Henrietta Lacks的不死細胞

本文轉載自顯微觀點

細胞狗仔隊 專拍細胞不為人知的一面

「我是細胞生物學的愛好者，我們實驗室團隊是細胞生物學的狗仔隊，專拍細胞不為人知的一面。」成大生醫工程系主任邱文泰，帶著笑容自我介紹。

邱文泰專精於活細胞分子造影、光遺傳學以及變化多端的細胞內信使：鈣離子對細胞生理機能的調控。他與團隊近年的重要研究之一，是以光遺傳學精密調控細胞內鈣離子濃度波動，觀察鈣離子如何影響細胞遷移（cell migration）。

20 世紀後半葉，生醫學界逐漸發現鈣離子是功能繁複的細胞訊息傳遞者，可調控授精、細胞增生與死亡、學習與分化，也參與細胞遷移、活化特定轉錄因子。

傳統生化科技如藥理、化學、物理方法，無法在時間、空間上精準調控與觀測活細胞內的鈣離子變化。細胞如何讀取鈣離子濃度波動（calcium oscillation）訊號，如頻率、幅度等，還是一個待解的謎題。

以光操縱鈣離子通道 解碼鈣離子波動訊號

邱文泰團隊運用光遺傳學（Optogenetics）技術，將人為編輯過的光敏感鈣離子通道蛋白 CatCH（calcium translocating channelrhodopsin）基因轉染（transfect）進入人類骨肉瘤細胞（U2SO）。位在細胞膜的 CatCh 蛋白一旦吸收藍光，就會開啟鈣離子通道，讓胞內的鈣離子濃度快速提升。

光線停止照射，CatCh 就不再輸入鈣離子，細胞原本的平衡機制開始作用，將鈣離子排至胞外（或內質網中），造成細胞質的鈣離子濃度起伏。因此實驗團隊能精密調整骨肉瘤細胞的鈣離子波動，並結合螢光顯微術觀測細胞狀態。

他們以大量表現 Catch 的骨肉瘤細胞（U2OS-CatCh）作為鈣離子波動的主要實驗對象，以藍光照射細胞，調整細胞內鈣離子濃度波動的幅度、週期、頻率、時間等參數。

在模擬傷口癒合的實驗中，培養皿中間表面被留下一道未被細胞覆蓋的空地，兩側細胞會逐漸往中間遷移、會合，直到將空地填滿。此細胞遷移的過程與人體傷口癒合相似，也與癌細胞在人體擴散的機制有關。

細胞遷移需要細胞骨架與細胞內諸多蛋白質分子聯合運作，參與的分子間還會彼此調控、影響。不同的細胞內訊息分子（即第二信使，second messenger）分別調控不同的蛋白分子路徑。鈣離子在其中的角色眾說紛紜，科學界對詳細機制的認識猶如管中窺豹。

邱文泰團隊發現，對 U2SO-CatCh，0.01 赫茲的藍光照射可帶來顯著高於對照組的細胞遷移量。在 0.1 赫茲的光照下，細胞遷移量卻比沒有照光的對照組更低。

參與細胞遷移的重要轉錄因子 CREB, NFAT, NF‐κB 也由不同強度的鈣離子波動活化，NF‐κB 由較低的鈣離子濃度活化；NFAT 由較高的鈣離子濃度活化；而高或低的鈣離子濃度波動都可以活化 CREB。

他們的研究不僅印證鈣離子波動可調節癌細胞增生、遷移的理論，也發現鈣離子波動頻率、幅度並非愈高就愈有效。若以 10 赫茲的藍光照射 U2SO 培養皿一個小時，90% 的細胞會死亡，死亡率遠高於波動頻率較低的組別。

透過光遺傳學技術對細胞進行時間、頻率的精準刺激，邱文泰團隊發現鈣離子作為細胞第二信使，能攜帶的訊息比過往的想像更加龐大。也推進了鈣離子訊息的解碼技術，在癌症研究、轉錄因子活化機制研究上，都可能帶來幫助。

堅持研究活細胞，以影像探索未知

熱衷細胞生物學的邱文泰說，「要當細胞狗仔隊，就要有好的相機大砲，才拍得到細胞生活的秘密。」他認為，現代細胞生物學必須要以活細胞為研究材料，才能深入了解細胞生理機制。而拍攝細胞生理活動的顯微設備，是細胞生物學家依賴的重要工具。

邱文泰認為，現代的細胞與分子生物學不同過往，需要以影像證據說服科學家同儕。研究發表的依據不再是間接量化的座標點、折線圖、柱狀圖，他說「現在顯微影像是不可或缺的，甚至立體影像才是學術發表的標準。」

邱文泰分析，隨著類器官（organoid）、層光顯微術（light sheet）、生物組織澄清化（tissue permeabilization）等顯微技術逐漸成熟，精密顯微影像會在生醫研究領域被視為理所然的科學依據。

回想早期接觸的生物學技術，邱文泰笑說，「我那時的研究生都有一件實驗用『戰袍』，上面遍佈黑色斑點，是在暗房被顯影劑沾到的工作痕跡。現在的實驗都用數位影像，研究生恐怕連底片長什麼樣子都不知道。」

邱文泰回憶，數位顯微影像甫推出的時候，學術圈同儕普遍擔心著名期刊不接受新式的數位影像。「誰知道兩三年後，再也沒有人在暗房洗底片！接下來的細胞生物學家，實驗衣都很潔白。」

邱文泰說明，生物學研究會隨著技術演進，愈必要的技術，帶來的改變愈快。他舉例道「傳統的顯微影像以 2D 形式為主，對生物體的模擬有限。3D 影像將是未來生物學研究不可避免的趨勢。」

不僅植入螢光蛋白、使螢光蛋白遺傳、分子標定等技術成為細胞生物學研究的基本配備，科學家還需要精密的顯微設備才能拍好實驗成果。

生醫光學影像核心平台 共享儀器降低門檻，帶來交流

邱文泰說，儀器的成本與操作的確會形成實驗門檻，因此成大醫學院營運生醫光學影像核心平台，聚集校內學者的貴重光學儀器，由專門經理、技術員負責保養、補充、操作事宜。每個實驗室的成員，甚至附近學校的師生、生技廠商都可以申請使用，僅需負擔相當低廉的費用。

平台內許多貴重儀器都是沈孟儒（成大藥理所特聘教授，現任成大校長）、邱文泰等學者主動提供，他們也樂意無償提供使用教學。擔任平台主持人的邱文泰說，共用貴重儀器可以提升學術圈的整體利益，不但儀器的價值得以充分發揮，研究者們也可以透過平台交流彼此的技術專長。

他舉例道，「最直接的方法，就是看誰最常登記使用特定儀器，就表示他很擅長那項技術，需要的時候可以直接請求合作。」若儀器都留在各自的實驗室裡，這種交流學習的機會無法出現。研究者也不容易嘗試不同儀器的功能，討論不同儀器的優劣長短。

最嚴格的細胞生物學，點燃學術興趣

邱文泰說，自己出身苗栗鄉間，選填大學志願時沒有明確志向，只想離家遠一點。他覺得自然與生物是成長過程中熟悉的一部分，就選填了大多數的生物學科系。就讀成大生物學系，是分發之下的偶然。

在成大生物學系，周遭同學紛紛進入實驗室做專題，邱文泰卻直到大三還沒建立學術志向。直到的必修課「細胞生物學」結束後，他對實驗的興趣才被點燃。那門課由甫從美國歸來的陳虹樺老師任教，教學與考試都相當嚴格緊湊。

邱文泰回憶當年的細胞生物學課說，「期中考和期末考要寫滿四個小時，而且幾乎全部是申論題。考前壓力很大。」但也因為如此嚴格的學習要求，他踏實地讀完課本上每一個字。通過期末考後，心中充滿成就感，決定加入細胞生理相關的實驗室進行專題研究。

融合美式獨立與日式嚴謹，潛移默化的學術人格培養

求學階段多在成大吸收養分，現在也致力培育成大學生的邱文泰，認為對自己影響最深刻的，是湯銘哲（現任成大生理所特聘教授）和沈孟儒兩位學者的風範。

邱文泰說，「湯銘哲老師的心胸開闊，重視自由探索與獨立研究，可說是典型美式風格的學者。碩士班學生的題目要自己發想、設計方法，老師負責引導大方向。」而且湯銘哲對學術同儕非常慷慨大方，隔壁實驗室來借任何耗材與設備，或是需要技術協助，他總是樂意援助。

邱文泰笑說，正因為這種慷慨大方，湯銘哲實驗室的成員經常處於「幫助鄰人」的狀態。他回憶說，「當時覺得很忙碌，但成為實驗室主持人之後，發現自己已經被這種風格潛移默化了。」

邱文泰也以樂於分享、協助的風格領導實驗室。他說，「我的學生也經常幫助其他實驗室的同學，我希望他們在互助、分享的氣氛中成長，成為心胸開闊的人。」

自博士班第二年開始，邱文泰加入新成立的沈孟儒實驗室，接受共同指導。他說，「沈孟儒校長是日式風格的學者，對研究與學術寫作追求完美的高標準。他如果看你的論文草稿寫錯超過三個字，就會請你拿回去重寫。」

邱文泰讚賞說，沈孟儒對科學研究的嚴謹要求，是他的職業楷模。他打開會議室的鐵櫃，數十本厚實日誌整齊排列其中。他說「因為沈老師的指導，我直到今天持續寫著實驗日誌，確實記錄每一天的實驗內容。對學生，我也要求交出完整的實驗日誌，才能從我的實驗室畢業。」

嚴謹治學的風格，呈現在邱文泰的實驗室管理，他們的藥品、抗體集合收納且全體共用，每個人都使用相同規格的研究材料。不會出現各用一套藥品，劑量、藥效不同，實驗結果難以重複的狀況。

他說，「材料的品質控制與共享，對實驗成果的精準化和均一化就是一件好事，也是科學研究的必要。」

邱文泰嚴格要求實驗室各種藥品、器材的擺放秩序，收納之後要編寫目錄和標示，任何人都能一目了然。他打趣說，「小偷闖進我們實驗室，根本不需要翻箱倒櫃，他可以按圖索驥找到所有東西。」

這種嚴謹的管理風格深刻地影響邱文泰的學生。他舉例說，一位博士班畢業生回到廈門大學擔任實驗室經理，按照邱文泰一致化與秩序化的風格整理實驗室，不但讓同事感到驚喜，連周遭實驗室的經理也紛紛來學習這種實驗室管理。

融會了兩位迥然不同的成大傑出學者風範，邱文泰長年投入引導成大學生對知識產生興趣，潛移默化對物嚴謹、對人開闊的高尚人格。因此數次獲得輔導、教學方面的優良教師獎。

鮮為人知的是，他其實差點成為高中教師，遠離成大的學術環境。

探索未知，比收入和安穩的生涯更重要

回憶起職涯轉捩點，邱文泰說，「那是人生最困難的決定。我剛退伍就在台南女中得到正式教師職位。眼看有個穩定、待遇不差的職業選擇，卻又被邀請回去讀博士班。」

邱文泰的考慮相當務實：高中教師的薪資高於社會平均、有退休保障，上下班時間穩定還有寒暑假。而博士班學生薪資不如高中教師，更不容易保持生活與工作的平衡。

收入和閒暇時間考量之外，邱文泰更重視學生對知識的態度，他回憶說，「我喜歡對高中生分享最新科學消息，例如當年諾貝爾獎得主與研究內容。」學生們的反應卻是「這些會考嗎？」

高中生在升學制度訓練下，認為只有考試相關的科學知識才是重要的，而高中教師也必須精熟解題技巧。邱文泰坦承，「我體會到，自己並不想走上鑽研教科書上既定知識與解題技巧的職涯。對我來說，更想要的是親手研究、接觸未知。」

邱文泰說，「跟我同屆考上高中老師的同學已經準備退休，而我還在規劃新的研究計畫、主持與眾人研究息息相關的生醫影像核心平台，但是我覺得這樣很充實。」

主持儀器共享平台，減少科學社群的資本差距；傳授學生知識與潛移默化的人格教育，對邱文泰來說毫無義務感，而是讓生醫領域更加蓬勃明朗的充沛機會。

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為了理解染色體異常細胞對鑲嵌型胚胎的影響，我們必須要創造出數百個小鼠胚胎，並研究數千個胚胎不同部位的細胞。這麼龐大的工作量需要有一位專職的科學家，也需要資金。

在匯整如何測試這個假設的思緒時，我在絨毛膜採樣檢查後又進行了另一個羊膜穿刺檢查，這個檢查一樣在超音波影像的引導下，將針插入包圍發育胎兒的羊膜囊中，以取得少量的透明羊水樣本來進行分析。保護胎兒的羊水會帶有胎兒細胞，可以用來確認是否具有染色體問題。這次的檢查結果是沒有問題的，我們都鬆了一口氣。不過，得要到我把孩子抱在手上那時，我才能百分之百地放心。

還有其他的好消息是，我有了資源可以進行了解我檢查結果的研究。我在發現懷孕那天所進行的面試，讓我獲得惠康基金會的資深研究補助金。這筆補助金原本打算用在另一個計畫上，不過他們給我足夠的自由度，可以直接挪用其中部分資金來為鑲嵌型胚胎建立模型。

如何製造染色體異常的細胞？

我們有一大堆事情要做。首先，我們得要找到一種可信的方式（最好不只一種）來製造染色體異常的細胞。然後我們還要找到一種方式來標記這些細胞，好讓它們在正常細胞旁發育時，我們可以追蹤到它們。製造異常細胞比我們原先所想得更加困難。海倫測試許多種不同的方法來干擾染色體分離的過程，我們最後用到一種名為逆轉素（reversine）的藥物，這是我們實驗室中另一個研究計畫使用過的藥物。

逆轉素是種小分子抑制劑。我們想要使用逆轉素來抑制染色體分離中的一個關鍵過程。那是一個分子檢查點，在正常情況下會暫停細胞分裂（有絲分裂），直到有正確數目的染色體（帶有 DNA）被拉開，並分離到兩個不同的子細胞間為止。逆轉素會阻斷名為單極紡錘體蛋白激酶（monopolar spindle 1 kinase）的酵素，而這種酵素會在細胞分裂時確保染色體公平分配。

為了確認逆轉素確實會造成染色體異常，我們經由標記隨機選出的三個染色體來分析有用藥及無用藥的胚胎。我們所使用的標記方法名為螢光原位雜合技術（fluorescence in situ hybridization, FISH），這種技術會外加一個探針（短 DNA 序列）及一個螢光標記。當探針在樣本中碰到類似的 DNA 片段時，就會在螢光顯微鏡下發光。經由螢光原位雜合技術的追蹤，確認了海倫使用逆轉素後，確實會增加染色體異常胚胎的數量。

逆轉素的效用是暫時性的，海倫一把藥劑洗掉，檢查點就恢復正常功能。這很重要，因為這表示我們可以將胚胎染色體異常的發生限制在特定的發育期間內。

染色體異常的胚胎能正常發育嗎？

確信可以製造出染色體異常的胚胎後，我們需要確定這些施用過逆轉素的胚胎是否會完全發育。海倫對四細胞胚胎施用逆轉素，並觀察到在發育 4 天後，它們的細胞數量比未施藥的胚胎要來得少。不過雖然細胞數量較少，還是可以形成三組基本的細胞世系。

為了找出施用內逆轉素的胚胎是否可以長成小鼠，我們將這些胚胎植入母體中。這個時間點是在我們創造出體外培養胚胎的技術之前。每 10 個正常胚胎有 7 個會著床，而這個比例在施藥後的胚胎上則降了一半。最重要的是，施用逆轉素的胚胎沒有一個能夠成長為活生生的老鼠。這個實驗顯示，當胚胎中大多數的細胞都出現染色體異常時，它們的發育最終會以失敗收場，即使它們著床了、也發育了一陣子。

製造同時有異常與正常細胞的胚胎

現在我們可以進一步來探討那個重要的問題：若是只有部分胚胎細胞帶有染色體異常，發育又會受到何種程度的影響？為了找出答案，我們必須製造出鑲嵌型胚胎，也就是混合了染色體異常細胞與染色體正常細胞的胚胎。因此我們決定經由製造嵌合體來達到這個目的。

因為我們無法在對同個胚胎施用逆轉素時只讓其中一些細胞出現染色體異常，所以無法經由這個方式製造出鑲嵌型胚胎，因此我們想到了運用嵌合體的作法，將來自不同胚胎的細胞結合建構成嵌合體（鑲嵌型胚胎是由單顆受精卵生長發育而成的）。創造嵌合體而非鑲嵌型胚胎的好處是，我們可以系統性地去研究要具有多少異常細胞才會干擾到發育。很幸運地，這個作法成功了。

海倫在小鼠胚胎從兩細胞階段分裂到四細胞階段時，經由口吸管的方式施用逆轉素，並在八細胞階段將細胞一個個地分開。然後她將來自正常胚胎的四個細胞與來自施藥胚胎的四個細胞結合創造出八細胞嵌合體胚胎。

我們要追蹤細胞的命運就需要標記。我朋友凱特．哈迪安東納基斯（Kat Hadjantonakis）與金妮．帕帕約安努在紐約對小鼠進行基因改良，讓牠們的細胞核具有綠色螢光蛋白，所以我們就採用了具有這種特性的小鼠。我們將這類小鼠胚胎施予逆轉素，施過藥的細胞會與未施過藥的細胞有不同的顏色，這樣我們就可以做出區別。具有綠色螢光蛋白的細胞讓我們可以明確看到新細胞是在何時與何處誕生以及新細胞的後續分裂，還有，若是細胞死亡了，我們也可以看到是在何時與何處死亡的。我們可用此種方式為個別細胞建立「譜系圖」。

染色體異常細胞在胚胎發育過程中會被清除嗎？

我們為這些鑲嵌型胚胎拍攝了影片，以精準追蹤每個細胞的命運。海倫在螢幕上看見，異常細胞數量的下降主要發生在產生新個體組織的那一部分胚胎，也就是上胚層。這些異常細胞會在凋亡的過程中死去，也就是經歷程序性的細胞死亡。在注定成為胚胎本體的那一部分胚胎中，施用過逆轉素的細胞經歷凋亡的頻率是未施藥細胞的兩倍以上。

這個結果表示，在注定成為胎兒的那一部分胚胎中，異常細胞有被清除的傾向。這支持了我的假設，也就是在這一部分的胚胎中，異常細胞競爭不過正常細胞，不過實際運用的機制跟我原來所想的不一樣。

我簡直不敢相信。這是我們真的會研究出重要成果的第一個徵兆，發育中的胚胎不僅可以自我建構，也同樣可以自我修復。幾年前當我懷著賽門那時，絨毛膜採樣檢查所檢測到的染色體異常細胞的後代，有沒有可能在成長為賽門的那部分胚胎中自我毀滅了呢？

——本文摘自《生命之舞》，2023 年 9 月，商周出版，未經同意請勿轉載。

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文／林承勳
• 責任編輯／簡克志
• 美術設計／蔡宛潔

陳律佑是中央研究院分子生物研究所的副研究員，長期致力於端粒研究，並在該領域取得了豐碩的成果。此外，他也與臨床醫療機構合作，為兒童癌症治療制定一系列計畫。然而，即使是像陳律佑這樣的研究人才，也不是在一開始就確定自己想要投入的領域，他在學生時期經歷了一段自我探索的過程。他是怎樣一步步走進端粒研究？又是什麼機緣，促成學術研究與臨床醫療合作？請跟著中研院研之有物專訪一起看看。

染色體端粒的消長，牽動細胞老化與癌細胞發展，對於人的壽命有決定性影響力，端粒是當前人類健康與疾病的重要研究主題。陳律佑與他的研究團隊致力於端粒研究，揭開了 ALT 癌細胞如何逃避免疫機制的秘密，在「研之有物」之前的文章〈解密兒童癌症：ALT 癌細胞如何延長端粒、逃避免疫系統？〉有詳細討論，以下簡述研究內容。

首先是確認 ECTR DNA 會開啟 cGAS-STING 感知路徑，激發人體先天免疫反應；接著發現 ALT 癌細胞會讓 STING 蛋白消失，使 cGAS-STING 路徑失去作用，免疫機制無法啟動，癌細胞才能夠生生不息；目前，研究團隊正在積極尋找治療 ALT 癌症的潛在方法。

陳律佑的研究成果，不僅推進了端粒基礎研究，還與和信治癌中心醫院的陳榮隆醫師合作，結合學術研究與臨床醫療，在兒童罕病治療扮演重要角色。不過，擅長研究端粒的陳律佑，並非一開始就進到生命科學領域，他在求學時期也經歷了一段自我探索的過程。

唸的是化學 卻成功在生科找到自己的歸屬

「我高中其實沒有唸過生物，當時對化學比較有興趣。」陳律佑笑著說，依著高中時的興趣，陳律佑進到清華大學化學系。但是讀著讀著，他逐漸發覺所學內容似乎跟自己想像的不大一樣，於是陳律佑開始到各系所修課，接觸不同領域的知識。

他到物理系、數學系的課堂學習，也去修生命科學系的課，生科成功喚起陳律佑的興趣。「細胞生物學、分子生物學、遺傳學等等，這些課程內容就發生在我們身體，與生活息息相關，實在非常吸引我。」陳律佑說。就讀化學系的他不僅修完生命科學系的必修課，還主動去修實驗課，更進入細胞生物學實驗室裡面研究專題，就讀生命科學系碩士。

剛開始他是研究細胞的熱休克反應。「研究熱休克的方法，簡單來說就是燙一下細胞，然後觀察細胞的反應。」陳律佑解釋，溫度上升 5 度，就會讓細胞內化學反應發生錯亂，熱休克蛋白會大量表現，可協助其細胞穩定蛋白結構，因應環境改變，維持細胞生理。

雖然陳律佑專題和碩士班都在研究「細胞熱休克反應」，但是他到美國攻讀博士時，決定挑戰全新的領域。「我覺得，自己碩士班到博士班這段時間，都還是持續地在自我探索。」陳律佑說。

博士班一年級期間，除了修課以外，還投入時間進入三個不同領域的實驗室實習，兩個是研究蛋白質結構、一個是研究老化生物學。最終陳律佑選擇了與過去研究截然不同的主題：老化生物學，也就是研究端粒的實驗室進行博士論文研究。

「碩班是研究細胞生物學，但當時我想要投入自己沒有接觸過的領域。」陳律佑說。首先他在結構生物學的實驗室待了一年，閱讀文獻、純化蛋白質結晶、分析蛋白質結構，一年下來也頗有進展。

只是，陳律佑發現分析結構跟自己想要的不太相符。「我對細胞生物學還是比較有興趣，因為每個實驗的結果都可以學習新的生物學，有新的發現。」陳律佑提到，即使指導教授對於他想換研究主題這件事也頗為訝異，他還是決定照著自己的直覺走，轉換到研究端粒的實驗室。於是，陳律佑從 2005 年開始投入端粒研究，一直持續到現在。

回想起當初的決定，陳律佑認為，選擇實驗室的時候，首先要考量自己的興趣。「每一個時刻，都可以去思考：這是不是我想要的、是不是真的喜歡？」陳律佑強調，如果無法肯定的回答，那可能就是還沒找到真的興趣與題目。第二考量就是實驗室的風格與自己個性是否合適。陳律佑提到，自己的個性比較開放，喜歡自由發揮，同樣的，在帶學生時也會給很大的自主空間，不過，往往個性獨立的學生比較能夠適應這種方式。

有別於「美式」實驗室 到瑞士體驗獨特的「歐式」風格

結束博士班階段，陳律佑再度展開全新的研究旅程。原先他博士後研究曾考慮兩個實驗室，一個在美國史丹佛，另一個是位在瑞士洛桑的瑞士理工學院，陳律佑選擇了後者。「我會去瑞士，是因為我喜歡他們的端粒題目，這實驗室的端粒酶生化實驗技術是全世界最好的。」陳律佑笑著說。也因為從美國換到歐洲做研究，讓他見識到，世界上有別於美國的另一種實驗室。

「臺灣科學研究其實滿美式的，當初從臺灣到美國，我會覺得美國就是更進步、放大版的臺灣。」陳律佑說。美國地大物博，學術資源豐富，但研究氛圍跟臺灣很像，一樣是鼓勵埋頭努力工作，提倡競爭的精神。

位在歐洲的瑞士卻是截然不同的世界。「從美國德州到瑞士洛桑後，突然間什麼東西都縮小了，路上不見皮卡而盡是小車，更沒有 Costco 大量販店，換成了小超市，餐館，還有市集。」陳律佑提到，除了建築景物，研究的習慣也大相徑庭。一開始以為瑞士人比較悠閒、慵懶，但實際觀察後發現，其實他們做事非常有效率。

「不論是研究還是行政工作，都有建立完整的系統，讓大家能夠很有效率地處理事情。」陳律佑指出，因為做事有效率，所以工作日也會有許多時間可以喝咖啡聊天，而且沒有人會在晚上或週末到研究室加班。實驗室除了瑞士人，還有來自義大利、德國、法國、東歐……的人，聊天的內容除了實驗內容或科學新知，也可以是生活經驗。透過交流與腦力激盪，研究人員常常會有自發性的合作，也會靈光乍現，有新的創意想法。

瑞士國土比臺灣大一些，人口只有 800 多萬，大約是臺灣的三分之一多一些，但是瑞士諾貝爾獎獲獎人數卻有將近 30 位，遠多過臺灣。陳律佑認為，強調做事高效率，以及實驗室之間一起喝咖啡交流的「閒聊文化」，絕對是關鍵之一。

瑞士跟美國相比，國土、人才跟資源都有相當大的差距。美國資源多，況且美國實驗室裡，來自亞洲國家的學生與研究人員都還特別認真埋頭工作；而瑞士學術界是把有限的時間跟資源做到最有效率的使用，空出來的時間則用來休息、好好陪伴家人，這方面是值得臺灣思考的。

除此之外，歐洲實驗室裡的指導風格也不太一樣。「在美國，實驗室的指導教授會被稱為 Boss；而在瑞士，我的指導教授卻像是 Advisor 。」陳律佑解釋，會被稱作 Boss 是因為美國的指導教授比較像是老闆、頂頭上司的角色，學生做的研究題目通常會是指導教授大計畫中的一小部分或是子計畫。

在瑞士的話，指導教授比較像是同事、顧問，學生或博士後對自己的研究都很有想法與主見，有疑問可以向指導教授請教討論。在瑞士實驗室做研究的自主性、自由度高，有興趣的人做著自己喜歡的題目，才會有更多動力來發揮創意。陳律佑於瑞士完成博士後研究，2013 年底就進到中研院。

一通電話 開啟臨床合作的新頁

目前陳律佑除了在中研院做基礎端粒生物學的研究，同時也與和信治癌中心醫院陳榮隆醫師合作，為患有端粒疾病的病人提供學術支援。談到他與臨床合作的開端，原來是一通請求協助的電話。

有天他接到一位病患家長的電話，「家長說小朋友被診斷出可能有遺傳疾病，想請我協助判斷是不是端粒相關的基因變異。」陳律佑說到，回想起當時情況，那位小朋友先在和信醫院，由陳榮隆醫師診斷出重度再生不良性貧血，但其他異常狀況也讓陳醫生懷疑可能有端粒功能缺陷的因素存在，於是家長想到要向國內研究的權威機構中研院來尋求協助。

陳律佑與實驗室團隊鑑定之後，確認端粒缺陷，也找到導致疾病的變異基因，證實病童的確患有端粒遺傳疾病，因此他得以接受特殊方式進行骨髓移植手術。「雖然他是造血功能有問題，但因為原因出在端粒身上，無法藉由一般標準的骨髓移植治療。」陳律佑解釋。

研究團隊與醫療機構合作，讓一位罕見疾病的兒童獲得醫治，這讓陳律佑留下深刻的印象。「之前都是做研究然後發表論文，但我第一次感受到，原來我們的研究工作確實可以直接幫助他人。」陳律佑表示，這次經驗對他來說意義非凡。

雖然成功移植骨髓解決造血問題，令人遺憾的是，三年之後病童還是因肺臟功能喪失而不幸離世。陳律佑提到，當時他們確認是端粒疾病，也找出合適的療法、解決造血系統的問題，然而病童全身細胞的端粒都有缺陷，還有很多問題並沒有得到解決。「對我而言，這又是另一個衝擊：原來我們的研究其實相當有侷限。」陳律佑說。

這也給陳律佑帶來一些啟發。他提到：「對我來說，做研究就是為了要解決問題。而這次的經驗，讓我思考如何將基礎端粒生物學的研究，更進一步導向與疾病相關的課題，期望未來的研究成果，有機會能為民眾解決問題。」

之後，陳律佑與和信治癌中心醫院的陳榮隆醫師保持著緊密合作。每當陳榮隆在臨床上碰到棘手的病例，就會聯繫陳律佑，一起尋找疾病的源頭。

「因為兒童罕見疾病個案不多，一年就幾個，除非是大型醫療機構，不然無法投入穩定資源。」陳律佑解釋，兒童罕見疾病在診斷或治療上，往往不易獲足夠的醫療資源，秉持著回饋社會的初衷，實驗室就盡量提供協助。

「中研院的研究資源相對豐富，所以在能力許可之下，我們會協助端粒疾病方面的鑑定。」陳律佑說，一開始他是自己撥出實驗室的研究能量來協助病童。行善的人不孤單，幾年之後，陳榮隆接觸到的病童家長們，便成立了「台灣重症兒童協會」，讓臨床治療與研究端能夠執行一系列計畫，為更多患者服務。

為罕病建立基因資料庫

在協會支持之下，陳律佑與陳榮隆結合中研院研究資源與和信治癌中心醫院臨床醫療，開啟了「重症基因庫暨細胞／藥物研發」計畫，為的就是照顧更多的兒童癌症患者。計畫分為幾個部分：建立重症病人基因變異資料庫、製備特異性免疫細胞，以及精準化藥物治療與規劃。

首先要建立資料庫：一個症狀出現背後有非常多可能性，當患者來尋求醫療協助時，第一件要做的事情就是「檢查」，找出身體問題，了解生病原因。「兒童罕見疾病五花八門，我們從基因下手，先把患者的基因全部定序，然後跟一般人比對，找出可能導致疾病的『突變點』。」陳律佑說。

另外，資料庫的資訊也會用來協助製備特異性免疫細胞。「簡單說，特異性免疫細胞就是被訓練好，專門對付某個特定目標的免疫細胞。」陳律佑解釋，以兒童癌症為例，就是把免疫細胞拿到體外，教會它認識癌細胞後，再增加數量、放回病人身體內，讓這些免疫細胞去消滅癌細胞。

除了跟和信治癌中心醫院合作之外，高雄醫學大學的團隊也有加入計畫，負責規劃患者用藥的部分。「治療疾病時，用藥是很重要的一個環節。」陳律佑指出，要用什麼藥物、要用多少劑量，就由高雄醫學大學團隊以藥物動力學來監測。透過建立基因庫，將設計特異性免疫細胞，還有精準的藥物治療方法，期待未來能提高兒童癌症重症治癒率，同時降低併發症或副作用。

建立平台、完善系統，讓研究有溫度、與社會連結

跟醫院的跨機構合作計畫所蒐集到的患者檢體與疾病資料，會經由實驗室定序、找出「突變點」，並且分析基因突變與疾病之間的關聯。不過，即使找出問題的可能關鍵，也不能直接在病人身上做實驗，所以都需要回歸到實驗室先從細胞或動物測試做起。

建立完善體外實驗系統是陳律佑接下來的課題。「我們想要建立一些平台，來進行體外細胞、以及動物的 ALT 癌症實驗。」他說。因為研究已經揭發 ALT 癌細胞逃離免疫系統的招數，之後如果想要做一些藥物測試，或是嘗試修復被中斷的 cGAS-STING 感知路徑，以找出消滅癌細胞的方法，這些工作都需要倚賴體外細胞或動物實驗系統的建立。

不論是 ALT 癌症，或其他端粒相關罕見疾病的研究，陳律佑的終極目標都是回饋社會、幫助有需要的患者。他認為，學者能夠無後顧之憂地埋頭做實驗，也是因為有國家、社會的資源支持，所以研究工作不是特權而是責任。

延伸閱讀

• 陳律佑個人頁面
• 林承勳（2023）。〈解密兒童癌症：ALT 癌細胞如何延長端粒、逃避免疫系統？〉，《研之有物》。
• 陳榮隆（2022）。〈重症基因庫暨細胞藥物治療研發計畫〉，《和信醫訊》。