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針灸如何治療慢性疼痛?

陸子鈞
・2011/05/24 ・583字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 593 ・九年級

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全世界有數百萬人利用針灸來治療不同情況的疼痛,但我們仍然不了解這個古老的方法是如何運作的。現在有一項在老鼠身上的研究指出,針灸能活化附近的痛覺抑制受器,也增加痛覺抑制反應的化合物。將來或許可以應用在人上,提高針灸的效果。

研究人員提出兩個假說來解釋針灸如何減緩疼痛:針灸刺激痛覺神經,使腦部釋放腦內啡;另一個則是假設針灸有安慰劑的效果(使患者有腦內啡存在的假象)。神經學家Maiken Nedergaard同時測試了這兩個假說。因為針灸通常不造成傷害,而且只有插在痛處附近才有作用。Nedergaard懷疑,當針灸刺入並旋轉會對組織造成些微的破壞,而釋放腺苷酸,作為局部疼痛紓緩劑的物質。

Nedergaard十六歲大的女兒Goldman和其他研究人員在Nedergaard的實驗室裡將老鼠麻醉,以針灸刺入腿的底部,並收集淋巴液。淋巴液樣本中,有高於一般水準24倍的腺苷酸(Adenosine),看起來很有希望支持這個假說。

之後,他們還測試是否腺苷酸有助於減緩發炎性疼痛和神經損害性的疼痛。研究團隊藉由神經手術及注入引起發炎的物質,使實驗鼠的腳有其中一種疼痛;然後測試老鼠對觸覺及熱覺的反應。結果針灸及注入提高腺苷酸作用的藥物都可以使老鼠對痛較不敏感。這個研究證實腺苷酸在針灸時,扮演紓緩疼痛的化學訊號。研究團隊更近一步從腦部感受痛覺的區域有較低活性證實了這點。

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資料來源:How Acupuncture Pierces Chronic Pain [30 May 2010]

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陸子鈞
294 篇文章 ・ 4 位粉絲
Z編|台灣大學昆蟲所畢業,興趣廣泛,自認和貓一樣兼具宅氣和無窮的好奇心。喜歡在早上喝咖啡配RSS,克制不了跟別人分享生物故事的衝動,就連吃飯也會忍不住將桌上的食物作生物分類。

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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纖維化疤痕與反覆發作:為何化膿性汗腺炎這麼難纏?
careonline_96
・2024/09/27 ・1138字 ・閱讀時間約 2 分鐘

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圖/照護線上

化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)是一種慢性發炎性皮膚病,讓位在腋窩、腹股溝、肛門周圍、會陰部和乳房下方的皮膚出現膿腫、位在深處的結節、與一道道纖維化的疤痕,這些反覆的發炎、氣味、和外觀惡化常常會讓患者身心俱疲。

化膿性汗腺炎的樣貌

化膿性汗腺炎的女性患者較多,多數年紀界在青春期過後到四十歲以前,以二十幾歲的年輕人為大宗。化膿性汗腺炎發作的位置屬於容易摩擦的皮膚處,包括腋下、腹股溝、會陰部、下腹、及臀部等處。

化膿性汗腺炎的樣貌
圖/照護線上

剛開始,患者可能會在腋下、腹股溝、或下腹部出現一些黑頭粉刺般的小隆起,接著出現單顆或多顆類似大顆痘痘或台語說「釘子」的深處結節,這些疼痛隆起處有些變大的時候會破掉,流出帶有異味的分泌物。患者會發現這些深處結節好的很慢,很難修復,並常常反覆發作,範圍可能愈來愈大,以至於皮膚下方出現纖維化的疤痕組織與連通的通道,皮膚的開口還會持續流出一些分泌物。因為這些症狀總是反覆發作,又是出現在一些較敏感的部位,對個人的生活品質與心情打擊很大。

化膿性汗腺炎的常見部位
圖/照護線上

罹患化膿性汗腺炎的起因

看到化膿性汗腺炎的皮膚發紅、深處膿腫、與帶有異味的分泌物時,很多人會以為這是感染引起的。然而,這個病本身並不是先因為感染,也不是因為個人清潔習慣不好而引起。

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化膿性汗腺炎起因於毛囊、皮脂腺、和頂漿腺的阻塞,當閉塞毛囊的角質蛋白溢出到周圍真皮時,會引發周圍的一連串淋巴組織發炎、結構破壞,以致於出現纖維化的疤痕與皮膚下方的通道等問題。

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從痘痘到膿腫:化膿性汗腺炎與想像的不一樣,你可能忽略的全身性發炎疾病!
careonline_96
・2024/09/20 ・2548字 ・閱讀時間約 5 分鐘

圖/照護線上

「有位 30 多歲的上班族,從念大學的時候便發現腋下常會冒出幾顆痘痘,不但會痛,還會流膿。」高雄醫學大學附設中和紀念醫院皮膚科林聖堯醫師指出,「每次發作時,患者會接受藥物治療,症狀雖然有改善,但經過一段時間後,又會冒出來。由於反覆發炎、化膿,患者腋下形成許多疤痕,攣縮的疤痕甚至讓他無法抬高手臂,也不能繼續打籃球。」

後來患者的鼠蹊部也反覆出現膿腫,皮膚上布滿坑坑洞洞,且持續流出膿液。在診斷化膿性汗腺炎後,患者嘗試過多種治療,但是效果皆不理想。考量疾病已嚴重影響患者的日常生活,醫師便嘗試例使用生物製劑進一步治療。所幸,接受生物製劑治療後,患者的症狀快速緩解,生活品質大幅改善。

化膿性汗腺炎(HS,Hidradenitis suppurativa)與免疫系統失調有關,是全身性的發炎疾病。患者的皮膚上會出現一些疼痛的腫塊或結節,可能會破掉、流膿。在反覆發作後,皮膚會變得坑坑洞洞、形成疤痕。

化膿性汗腺炎不會傳染,也與個人衛生習慣無關。化膿性汗腺炎常出現在腋下、大腿內側、乳房下方、腹股溝、臀部、後頸等皮膚皺摺處。有些患者會出現在單側,有些則是雙側都有。

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若在典型部位出現慢性且反覆發作的典型病灶(六個月內復發 2 次以上),便要將化膿性汗腺炎納入考量。

化膿性汗腺炎不只是痘痘
圖/照護線上

潮濕悶熱的夏季,總是讓患者非常不舒服。汗水會刺激皮膚,可能造成搔癢、疼痛、甚至感染。由於皮膚有膿腫、分泌物、異味,患者的生活、工作、社交都受到嚴重的影響。

「化膿性汗腺炎患者在運動、走路的時候,膿腫可能突然爆掉,流出膿水,非常困擾,苦不堪言。」林醫師說,「患者可能在十幾歲就出現症狀,一開始的症狀較輕微,常被當成痘痘,不過也有部分患者很快進展為中重度化膿性汗腺炎。所以我們會希望透過宣導讓大家提早認知到化膿性汗腺炎這個疾病,才能及早因應。如果等到演變成中重度,就相當難收拾。」

化膿性汗腺炎不只皮膚出問題

除了皮膚反覆感染、化膿之外,化膿性汗腺炎與許多共病症有關連性,包括糖尿病、心血管疾病、代謝症候群、甲狀腺疾病、脊椎關節炎、發炎性腸道疾病和精神疾病。因此在化膿性汗腺炎的治療照護上也應注意共病症的檢視,並視需要轉介至專科進行追蹤及治療。

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化膿性汗腺炎共病很多樣
圖/照護線上

化膿性汗腺炎的治療目標是改善患者的生活品質,林醫師說,治療藥物包括抗生素、A酸、生物製劑、免疫調節劑等,希望能夠控制發炎、緩解疼痛、降低復發的機會。必要時也需要利用外科手術清創引流,或處理廔管及疤痕。

生物製劑對化膿性汗腺炎的治療,相較於傳統藥物,可針對特定細胞激素發揮作用,治療機轉較精準,能夠抑制發炎,快速緩解疼痛,改善患者的生活品質。

臺灣皮膚科醫學會化膿性汗腺炎臨床診療共識建議,中重度化膿性汗腺炎患者若接受抗生素等治療達 12 週仍未達到預期效果,應可考慮使用生物製劑治療,改善發炎情況。

化膿性汗腺炎務必及早接受治療
圖/照護線上

除了接受治療之外,日常生活也要特別留意,包括維持健康生活型態、維持理想體重、戒菸、清淡飲食等。建議患者不要泡溫泉,洗澡時也不要用太熱的水。林醫師提醒,如果發現在腋下、鼠蹊、臀部、大腿內側等處反覆出現疼痛的腫塊或結節,請務必至皮膚科就診,才能早期發現、早期治療!

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筆記重點整理

  1. 化膿性汗腺炎是全身性的發炎疾病,不會傳染,也與個人衛生習慣無關。患者的皮膚上會出現一些疼痛的腫塊或結節,可能會破掉、流膿。在反覆發作後,皮膚會變得坑坑洞洞、形成疤痕。
  2. 化膿性汗腺炎常出現在腋下、大腿內側、乳房下方、腹股溝、臀部、後頸等皮膚皺摺處。若在典型部位出現慢性且反覆發作的典型病灶(六個月內復發 2 次以上),便要將化膿性汗腺炎納入考量。
  3. 化膿性汗腺炎與許多共病症有關連性,包括糖尿病、心血管疾病、代謝症候群、甲狀腺疾病、脊椎關節炎、發炎性腸道疾病和精神疾病。因此在化膿性汗腺炎的治療照護上也應注意共病症的檢視,並視需要轉介至專科進行追蹤及治療。
  4. 化膿性汗腺炎的治療藥物包括抗生素、A 酸、生物製劑、免疫調節劑等,希望能夠控制發炎、緩解疼痛、降低復發的機會。相較於傳統藥物,生物製劑可針對特定細胞激素發揮作用,治療機轉較精準,能夠有效抑制發炎,快速緩解疼痛,大幅改善患者的生活品質。
  5. 臺灣化膿性汗腺炎臨床診療共識建議,中重度化膿性汗腺炎患者若接受抗生素等治療達 12 週仍未達到預期效果,應可考慮使用生物製劑治療。醫師會依據患者狀況協助評估是否使用生物製劑,呼籲患者就自身需求與醫師討論合適的治療方案。
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