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遲來報到的質數——《數學,這樣看才精采》

天下文化_96
・2022/05/20 ・2868字 ・閱讀時間約 5 分鐘

2013 年國際數學界最轟動的新聞,應屬中國留美學者張益唐在孿生質數問題上所作出的突破。他個人的經歷更增加了整件事的傳奇性。

數學家張益唐。圖/VOA, 公有領域

張益唐雖然是北大數學系的高材生,但是 37 歲從美國普渡大學拿到博士學位之後,因與指導教授意趣不合,一時在學界無法發展,多年靠打工餬口。1999 年才好不容易至新罕布夏大學數學系任講師。在張益唐長期不得意的歲月裡,他雖然沒有發表什麼數學論文,但是也不曾喪失志氣,還是堅持研究自己喜歡的數學問題。

張益唐在 58 歲暴得大名,各種獎項與頭銜接踵而來,在最是少年逞英豪的數學世界裡,真成為一個異數。英國數學家哈代在他著名的小冊子《一個數學家的辯白》裡曾說:「我不知道有任何一項數學的主要進展,是由超過五十歲的人所啟動。」張益唐正好給哈代的偏見一個反例。

張益唐研究的是關於質數的性質。

一個自然數 p 是質數(也稱為素數)的條件有二:其一,p 大於 1;其二,除了 1 與 p 自己之外,沒有別的自然數能整除 p。全體質數可以從小到大排成一個數列 2, 3, 5, 7, 11, 13, …,通常把排在第 n 個位置的質數記作 pn。如果 pn 與 pn+1 相差為2,則稱質數對 (pn, pn+1) 為一對孿生質數,例如 3 與 5,5 與 7,11 與 13。

圖/envato elements

「孿生質數猜想」就說這樣的質數對有無窮多組。因為古希臘的歐幾里得在他的巨著《原本》裡,曾經證明質數有無窮多個,所以有人以為也是歐幾里得最先提出孿生質數猜想。其實不然,目前從文獻中所見, 1879 年英國數學家格萊舍(James Whitbread Lee Glaisher)在《數學信使》(Messenger of Mathematics)雜誌上的一篇文章,才是第一次將孿生質數猜想見諸文字。

張益唐的大突破是證明有無窮多組質數對 (pn, pn+1) 使得 pn 與 pn+1 相距不超過 7 千萬。

為什麼這是一個大突破呢?因為在張益唐之前,不管給出什麼固定數 m,完全不知道相差在 m 之內的質數對,到底是有限多個還是無窮多個。自從 2013 年 5 月他的成就在國際媒體上廣為流傳之後,世界上很多數學家努力要把 7千萬的差距往下壓縮,目前已經改善到 246 之內。但是距離孿生質數猜想所需的 2,還有巨大而艱困的鴻溝。

一般人從媒體得知張益唐對數學做出了重大貢獻,可能會好奇問他的結果有什麼用?這裡「用」當然是指實際的應用。其實,他的成果目前還只有純學術價值,與國計民生毫不相干。自從古希臘人辨識出質數,在兩千多年的時間裡,除了數學家關心質數外,質數一直缺乏任何應用價值。二十世紀電腦發達之後,才利用因數分解成質數的超級困難特性,產生了某些幾乎無法有效破解的密碼系統,廣泛的應用到金融、通信、資料保密上。

圖/envato elements

在中國古算裡缺席?

一個基本的數學概念,經歷了兩千多年的滄桑,才顯現出它的實用價值,這不是一件平凡的成就。因此,我們不得不佩服希臘人研究質數的真知灼見,並且感嘆十八世紀前的中國傳統數學裡卻不見質數的蹤跡。質數為什麼會在中國遲來報到?實在是一個令人費解的現象。

歐幾里得的《原本》約在西元前 300 年左右成書,是古希臘數學集大成之作。第七卷討論數的性質,是使用幾何的觀點來理解數。也就是從「單位」的概念出發,以度量直線段的方式引入「數」。第七卷定義 2 說「一個數是由許多單位合成的。」因此,1 代表單位而不算作「數」。定義 11 說「質數是只能為一個單位所量盡者。」定義 16 說「兩數相乘得出的數稱為面,其兩邊就是相乘的數。」所以質數只能是線,而不能稱為面。

歐幾里德畫像。圖/wiki, 公有領域

從這些定義可看出來,古希臘人所謂的「數」是依附在幾何的體系裡而得以操作。中國古代缺乏像《原本》這種按照邏輯次序鋪陳結果的數學書,通常是以解決實際問題的風貌來書寫,因此不太可能探討與闡述「數」的純粹性質。

例如,以《九章算術》為代表的中國古算裡,數字是與矩形、直角三角形的面積緊密相連結,但卻沒有像希臘人那樣分辨,有些數是可以表現為面,而有些數卻不可以。

也許古代中國缺乏一項歐幾里得所擁有的知識背景,因而造成了雙方關注問題的差異。古希臘有一位重要的哲人德謨克利特(Democritus),他主張萬物皆由不可分割的「原子」所構成。在「原子論」的知識背景下,數目 1 就不會與其他數目等量齊觀了,1 是「單位」,是數的「原子」。

圖/envato elements

中國古代沒有明確的「原子論」,《墨子.經說下》所說:「非半,進前取也。前,則中無為半,猶端也。」其中切得不能再切的「端」在《墨子.經說上》解釋為「端,體之無序而最前者也。」也只是類似「原子」的概念,並未發展到德謨克利特的思想程度。「原子論」思想的欠缺,或許是質數在中國古算裡缺席的因素之一。

難以望其項背

康熙敕編的《御製數理精蘊》(簡稱《數理精蘊》)是融合中西數學的百科全書,其中將質數譯為「數根」,並且在附表〈對數闡微〉中列有質數表。雖然質數已經在中國現身,但是數學家並沒有感到相見恨晚而深入探討。

晚清數學名家李善蘭在翻譯歐幾里得《原本》後九卷時,第一卷第一界說為:「數根者唯一能度而他數不能度」,也把質數翻譯成「數根」。

數學家李善蘭。圖/傅任敢 《中華教育界》 1936 -1937年, 公有領域

李善蘭很可能受《數理精蘊》的影響,而去研究判別給定數是否為質數的方法。英國傳教師偉烈亞力(Alexander Wylie)將其中一法,以給編輯的信公布在香港一家英文雜誌上,其敘述為「以 2 的對數乘給定的數,求出其真數,以 2 減同數,以給定數除餘數,若能除盡,則給定數為質數;若不能除盡,則不是質數。」

此命題常被稱為「中國定理」,其實是歐洲早已知道的「費馬小定理」的逆命題,該定理斷言若 p 為質數,則 2p − 2 ≣ 0 (mod p)。

其實李善蘭的方法並不永遠正確,例如:2341 − 2 是 341 的整倍數,但是 341 = 11 × 31 並不是一個質數。1872 年李善蘭在《中西聞見錄》報刊發表了〈考數根法〉一文,成為清末關於質數研究的重要成果,但是他並沒有收錄「中國定理」,應該是他已經知道命題並不為真。

要知道李善蘭與高斯的生命是有重疊的時期,因此當西方以質數為基礎所建立的數論,已經繁複深刻美不勝收之時,也許連李善蘭都不曾完全清楚中國落後的程度是多麼巨大!


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為何新冠病毒突變之後傳染力更強?——關鍵在於變異株的棘蛋白結構

研之有物│中央研究院_96
・2022/01/25 ・5088字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 美術設計/林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強?

COVID-19 至今仍深深影響全人類,新冠病毒持續演化,例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株,近期出現的 Omicron 變異株等,它們逃避免疫系統的能力都不一樣,關鍵就在不同的棘蛋白(spike protein)結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員,他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構,不但能釐清新的突變帶來的威脅,後續也可作為研發人造抗體的指引。

徐尚德手上拿著新冠病毒的棘蛋白模型,顯示棘蛋白與兩種不同抗體結合的情況。圖/研之有物

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒,和 SARS 病毒是近親,正式命名為 SARS-CoV-2,中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞,以及如何逃避免疫系統的辨識,我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要?因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈,實際作用時會摺疊形成特別立體結構,而冠狀病毒的蛋白質中,又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調,棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一,絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗,都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事,必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多,早期的 X 光晶體繞射(X-ray diffraction),就像將影片定格截圖,但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振(Nuclear Magnetic Resonanc,簡稱 NMR),這是徐尚德留學深造時的專業,可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態,更接近實際作用的形態,可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是:冷凍電子顯微鏡(Cryogenic Electron Microscopy,簡稱 Cryo-EM),Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構,此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備,而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器!

在 COVID-19 疫情爆發初期(2020 年 1 月),徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析,當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒,對於解析棘蛋白結構有一定經驗,可說是贏得先機。

具體來說,如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構?

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來,將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體,之後以 -190℃ 急速冷凍,讓蛋白質分子保持凍結前的形態,最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻,就像一匹馬在高速移動時,連續拍攝許多照片,再將照片疊加起來,重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大,假如又與其他蛋白質結合,體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點,但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調,用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗,也要協調資料處理等疑難雜症。

冷凍電子顯微鏡可以紀錄同一時間下、不同狀態的蛋白質三維立體結構。圖/研之有物

關鍵 D614G 突變,讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗,徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索,一大困難在於,做實驗時發現不少棘蛋白壞掉,不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏,但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到,具備 D614G 突變的棘蛋白,保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長,可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢?武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒,其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸,D614G 突變的意思就是:第 614 號氨基酸由天門冬胺酸(aspartic acid,縮寫為 D)變成甘胺酸(glycine,縮寫為 G)。

D614G 突變誕生後,存在感持續上升,2020 年 6 月時已經成為全世界的主流,隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株,皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異,許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是,它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上,變種病毒的棘蛋白反而容易保存,徐尚德更指出,對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗(subunit vaccine)穩定性也會增加。

圖片為徐尚德實驗室提供的新冠病毒模型與三種不同的棘蛋白模型,棘蛋白的主體為白色,棘蛋白的受器結合區域(receptor binding domain,RBD)為藍綠色。圖/研之有物

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」:受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究,除了棘蛋白本身,還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構,儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要!蛋白質結構學的常見單位是 Å(10-10 公尺),原子與原子間的距離約為 2 Å,Cryo-EM 的極限將近 1 Å,不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞,和結構又有什麼關係?棘蛋白位於冠狀病毒的表面,直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分,稱為受器結合區域(receptor binding domain,簡稱 RBD),結構可能展現「向上」(RBD-up)或是「向下」(RBD-down)的狀態。向下,RBD 便不會接觸宿主細胞的受器,缺乏感染能力,;向上,RBD 方能結合受器,引發後續入侵。

徐尚德團隊透過冷凍電子顯微鏡,拍攝新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白結構,其中有三類棘蛋白的 RBD 為 1 個向上(佔 73%),有一類(類別3)的棘蛋白 RBD 則是 2 個向上(佔 27%)。圖/Nature Structural & Molecular Biology

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」(3 RBD),RBD 有可能同時向上(3 RBD-up),也可能只有 1~2 個向上,結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說,棘蛋白某些胺基酸位置的差異,會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的,假如能保持穩定性,延長向上的時間,也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來,實際觀察到不同品系的變化。

截至 2022 年 01 月 18 日的新冠病毒品系發展歷史,其中 Delta 變異株擁有最多品系,而 Omicron 變異株則開始興起。雖然 Omicron 的品系並不多,但已逐漸成為主流。圖/Nextstrain; GISAID

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比,D614G 突變帶來什麼改變呢?簡單說:棘蛋白向上的比例增加了,導致整個結構變得更加開放,增加新冠病毒對宿主受器的親合力(affinity)。

以 D614G 為基礎,接下來又獨立衍生出數款品系,皆具備多個突變,傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha(B.1.1.7)、南非的 Beta(B.1.351)、巴西的 Gamma(P.1),以及更晚幾個月後,於印度誕生的 Kappa(B.167.1)與 Delta(B.167.2)。Alpha 一度於世界廣傳,導致包括臺灣在內的嚴重疫情,不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系,徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然-結構與分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)期刊,其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查,目前能在預印網站 bioRxiv 看到,該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構,刷新紀錄。

圖 a 顯示新冠病毒 Alpha 變異株棘蛋白的突變氨基酸序列,一共有 9 處突變, D614G 突變以紫色表示。
圖 b 顯示突變的氨基酸在立體結構中的位置。
圖/Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢?其棘蛋白除了 D614G,還多出 8 處胺基酸突變,徐尚德發現 N501Y(天門冬酰胺變成酪胺酸)、A570D(丙胺酸變成天門冬胺酸)的影響相當關鍵。

直覺地想,棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力,立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面,乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到,A570D 突變會改變局部的空間關係,令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」(pedal-bin)── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋(也就是 RBD)穩定保持開啟。

事實上,棘蛋白總體向上的比例,Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少,不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒,嘗試體外感染人類細胞,發現感染力明顯減少,證實 A570D 突變頗有貢獻。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「A570D 突變」,會改變棘蛋白內部的空間,讓「RBD 向上」的結構更加穩定,就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋保持開啟。圖/研之有物(資料來源/徐尚德、Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞,干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y,不只 Alpha 有,Beta 等許多品系也有,Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生,似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢?

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面,會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸(tyrosine,縮寫為 Y)後,和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間,容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結,從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「N501Y 突變」,讓 RBD 的胺基酸與宿主細胞受器 ACE2 形成「π–π stacking」鍵結,大幅提升棘蛋白對宿主細胞的親合力。圖/Nature Structural & Molecular Biology

另一方面,N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員,率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體,測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效,但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現:N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀,讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是,另外有兩款抗體 chAb15、chAb45,依然能有效對抗 Alpha 病毒,不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣,避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方,可以同時使用,多面協同打擊病毒。

雖然新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白表面讓某些抗體難以附著,還好仍有兩款抗體 chAb15(綠色)、chAb45(黃色)能有效「卡住」棘蛋白,干擾棘蛋白與宿主細胞結合。抗體 chAb15、chAb45 附著的位置,正好就是棘蛋白與宿主細胞結合的地方。圖/Nature Structural & Molecular Biology

棘蛋白結構不只胺基酸,還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗,接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端,但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株,可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現,要釐清棘蛋白的結構,不能只關心蛋白質,還要考慮棘蛋白表面的醣基化(glycosylation)修飾。

蛋白質在完工後,某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩,干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣,不同變異株的情況都不一樣,假如醣基化的位置和數量,由於突變而改變,便有可能影響立體結構,有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比,Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾,Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來,並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司(Regeneron)製作並通過緊急使用授權的抗體;以及中研院吳漢忠率隊研發,有望投入實用的多款人造抗體,對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中,同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法,仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路,徐尚德表示:時間壓力真的非常大!COVID-19 疫情爆發後,全世界投入相關研究的專家眾多,只要稍有遲疑,便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者,也只能苦苦追趕病毒演化的速度,一篇論文還在審查時,現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利,必需全方面認識病毒,而結構無疑是相當重要的一環。


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