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外科之花的艱難綻放(4)

科學松鼠會_96
・2013/07/16 ・2909字 ・閱讀時間約 6 分鐘

第二章 冷冷的心,沸騰的血(下

如果說是B-T分流的手術點燃了比奇洛創新的激情,那麼這位挑戰者的熱血,則顯然是因比奇洛而沸騰起來的。

在美國科羅拉多斯普林斯市舉行的外科會議上,比奇洛的報告將其推到風口浪尖,引起了巨大爭議。然而同樣在會場的美國外科醫生約翰‧劉易斯(F. John Lewis,1916-1993)在豔羨的同時卻生出「彼可取而代之」的豪情,暗下決心比拚一番,想要「竊取革命勝利的果實」。

所謂「竊取」當然是我戲謔的說法,因為同時代的人對比奇洛的評價是他對自己的新觀念總是非常慷慨,毫無保留。試想上世紀50年代不比今天,在學術會議上幻燈片動態投影十分容易,在那種相對落後的會場條件下,比奇洛居然能把記錄自己手術過程的電影膠片在現場演示,真可謂慷慨到家了。

我想正是因為比奇洛在學會上,將實驗方法透露的足夠細緻,才使劉易斯有信心試一試。

但是,要想在這種極具技術含量與創新要求的挑戰中取勝自然殊非易事,更何況別人已經贏在起跑線上了。如果我與讀者諸君在他們之間的輸贏上設一賭局,我想絕大多數人也不會押寶在劉易斯一邊。因此時人並不看好他,甚至不乏嘲諷。雖然許多朋友認為他是最聰明最有判斷力的天才,但劉易斯自己卻甚為低調甚至有些害羞。當有人問起劉易斯是否介意這些批評的聲音時,他回答的乾脆而巧妙:如果你很少意識到那些人的所作所為,就會大大減少對這些事情的關注了。

沉穩的劉易斯當然很清楚情勢,若要後發先至則必須改進比奇洛的技術,他將狗降溫至26至28℃,夾閉腔靜脈8分鐘,在直視無血的術野下施行了房缺(通過外科手段建立的房缺)修補術,結果是10個動物,最後有9個得以存活。在動物實驗的存活率方面,劉易斯果然已經做到後來者居上了。

他是如何做到的呢?

原來劉易斯的改進主要是對抗和最大程度地預防室顫——一種十分棘手的心跳節律紊亂。他發現這主要是由於冠狀動脈循環被氣拴阻塞和過度降溫造成的。於是他採取措施限制術中冠脈內氣拴的形成並使溫度高於比奇洛改採用的溫度,因此手術死亡率得以大大降低。到1952年的時候,和比奇洛一樣,劉易斯也覺得開展這種臨床人體試驗的時機已近成熟了。

現在,一加一美一南一北的兩個人都拔劍四顧躍躍欲試,只等決戰時候的制勝一擊。只不過科學上的這種爭鬥顯然不同於你死我活的搏命之爭,嚴格說來甚至並不存在真正的失敗者,因為無論他們中誰獲得成功都將是人類的福祉。可是當我們回溯這段歷史,對於一個精彩故事而言,我們最饒有興味的當然還是到底是誰最終拔得頭籌。

正所謂天時不如地利地利不如人和,以天時論,他們二人年紀相當均處於二十世紀中期科學技術迅速崛起的黃金階段,時代呼喚一個可以將心外科更推進一步的大師,這是共同的歷史大背景;以地利與人和論,雖然比奇洛起跑在先,但劉易斯也已將後發優勢利用到了極致,幾乎追平了比奇洛——甚至在某些方面還有所超越,畢竟他是站在前者的肩膀上起步的;再則他們都必須背靠自己所在的醫院依靠強大的團隊合作;最後,一個看似不太重要的非學術方面的因素,結果卻成了決定這次競爭輸贏的關鍵所在——人脈關係——他們都需要有人為其推薦一個合適的病例。

這是兩個人對榮譽的爭奪,似乎也是兩個國家科技實力的一次比拚,我不由得想到,假如此等條件下的兩個人中有一個是中國人,想必勝負的結果已經出來了,為了國家的榮譽,我們一定會舉全國之力,在最短的時間內選出最合適的病例來。我們當然知道這不過是我的意淫而已,上世紀50年代,我們中國人忙著呢……

當時,劉易斯和比奇洛都仔細地尋找著第一例適合心內直視下修補房缺的病例,這一選擇的意義對於這些開拓者來說是顯而易見的。理想的病例應該是年紀小的,其心內的畸形不太可能產生遠期的不良後果。從他們認為時機成熟,提出臨床試驗設想,到最後獲得合適的病例可以一拼高下的這段時間裡,兩個人的內心一定是極不平靜的,那種混雜著興奮與緊張的期待,也許只有當事人才知道是多麼的難熬。

比奇洛後來回憶說:在我們選擇第一個合適病例的過程中,我們更希望他是兒童或青少年。但我們工作在一家成人醫院(多倫多總醫院),沒有兒童的病例,而且當時加拿大的醫療環境對心外科是持保留態度的。

最後,由於一次偶然的機會,理查德‧維克(Richard Varco,1912-2004)的轉介使劉易斯獲得了先機——他將為一個5歲女孩做這個手術,該女孩存在一個大的房缺聽診有雜音。1952年9月2日,劉易斯在明尼蘇達大學成功地在人體上實施了第一例直視下的心臟內手術操作(作為轉介者的維克也幸運地以第一助手的身份參與了這次手術)。他利用26°C的低溫,在流入血流阻斷時間不到6分鐘的時間裡,乾淨漂亮地完成了對該患兒心臟實質缺損的確切修補縫合。這個幸運的孩子在沒有現代外科術後重症監護幫助的情況下,依然得以順利康復,並於11天之後痊癒出院。她的心臟雜音消失了,隨訪33年後,患者健康狀況良好,有兩個孩子,甚至做過木匠。

第一例心內直視下手術的成功,為人類最常遇到的先天性心臟畸形提供了一個可治癒的方法,開啟了心臟疾病治療的新時代。這一成功極大鼓舞了心外科同道的熱情,甚至很多原本冷眼旁觀外科醫生也跟著熱血沸騰,他們紛紛採納了這項技術。在整個20世紀50年代,運用直視下心內手術手術治療了大量簡單的先天性心臟缺陷。多倫多和丹佛的治療中心成了開展和使用這一技術的翹楚,並在嬰幼兒的心內直視手術中報導了驚人的低死亡率。

儘管這一場暗戰以劉易斯率先取得成功而告一段落,但比奇洛並沒有因這一落敗而感慨「既生瑜何生亮」,反而為他的理論在臨床應用中被證明有效而感到十分高興。雖然當劉易斯宣稱自己是破冰之舉(broke the ice)時,比奇洛忍不住要甩他一句:厚臉皮……(cheekily)

在隨後採用低溫手段進行心臟手術的後繼者中,又以亨利‧施萬(Henry Swan)的成就最為出色,他利用這一技術成功地開展了多項手術,並完善和發展了心肌保護和空氣栓塞預防等一系列原則,這些原則至今仍是心臟外科中的核心宗旨。總之,應用低溫和流入道阻斷,直視下修復簡單的心臟畸形,為發現並實施複雜的心臟外科手術提供了經驗。儘管亨利‧施萬樂觀且擁有遠見,他還是清楚直視手術在心臟外科的應用侷限。當他試圖修復法洛四聯症合併肺動脈狹窄(BT分流只能緩解症狀,而亨利‧施萬試圖根治)時意識到,共存如此多的畸形是無法在中度低溫流入道阻斷8分鐘的時限內完成修復的,甚至像室間隔缺損(其複雜程度在房缺之上法洛四聯症之下)之類的畸形,也無法在如此短的時間內完成修復,更複雜的修復需要一種新穎的方法。

由於處理更具挑戰性和複雜性的病變接連遭遇失敗,到了50年代中期,許多外科醫生開始對以現有的技術糾正更複雜的心內病灶持變得謹慎。而作為低溫時代最偉大的理論奠基者和實踐者的比奇洛則相信,使用低溫可安全地突破幾分鐘的限制,延長到幾個小時。為此他瞄上了土撥鼠,開始研究這種動物冬眠的秘密,試圖獲得某些啟示,找到突破口。這一回他能再有所創見麼?

這就是當年的低溫手段,像不像冰鎮活人?
F. John Lewis右

作者聲明:未經授權,禁止任何形式的轉載。

關於本文

轉載自科學松鼠會 外科之花的艱難綻放系列,作者李清晨

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在臺灣,哪些人該優先接種第 3 劑 COVID-19 疫苗?——淺談開打前應評估的重要因素

miss9_96
・2021/09/28 ・4152字 ・閱讀時間約 8 分鐘

你覺得在臺灣,第幾類應該優先接種第 3 劑 COVID-19 疫苗?

隨著新型冠狀病毒(COVID-19)持續蔓延,美國於 9 月 22 日追隨英國,提供加強針疫苗給特定族群(高齡、脆弱族群,或生活中容易染疫者)[1, 2]。臺灣也考量在未來提供第 3 劑給民眾[3]。那麼,為啥需要?打了就變得好棒棒嗎?

為什麼需要額外的第 3 針?

1. 萬中選一的體質:打了疫苗,還是沒抗體

就有人對疫苗無感

每個人的體質都不同,因此疫苗無法保證「每個人」都有相同的反應。就各家疫苗 1, 2 期試驗的數據得知,儘管產生抗體的比例,也就是血清轉化率(seroconversion rate)很高,約 94% 以上[4] [註1];但施打族群放大到百萬、千萬人後,必然有數千、甚至萬人的體內,不會產生抗體。而這種現象,在免疫系統較弱的族群(如:年長者、免疫抑制族群)裡會更加嚴峻,如:需服用免疫抑制藥物的器官移植患者,接種莫德納(Moderna)疫苗後的血清轉化率僅有 49% [5],而他們同時也是 COVID-19 的易重症族群;對他們而言,原始的 2 劑疫苗設計下,保護可能不足。

2. 全球煉蠱場,病毒快樂成長

病毒長得和祖先越來越不像。

COVID-19 確診者已超過二億人,全球猶如超大型煉蠱場,養出各式變異株。而病毒突變後,疫苗的效力可能會下降。以現今流行的 Delta 株而言,AZ 疫苗的保護力從 66% 降至 59%、輝瑞(BNT)疫苗從 93% 降至 87%(對照 Alpha 株)[6]。可以想見,未來在疫苗普遍施打的「人擇」下,新變異株將會更有效地躲避疫苗,因此在原始的 2 劑疫苗設計下,保護可能出現缺口。

3. 抗體自然衰退

體內抗體濃度會減少。

針對 COVID-19 染疫康復者的研究,中和抗體效價的半衰期約 108 天[7]。換言之,即使病毒沒有突變、人人都有抗體,在歲月的摧殘下,未來某一天,我們身上的抗體也會衰退到無法抵禦病毒

即使病毒沒有突變、人人都有抗體,未來某一天,我們身上的抗體也會衰退到無法抵禦病毒。圖/Pixabay

真實世界裡,疫苗保護力減弱多快?威脅很嚴重嗎?

聽起來很可怕,那真實世界裡,疫苗保護力衰退很快嗎?不幸的是,不同研究都指向相似的結論──「疫苗保護力正以『逐月』的速度衰退」。

英國調查發現,剛接種兩劑輝瑞(BNT)疫苗的保護力約 92%,但第 30、60 和 90 天後,保護力衰退為 90%、85% 和78%。而 AZ 疫苗衰退較為緩慢,到了第 90 天,保護力將從 69% 降至 61% [8]

美國研究指出,在對抗住院重症方面,相較於莫德納疫苗,輝瑞(BNT) 疫苗似乎衰退得更明顯(表1)[9]。接種後的 4 個月內,兩款 mRNA 疫苗的效力都超過九成,但超過 4 個月後,輝瑞 (BNT) 疫苗保護力衰退至 77%。雖然不清楚原因,但輝瑞 (BNT) 疫苗的減弱速度,似乎比莫德納、AZ 還來得快

疫苗效力(95% 信賴區間
莫德納(Moderna)
完整接種後 14~120 天93% (90-95)
完整接種後 >120 天92% (87-96)
輝瑞(BNT)
完整接種後 14~120 天91% (88-93)
完整接種後 >120 天77% (67-84)
表1:美國 3~8 月期間,接種 COVID-19 疫苗後,對抗重症住院的效力變化。資料來源 / 參考文獻 9

獨立的研究皆指出,疫苗的保護力正以「逐月」的速度衰退,雖然還尚未知不同品牌、不同族群的影響,但英美研究已足以令人皺眉。然而,以色列的報告更加令人不安。

以色列科學家進行調查,分別在 1~5 月接種疫苗,且在六月的當月確診的民眾資料後,發現「輝瑞(BNT)疫苗的保護力正在減弱」,且各年齡層的趨勢皆同 (下圖)[10]。3 月才接種疫苗的年長者,避免重症的能力是 1 月接種者的 1.7 倍;換言之,距離施打的時間越久,接種者染疫、重症的風險也提高

基於各種研究,以色列針對脆弱族群和 60 歲以上長者,在 7 月 12 日批准第 3 劑的施打政策,成為全球首個提供加強針的國家。

不同時段接種輝瑞(BNT)疫苗的以色列民眾,在六月感染、重症的比例。請注意,上圖在 16~59 歲區間之白色區塊,是屬於脆弱族群,而單獨專案施打,應謹慎解讀。資料來源 / 參考文獻 10

真實世界裡,給了第3劑就好棒棒嗎?

近日,新英格蘭醫學期刊《New England Journal of Medicine》刊出以色列第 3 劑政策的成果[11]。研究超過 110 萬長者(> 60 歲)的數據發現,相較於僅 2 劑疫苗,提供第 3 劑輝瑞(BNT)疫苗後:

  • 感染機率,降低 11.3 倍
  • 重症可能,降低 19.5 倍

重要的是,即使是 Delta 變異株肆虐的當下,提供第 3 劑後的保護力,都可衝回 95%,對於降低醫療負擔,相當值得期待

給了第 3 劑,不會出問題嗎?

當然有風險

美國曾召開專家委員會,就第 3 劑進行討論(會議直播網址)。令人讚嘆的是,專家群反對拜登總統表示「所有成年美國人,都追加第 3 劑」,理由是壯年、青少年的第 3 劑安全性資料不足、無法說服專家,施打效益高於副作用風險;專家僅建議高齡、脆弱族群的第 3 針[12],此等風骨、令人敬佩。

為什麼第 3 劑有顧慮呢?

實際案例已發現,有些罕見但可能傷殘的副作用,似乎隨著劑數而增加,如:mRNA 疫苗的心肌炎、腺病毒疫苗的格林─巴利症候群(GBS, Guillain-Barré syndrome,罕見神經炎),相較於第 1 劑,這些副作用更常發生在第 2 劑[13, 14]。因此有理由擔心,在COVID-19 重症風險低的壯年、青少年身上,若接種第 3 劑,其疫苗帶來的風險,可能大於疫苗效益

而美國食品藥物管理署(U.S. Food and Drug Administration)大致遵從專家建議[15],再增加一類,即「工作、生活中容易接觸新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)」,包含醫院工作者、教師等,可接種第 3 劑。而美國疾病管制中心(U.S. Centers for Disease Control and Prevention)則依循食藥署的授權範圍,正式宣布第 3 針的優先族群[16]

「應該」接種第 3 針:

  • 65 歲以上長者
  • 18 歲以上之長照住民
  • 50~64 歲,且有其他疾病(如:糖尿病等),若感染 COVID-19 可能惡化為重症者

「可以」接種第 3 針:

  • 18~49 歲,且有其他疾病(如:糖尿病等),若感染 COVID-19 可能惡化為重症者
  • 18~64 歲,且因職業因素,容易接觸或傳染 COVID-19 者(類似我國疫苗順序的第 7 類),其中包含且未來可能增加:
  1. 急救:如醫護、警消
  2. 教育:如教師、日托
  3. 監獄
  4. 郵政
  5. 公共交通
  6. 製造業
  7. 賣場
實際案例已發現,例如如mRNA 疫苗的心肌炎副作用,在重症風險低的青少年身上,施打第 3 劑的風險恐大於效益。圖/Pixabay

個人想法

關於臺灣的第 3 劑 COVID-19 的政策,以下是個人想法,歡迎討論:

  1. 因為抗體自然衰退、病毒「人擇」演化等因素,未來的第 3 劑,甚至第 4 劑的加強針,是必然的策略。身在臺灣的我們,應討論的是:誰優先?打什麼品牌?
  2. 因為青少年、青年接種第 2 劑 mRNA 疫苗的不適感、心肌炎的機會陡增,因此合理擔憂,第 3 劑 mRNA 疫苗的風險可能更高!是否要讓他們承受此不確定風險,需審慎、公開地討論。
  3. 綜合上述兩點,可以合理推論,向部分族群提供第 3 針,雖是必然,卻又有風險。個人建議,可考慮選擇蛋白質疫苗作為加強針,因為該技術之優勢為安全性高、副作用低(每年廣泛且重複接種的流感疫苗即為範例)。臺灣政府應支持高端疫苗、或引進 Novavax 疫苗,進行第 3 劑研究,做為第 3 劑,甚至每年一劑的主要選項。

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

註解

註 1:聯亞 COVID-19 疫苗的血清轉化率,在高風險的年長者組僅 88.57%,相較於其他品牌疫苗,著實偏低(中央社新聞)。

參考文獻

1. Jacqui Wise (2021) Covid-19: Booster doses to be offered to 30 million people in UK. BMJ. DOI:  https://doi.org/10.1136/bmj.n2261

2. FDA Authorizes Booster Dose of Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine for Certain Populations. 2021/09/22. U.S. Food and Drug Administration

3. 陳時中:第3劑疫苗採購中 確保111年夠用。2021/09/03。中央社

4. 蔣維倫 (2021) 「抗體中和效價」是什麼?看懂高端疫苗二期試驗的眉角。泛科學

5. Julian Stumpf, Torsten Siepmann. et. al. (2021) Humoral and cellular immunity to SARS-CoV-2 vaccination in renal transplant versus dialysis patients: A prospective, multicenter observational study using mRNA-1273 or BNT162b2 mRNA vaccine. Lancet Regional Health – Europe. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2021.100178

6. 蔣維倫 (2021) Delta變異株傳播力真的比較強嗎?疫苗還有沒有用?泛科學

7. 蔣維倫 (2021) 落後的COVID-19疫苗難進行三期臨床試驗,該怎麼辦?科技報導

8. Katharine Sanderson (2021) COVID vaccines protect against Delta, but their effectiveness wanes. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02261-8

9. Wesley H. Self, MD; Mark W. Tenforde, MD, PhD. et. al. (2021) Comparative Effectiveness of Moderna, Pfizer-BioNTech, and Janssen (Johnson & Johnson) Vaccines in Preventing COVID-19 Hospitalizations Among Adults Without Immunocompromising Conditions — United States, March–August 2021. Morbidity and Mortality Weekly Report. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7038e1.

10. Yair Goldberg, Micha Mandel. et. al. (2021) Waning immunity of the BNT162b2 vaccine: A nationwide study from Israel. medRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2021.08.24.21262423

11. Yinon M. Bar-On, M.Sc., Yair Goldberg, Ph.D. et. al. (2021) Protection of BNT162b2 Vaccine Booster against Covid-19 in Israel. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2114255

12. FDA vaccine advisers vote to recommend booster doses of Covid-19 vaccine in people 65 and older and those at high risk. 2021/09/18. CNN health

13. Philip R Krause, MD, Prof Thomas R Fleming, PhD. et. al. (2021) Considerations in boosting COVID-19 vaccine immune responses. The Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02046-8

14. 蔣維倫 (2021) 青少年接種「輝瑞 BNT 疫苗」安全嗎?——憂慮的家長們不妨看看「美國統計數據」!泛科學

15. FDA Authorizes Booster Dose of Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine for Certain Populations. 2021/09/22. U.S. Food and Drug Administration

16. Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine Booster Shot. 2021/09/24. US Centers for Disease Control and Prevention

miss9_96
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9
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