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紅皇后與有性生殖

科學月刊_96
・2011/05/13 ・4501字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 580 ・九年級

紅皇后假設是演化學中知名的理論,原本只是提出生物因為彼此競爭而會有共同演化現象,後更引伸來解釋有性生殖的出現。

程樹德

英國作家卡洛(Lewis Carroll)在他的奇幻大作《愛麗絲鏡中奇遇》(Through the looking glass, and what Alice found there)裡,描寫小女孩愛麗絲在夢中變成棋子,與紅皇后博弈(圖一)。紅皇后腳步疾行如風,但人卻總留在原地,落後於她的愛麗絲喘著大氣說:「在我們家鄉,您走得這麼快,肯定早不知走到那去了!」紅皇后說:「那是多慢的國度,在這你光是費勁跑,也只能留在原地。如果想到別的地方去,你至少得跑兩倍快才行!」

化石堆裡窩出紅皇后

1973年,終日窩在美國芝加哥大學收藏的化石堆及書山中的范華倫(Leigh van Valen),在研究海洋化石多年後,得到一個結論:「一科動物,不管牠在地球史上已存活了多久,牠滅絕的機率依然不會更小,而是隨機的變動,其意義即是不管過去表現多佳,想要生存,未來依然是危機重重呢!」

多年浸淫在化石堆,沒有太注重邊幅的范華倫,提出理論時鬍子長得快要比老年時的達爾文還長了。他體會到物種之間的生存競爭一向不容易,一物種縱使再適應牠所在的物理環境,但牠的競爭者和敵人不會讓牠鬆一口氣,因為這些競爭者也要適應同一個環境。由於資源有限,生存成了一場兩方競爭者無法雙贏,趨向零和的博弈。

范華倫在自己的理論中提出兩個重點。首先,生物面臨惡劣的物理環境,如乾旱冰冷飢饉,對生存誠然是挑戰,但在造成生物死亡的原因當中,物理環境占的比例算小,大多讓生物致死或失去繁殖能力的,仍以寄生蟲、掠食者及競爭者為主,因此他在論文中把演化壓力的主方向,由物理環境轉到生物環境。

其次,既然生物在需要生死搏鬥的競爭當中會不停變化,那為何有些物種的形態始終滯留不變,甚至長達百萬年呢?范華倫認為生物會變,是因為與其他生物的武裝競賽,其變的重點可能是內在的生理及生化結構。這競賽可能表面似乎不變,但底下「鴨子划水」較勁更殷呢!這讓范華倫回憶起兒時讀到的紅皇后一角,她跑得飛快卻始終留在原地,便以此為自己的這項理論取了個童話般的名字——「紅皇后假設」(Red Queen Hypothesis),用來表示物種必須不斷演化,才能在競爭中保持現有地位,不致於被競爭者淘汰。

圖一:愛麗絲在鏡中世界遇上紅皇后,被強迫跟她競技。這一幕讓范華倫有所感觸, 用來命名他的演化理論。

范華倫把紅皇后假設稱為一個新演化定律,向一流學報投稿,但都被退了回來,最後論文被一個當時新設立的期刊《演化理論》(Evolutionary Theory)所接受,成了該期刊第一卷的第一篇。由於此文甚受演化學界重視,《演化理論》便因這篇論文一砲而紅。

雖然范華倫起初以「演化的軍備競賽」為主軸立論,但其他學者將之延伸到「有性生殖」上,使這一個理論有了新的面向。與無性生殖相比,有性生殖比較麻煩,不但雌雄要互相尋覓,而且雄性對生殖的貢獻雖稱緊要,但相對於雌性而言,投入資源之比例較小。因此若一個物種內,同時存在著有性生殖與無性生殖方式,那讓兩者競爭後代數量,則對行有性生殖者是很不利的。舉個例吧:若無性生殖(孤雌生殖)每次生4個子代,每一子代又生4個,第二代即有16個個體;但有性生殖要雌雄合作,方生4子,4子之中只有兩雌,故第二代只有8個個體,才兩代在數量上就有此差異,再久些有性生殖者豈不被排擠光了?因此若其他條件不變,有性生殖恐怕鬥不過無性生殖,不太可能演化出來。

有性生殖優勢何在?

但有性生殖畢竟出現了,而且不少動物都以之為唯一的繁殖方式,那麼尋求它的優點,就是眾多演化學家提出有性生殖優勢理論的目的了。就這些理論所注重的題材,大致可以區分為兩類:遺傳上或生態上的優勢論。

從遺傳的層次來看有性生殖,它的優點是能造成個體基因的重新組合。雌雄各約貢獻了一半的基因,造成新子代,因而第一個有性生殖的優勢理論,認為好基因能因代代重組而歡聚一堂,產生更能適應外在環境的個體,這些個體再生殖更多後代,讓好基因的比例繼續累積上升,最終取代較次的基因。但好基因畢竟稀少,要在大族群內讓許多好基因聚首,真要等待不少時光,因此第一個理論的缺陷,便是發生的速度太慢了。

相對地,壞基因常因突變而產生,無性生殖者除不掉這些阻礙生存能力的基因,長久累積下來,後代子孫便會含有許多壞基因,適應不了環境,容易早夭。這個理論是由遺傳學家穆勒(Herman Muller)所提出,別名叫穆勒撐高機(Muller’s ratchet),取自撐高機裝置的特性——以單方向懸動拉抬重物,若反向運動恐會壓死底下的工作者,故會有安全裝置預防意外發生,藉此來形容基因的累積不會輕易往反向移動。相較之下,有性生殖可藉基因重組,拋棄壞突變,故有性生殖的第二個優勢理論,便是立足於避免壞基因在穆勒撐高機下累積的困境,甚至讓撐高機的機制反轉,經有性生殖淘汰掉壞突變較多的後代。

然而以上兩個基於遺傳上的優勢理論,均有發生時間過於遲緩,難以觀察的缺陷,於是生態解釋應運而生。理論演化學家威廉斯(George Williams)注意到,草在所生長環境周邊蔓延時,會向外長出無性的根或莖,但是當要送出遠行的小種子時,才會行有性生殖。相似的還有蚜蟲在氣候穩定的夏天行無性生殖,秋末才進行有性生殖,讓後代待在囊狀卵中熬過環境惡劣的冬天。威廉斯以彩票為例,說明這兩種模式背後的策略。

無性生殖就像購買大量同號碼的彩票,而有性生殖像買少量但號碼張張不同的彩票,兩者相較,前者中獎時雖然獲益會比後者高,但是後者的得獎機會要遠高於只買單一號碼,以此來比喻無性生殖與有性生殖在不穩定環境下尋求生存的效宜,故他的理論又被稱為彩票理論(lottery principle)

加拿大蒙羅特羅市的貝爾(Graham Bell)試著為彩票理論來尋找證據。依據彩票理論,動植物若處在高緯度或高海拔處,因地理環境艱困而多變,那麼為了產生能適應變化的後代,行有性生殖者應該多於無性生殖。此外淡水環境易有旱澇、冰凍及溽暑等變化,而海水環境較穩定,故淡水生物行有性生殖的機會應該較海水生物要高。但貝爾研究的結果卻跟預期相反,反而是體形較小的無性生物喜住在多變或相對艱困的環境。

既然彩票理論也不怎麼受現實的證據支持,美國科學家季士林(Michael Ghiselin)便根據經濟學理論,提出分歧是對物種較佳經營策略的說法,他認為同種生物其實也會和同胞兄弟競爭,如果這些子代能有不同之處,可能會提高整體的存活率。就像是若父母靠某行業維生,到子代時如果沒有作出改變,兄弟全都開設同樣的店,則這個行業可能就會因為出現太多同行的競爭者導致難以為繼了。貝爾將這理論命名為「樹根糾纏的河岸論」(tangled bank hypothesis),源自於達爾文大作《物種起源》的最後一段,提到一個生物聚集的河岸。

圖二:噬菌體能入侵細菌體內,藉細菌的資源增殖。這張 電子顯微鏡照片中,小顆粒群即為噬菌體,右邊的半圓形 則為被噬菌體入侵的細菌。

貝爾的一位學生伯特(Austin Burt)接著推論,若河岸論有理,那麼體形小而生育率高的生物在行減數分裂時,染色體交換(crossover)發生的比率應該會多些,以增加後代的變異。結果卻又跟理論相反。他算出在一個週期的減數分裂中,人類染色體發生交換的平均數量有30個、兔子10個,原本預期應該最高的小鼠只有3個,表示長壽且成熟較晚的哺乳類,其染色體交換的頻率反而比較高。

以上諸多理論不是發生時效太慢,就是缺乏證據支持,因此演化學家只好繼續構思新的理論。當范華倫的紅皇后假設一出現,應用該理論的有性生殖優勢理論就應時而生,其中一例是針對寄主跟寄生蟲的關係,來說明有性生殖的好處。

由於寄生蟲既多種又難防,因此寄主與寄生蟲的演化鬥爭,就無時無地不在進行,而有性生殖的好處,恰好在於能創造不同於親代的子代。只是有性生殖的子代基因會重組,上一代能有效抵禦寄生蟲的基因組合,在下一代反可能被打破,這似乎與前文有些矛盾,但考慮寄生蟲也可能演化出破解上一代抵禦能力的招數,則下一代寄主產生的新招數,反而讓同在演化的寄生蟲所難以預料。

用細胞及分子生物學來說明更易解釋,寄生蟲想侵入寄主,必定要結合到寄主細胞表面的接受器,故接受器似鎖,而寄生蟲的侵入蛋白似鑰匙。寄生蟲如果演化的速度夠快,便有機會演化出鑰匙蛋白,以入侵寄主;而寄主方面可以靠有性生殖存個鎖庫,每一代都拿出不同的鎖,用來防止寄生蟲破解。

美國科學家賴夫利(Curtis Lively)為此跑到紐西蘭研究一種淡水螺(Potamopyrgus antipodarum)和牠的寄生吸蟲(trematode)的關係。此螺會行純孤雌生殖,也行有性生殖,兩種生殖方法的螺均有分布在該島湖泊及河流中,而能寄生這種螺的吸蟲會吃掉螺的性器官,使其無法產生後代。

賴夫利針對66個湖中的螺,調查牠們有性及無性生殖的個體比例,以及被吸蟲侵擾的頻率,發現如果湖中的吸蟲越多,則該湖中的雄螺比例越高,表示他們比較常行有性生殖,亦表示這支持紅皇后假設。

紅皇后的性演化理論自此有了證據的支持,而范華倫原設想競爭者之間的演化軍備競賽,尚不易有實驗的佐證,因為寄生蟲雖世代較短,但若寄主壽命很長,則不易觀察出兩種生物的演化互動,但若利用可以短時間大量繁衍的微生物,讓寄主是細菌而寄生蟲是噬菌體病毒(圖二),則比較容易研究它們的共同演化關係。

軍備競爭 終獲證據

由英國利物浦大學、牛津大學等四個單位聯合發表的一篇論文,利用一個簡單的實驗,來測驗病毒與細菌的共同演化關係。這個共同演化實驗,使用了1000隻噬菌體病毒(Φ2噬菌體病毒),來感染1000萬隻假單胞桿菌(Pseudomonas fluorescens),待兩天後再取出60微升的菌液,建立下一代的細菌跟病毒。

在這種處理中,細菌跟病毒都有可能演化,故可視為一個共同演化體系。而在對照用的控制組中,則是先用氯仿破壞細菌,使其釋放菌體內的病毒,再取60微升病毒液感染原始菌株,在這種操控下只有病毒可能演化,而細菌因為一直反覆使用原始菌株,故演化的機率極低。如此做了12代(換瓶一次叫一代),共計6個共同演化的實驗組及6個病毒單獨演化的控制組,然後再分離族群內的病毒,決定其核酸序列,與起始的祖先相比對,並繪製親緣關係樹。結果發現,共同演化組中有5群病毒,與開始實驗時的原始病毒序列相差甚多,而只進行病毒演化的6個族群,與原始病毒序列相差較少,可見病毒在有寄主細菌共同演化的競爭壓力下,其分子演化速率才會較快,這正與紅皇后假設相符。

研究者還取共同演化跟單獨演化的病毒,去感染不同族群內演化的寄主,發現共同演化出來的6組病毒感染力各有不同,但是控制組單獨演化的病毒,已完全不能感染實驗組經歷過共同演化的寄主細菌,表示這些細菌有了明顯的改變,雖躲不掉被共同演化的病毒感染,但已能抵禦控制組中單獨演化的病毒侵襲。

研究者從這些病毒的序列中,發現有4個基因發生最多的變化,其中一個基因是負責病毒尾狀構造的蛋白,在病毒進行感染侵入細菌時有重要功能,所以是共同演化受到競爭壓力最大的地方。經過12代演化後,病毒的尾部長度明顯縮短了,或許表示短尾的病毒比原本尾部較長的病毒更能感染寄主。

在這個簡單實驗中,研究團隊蒐集證據,支持范華倫的軍備競賽假設,即當寄主與寄生蟲互鬥時,雙方分子可能共同發生高速演化,造成遺傳分歧的後果。相對於人類的科技發展,發展最快的時段,不也是在有競爭壓力下的幾次大戰跟冷戰期間嗎?

引用文獻:
1. Ridley, M., The red queen:sex and the evolution of human nature, Penguin Books, 1993.
2. Paterson, S., et al., Antagonistic coevolution accelerates molecular evolution , Nature, vol. 464:275-278, 2010.

本文作者為程樹德,任教於陽明大學微免所

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科學月刊_96
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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

更多內容,請見「科技魅癮」:https://charmingscitech.pse.is/3q66cw

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科技魅癮_96
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《科技魅癮》的前身為1973年初登場的《科學發展》月刊,每期都精選1個國際關注的科技議題,邀請1位國內資深學者擔任客座編輯,並訪談多位來自相關領域的科研菁英,探討該領域在臺灣及全球的研發現況及未來發展,盼可藉此增進國內研發能量。 擋不住的魅力,戒不了的讀癮,盡在《科技魅癮》