提及了一些曾經被拿來治療普利子相關疾病的方法，但依照目前情況看來，普利子相關疾病依舊是無藥可治。

本書除了深入淺出地介紹「普利子」這個致病原，也以時間為順序，將許多關於「普利子相關疾病」的由來以及歷史發展過程、來龍去脈與人文活動之間的關聯性，寫成一本精彩的科普書籍，內容簡明易懂。如果您想了解「普利子」這個引起狂牛病恐慌的致病原，本書很值得一讀。

註¹：目前已知它的中文譯名有很多種：普利昂（Prion的音譯）、普恩蛋白（音譯加上本身是蛋白質的特質）、朊毒體、慢病毒（研究初期因為找不到病原，而且病原難易消滅，但卻又不像病毒在一個區域間迅速的傳染速度），所指的都是同一個物質。

延伸閱讀：

• 莫瑞‧華德曼,瑪裘莉‧蘭姆 (2005) 吞噬大腦的食物 先覺出版社
• Aguzzi A, Heikenwalder M, Polymenidou M. (2007) Insights into prion strains and neurotoxicity. Nature Reviews Molecular Cell Biology 8: 552-561.
• Aguzzi A, Polymenidou M. (2004) Mammalian prion biology: one century of evolving concepts. Cell 116: 313-327.
• Chakrabarti O, Ashok A, Hegde RS. (2009) Prion protein biosynthesis and its emerging role in neurodegeneration. Trends in Biochemical Sciences 34: 287-295
• Caughey B, Baron GS. (2006) Prions and their partners in crime. Nature 443: 803-810
• Ross ED, Minton A, Wickner RB. (2005) Prion domains: sequences, structures and interactions. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7: 1039-1044
• Soto C, Estrada L, Castilla J. (2006) Amyloids, prions and the inherent infectious nature of misfolded protein aggregates. Trends in Biochemical Sciences 31: 150-155.

在數學和科學中，男人和女人的智力沒有差異。男性和女性之間基因的差異只是Y 染色體，與智力無關。

Christiane Nusslein-Volhard（1995年諾貝爾醫學獎）

當過父母親的讀者大概都注意到，男、女孩在非常早期，就已經顯示出非常不同的特質：例如將玩偶女娃與玩具汽車擺在他們之前，大部分的女孩都會選擇前者，而大部分的男孩則會選擇後者。這到底是後天受影響還是天生的「演化」結果，大概將永遠爭論不休。但男女身體構造不同（最明顯的當然是生殖器官），則是一個無所否認的事實！

現在科學家已毫無疑問地確定男女間的生理差別是因為「遺傳因子」不同造成的，這些遺傳因子就存在細胞核的染色體內。檢視比較男女的染色體，可以清楚地看出，在 23 對染色體中，男女之間有一對明顯地非常不同的「性染色體」：女性那對外表相似的性染色體為 X；而男性除了一條 X 外，另一條則被一位身材矮小、被稱 Y 的染色體取代！顯然造物者是有點不公平，但是對誰不公平呢？

本文擬探討，性染色體 XX 與 XY 的發現與運作機制，男女之間多（少）一條 X 染色體，是怎樣的機制使其正常運作的呢？

遺傳物質藏身處：染色體的發現

德國生物學家弗萊明（Walther Flemming, 1843-1905）為研究細胞的遺傳物質及染色體之「細胞遺傳學」（cytogenetics）的創始人：他首先觀察並系統地描述正常細胞分裂期間之細胞核中染色體行為的人。1879 年時，弗萊明發現在細胞分裂過程中，細胞核中呈顆粒狀的結構能大量吸收紅色合成苯胺染料，並從希臘語「顏色」一詞中將這些結構命名為「染色質」（chromatin）。

四年後德國解剖學家瓦爾德耶爾（Heinrich Waldeyer）改稱為「染色體」（chromosome）。染色技術使弗萊明能夠詳細地觀察到在細胞分裂的過程中，這些染色體呈線狀縱向分裂產生兩個相同的兩半，因之將此過程稱為「有絲分裂」（mitosis）^[註一]。

儘管弗萊明有敏銳的觀察力，但他並未意識到細胞分裂可能與遺傳有關。1865 年，被稱為「遺傳學之父」之孟德爾（Gregor Mendel）的豌豆實驗顯示遺傳應以離散單位傳輸，每個單位有上代父母親之半個單位組成。1902 年，美國遺傳學家和醫師薩頓（Walter Sutton）謂孟德爾遺傳定律可以應用於生物體細胞內的染色體（現稱為 Boveri-Sutton 染色體理論）。他描述了現代遺傳學的細胞基礎：細胞含有父母雙方每個染色體中的一個；後代從每個父母那裡透過卵子受精各獲得一條染色體，從而形成一對染色體。當然，我們現在知道孟德爾的遺傳單位就是 DNA 裡面的基因，而 DNA 就是「躲藏」在染色體內。

男女有別，差在染色體

人類細胞內有多少對染色體呢？1923 年，美國動物學家潘特耳（Theophilus Painter）由他所謂的「最佳細胞」或人體睾丸的最佳部分「證明」了人類具有 48 條染色體。這錯誤一直持續到 1956 年，才由瑞典隆德（Lund）遺傳研究所的齊歐（Joe H. Tijo）和雷面（ Albert Levan）確定實際數目是 23 對（46條）染色體。

這 23 對染色體當中，有一對非常突出不同於其它的：那就是男性具有稱為 X 及 Y 的不同染色體，而女性則具有一對相似的 X 染色體！

當然，因為男女有別，這一發現應該不會讓令人驚奇。X 染色體相當大，約含 1300 個基因；這些基因在大腦功能上佔了不成比例的重要性，在卵巢或睾丸形成的各個階段、以及雄性和雌性的其他生育能力上也扮演了許多必要的角色。而 Y 染色體則特別小，只含 40 – 50 個基因而已：當然其中許多是雄性生殖所必需的。 

就性別決定而言，Y 染色體中最重要的是一個稱為 SRY 的基因；SRY 蛋白激活胚胎中決定睾丸的途徑，促使產生最重要之「男性」睾丸激素，使胚胎男性化。萬一 Y 染色體內缺​​少了SRY 基因或 SRY 基因受損，則該男性的外表將出現女性化。而如果父親的精子在形成過程中，Y 染色體中的 SRY 基因的一小部分「不小心」地轉移到 X 染色體上，則性染色體為 XX 染色體的孩子，也會出現男性的特徵。

前面提到，X 染色體中的基因在大腦功能上佔在有相當重要的地位。因此亞當可能會反對為什麼上​​帝只賜給他一個 X 染色體，但卻給夏娃兩個！還好生物學家發現染色體多並不是好現象！事實上除了編號為 21 的染色體外，任何其它多一條染色體的胚胎都沒辦法正常發展，只有胎死腹中一途！而多了一條 21 號染色體的胚胎呢？那正是出生後患有「唐氏病」（Down’s syndrome）的原因！

由此看來，細胞的基因表現上，一對染色體中多 50% 顯然不是什麼好事，那麼女性的 X 染色體比男性的 X 染色體整整地多了一倍，那上帝不是在故意給夏娃找麻煩嗎？

過猶不及—— X 染色體的去活化

沒有 X 染色體當然是不行，但顯然太多也不是福。在 1960 年代初期，英國遺傳學家瑪莉‧里昂（Mary Lyon）提出了 X 染色體「劑量補償」（dosage compensation）的假設。 她預測：

1. 正常雌性的細胞僅含一條活性（active）X 染色體；
2. 另一條 X 染色體在早期胚胎發展過程中就被「去活化」（inactivation）了；
3. 被去活化的 X 染色體可能是父親或母親的版本，在每個細胞內個別隨機發生；
4. 發生在「體細胞」^[註一]內的去活化是不可逆的，隨細胞分裂一代一代地傳下去。

經過半個世紀多的研究，這些預測現在被證明是完全正確的，因此有些教科書稱此一「去 X 染色體活性」為「里昂化」（Lyonization）⎯⎯不少生物學家、細胞學家、遺傳學家認為里昂有資格獲得諾貝爾獎。看來上帝還是公平的：夏娃雖然有兩條 X 染色體，但只有一條具有活性，另外一條看來只是裝飾用的。

由於 X 染色體與其他染色體有所不同，我們的身體顯然有特別辨識及計數的機制，如前面所介紹的，除了 21 號染色體外（唐氏症），多出任何其它染色體的胚胎都沒辦法正常發展。因為這個辨識、計數、及去活化的機制，多條 X 染色體的胚胎常常可以生存下來，只是生理機能上會出現某些缺陷！

突變的性染色體的遺傳疾病

在筆者在蘇俄最後沙皇與血友病 （科學月刊 2020 年 6 月號） 一文中，提到血友病通常是一種因 X 染色體中單個基因突變造成的遺傳性出血疾病。男性因為只有一個 X 染色體，所以只要它不正常，就足以引起血友病。女性因有兩個 X 染色體，加上血友病基因為「隱性 」（recessive），故兩個拷貝都必須發生突變才能引起這種疾病（非常罕見）。

女性每個細胞內確實是有兩個 X 染色體，但是只有一個具活性！還好去活化的過程是隨機的，因此對帶有一個拷貝血友病基因的女性來說，機率上應該有半數的基因表現正常！但就幫助受傷後之血液凝結卻已經足夠了！

但在雷特綜合症（Rett syndrome）這方面，就是另一個故事了。雷特綜合症是一種罕見的神經系統疾病^[註二]，主要發生在女孩中，常造成語言和協調障礙，以及重複性動作，影響了孩子各方面的生活。

雷特綜合症的起因與血友病相似：X 染色體上的一個名為 MECP2 的基因突變引起的。但與血友病不同的是：具有類似突變的男孩通常會在出生後不久就死亡，因此很少看到患有此症的男孩。只有一條正常 X 染色體的女性就不像血友病那麼幸運：經 X 染色體去活化後，只有一半正常 MECP2 基因來製造蛋白質已不能阻止雷特綜合症了！可想而知，正在研發中治療此病的一個方法是設法活化被去活化的正常 X染色體。

與諾貝爾獎失之交臂的瑪麗·里昂

「里昂化」，即 X 染色體去活化，彌補了 XX 雌性和 XY 雄性之間基因劑量的差異。提名里昂為 1984 年英國皇家勳章得主之推薦信謂：「它（X 染色體去活化）為雌性哺乳動物長期存在的 X 劑量補償問題提供了解決方案，揭示了細胞中存在異常數量的性染色體的本質，改變了人類某些腫瘤和慢性粒細胞白血病起源的觀念，並為思考關閉基因的基本機制提供了參考。正如科學家很快將其稱為里昂化一樣，它也許比任何最近之生物學概念開闢了更多的研究領域，及激發了更多的工作。」

儘管做出了重大的貢獻，卻不知道為什麼里昂與諾貝爾獎無緣？如果是因帶兩個 X 染色體的關係，那顯然諾貝爾獎委員不了解她的 X 染色體去活化理論。里昂於 1984 年獲得英國皇家勳章獎，1997 年獲得被稱為是貝爾獎重要預測指標的沃爾夫醫學獎（Wolf prize）^[註三]。

本稿完成於「淡淡的三月天，杜鵑花開在山坡上，… 」^[註四]之際：適逢 3 月 8 日為全世界婦女節，三月為美國、英國、及澳洲的婦女歷史月，僅以此文獻給被諾貝爾獎委員會遺忘的瑪麗·里昂。

注解

• 註一：有絲分裂即是一般執行普通身體功能之體細胞（somatic cell」的分裂方法。多細胞生物體內尚含有負責傳遞遺傳信息的生殖細胞（germ cell）；它們可以分裂產生精子和卵子。1883 年，比利時細胞學家 Eduoard van Beneden 發現精子和卵子只含半數染色體。為了說明性細胞中染色體的減半，德國生物學家魏斯曼（August Weismann）在 1887 年提出必須有另一種不同類型的細胞分裂；到1900年，生物學家終於了解了此一減數分裂（meiosis）的細胞分裂過程。
• 註二：大部分是因為突變造成的，不到 1% 是遺傳的。
• 註三：沃爾夫基金會成立於 1978 年，設立每年頒發一次的醫學、農業、化學、數學、物理、和藝術六項沃爾夫獎。 該獎項被認為是科學界第二負盛名的獎項，為諾貝爾獎的重要預測指標。但因諾貝爾獎不發給死人，因此即使諾貝爾會員現在想發給里昂（1925-2014），也是「樹欲靜而風不止，子欲養而親不待」了！
• 註四：《杜鵑花》是1950 年代台灣孩子耳熟能詳的一首歌，其實它卻是原籍廣東省的作曲家黃友棣創作於 1941 年，中國「對日抗戰」中期，描述烽火時代兒女情長的歌曲，在四川、雲南等大後方受到青年學子的喜愛而流行一時、廣為傳唱，是一首「抗戰時代歌曲」（取自 2015-03-25民報 ）。是筆者小時候非常喜歡的一首歌。

延伸閱讀

• Nessa Carey, 「The Epigenetics Revolution」，Columbia University Press, New York, 2013。