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時光流變中的偉大渺小:探尋初級纖毛於神經發育的功能

科技大觀園_96
・2022/03/30 ・3493字 ・閱讀時間約 7 分鐘

我們對於纖毛的印象,或許是在氣管、輸卵管表面,擺動的纖毛推動痰液或卵子前進,又或者是在更原始的生物如草履蟲表面,纖毛幫助生物游動。在演化早期,這一類的纖毛對於生物體生存具有重大的意義,細胞仰賴這些纖毛或特化的鞭毛運動,往特定的方向移動。

氣管表面的纖毛,由電子顯微鏡拍攝。圖/Wikimedia

初級纖毛——不會動的纖毛有什麼用?

從單細胞生物演變到多細胞生物的漫長歷程中,纖毛協助運動的功用似乎不再如過往重要,但細胞仍然保留著這個胞器。這種不會運動的纖毛,就是初級纖毛(primary cilia)。許多神經細胞也具有初級纖毛,然而科學界對於這些纖毛的功能或作用仍不清楚。陽明大學腦科學研究所教授蔡金吾致力研究神經系統中的纖毛,試圖解析纖毛與腦部發育疾病以及腫瘤的關係。

科學家曾認為初級纖毛僅是演化過程中,運動纖毛退化而成的痕跡構造,後來卻發現它們的功能發生變化:它們雖不再具有運動的功能,但伸出細胞外的纖毛,成了一個像是天線般的構造,可以感應與接收外來訊息,有助細胞的訊息傳導。

初級纖毛不僅在生理與發育過程中扮演著重要角色,在許多細胞中,當初級纖毛發生缺陷時,也會造成細胞功能的缺失甚至疾病,統稱為纖毛類疾病(ciliopathies)。科學家發現患有纖毛類疾病者,常有智力發展或小腦萎縮等問題,推測初級纖毛的缺陷,影響神經系統的生理功能。

纖毛在神經系統中的功能究竟是什麼呢?蔡金吾在研究神經發育的過程中,發現纖毛也出現在許多神經幹細胞中,包含大腦的放射狀膠質細胞(radial glia cells, RGCs)與小腦的顆粒前驅細胞(granule neuron progenitors)。許多分化完成的神經細胞也具有纖毛,少數的一個例外,則是小腦中成熟的顆粒細胞(granule neurons)不具有初級纖毛。這項發現也促使蔡金吾的研究團隊更加好奇,初級纖毛在不同細胞、不同時期,分別具有什麼功能。

研究緣起:原來中心體和纖毛息息相關

不過蔡金吾並不是原先就想研究纖毛,起初的研究興趣是探討中心體對於神經細胞遷移(neuronal migration)作用的影響。中心體是動物細胞中的微管組織中心,在細胞分裂時協助將染色體分配到子細胞。

蔡金吾在哥倫比亞大學就讀博士班期間,研究大腦發育疾病——平腦症(lissencephaly)的致病機轉。大腦發育過程中,神經幹細胞分裂並分化成神經細胞的過程位於腦部深層,而神經細胞須遷移至腦部表層,進一步形成大腦皮質。在由 LIS1 基因突變造成的平腦症中,神經細胞的遷移會受阻。蔡金吾透過實驗觀察與文獻探討,認為神經細胞在遷移過程中,中心體就像婚禮禮俗中「帶路雞」的角色,會率先在細胞中往上跑,帶領細胞核往上移動;但 LIS1 基因若突變,中心體便無法往上跑,整個神經細胞無法往上遷移,造成發育上的缺陷。

大腦發育過程:神經幹細胞經過不對稱細胞分裂(asymmetric cell division)後,形成神經細胞,持續朝上遷徙。圖/沈佩泠繪

然而,中心體和纖毛有什麼關係?其實,纖毛是由中心體長出來的!

蔡金吾發現, 神經幹細胞在分裂之前,竟然會先往上、再往下遷移,而這個過程中,中心體並沒有扮演帶路的角色,反而始終位於細胞中的下方。原來是因為,位於神經幹細胞下方的中心體會朝下長出初級纖毛,等到分裂時纖毛則消失不見。

纖毛與中心體示意圖。圖/沈佩泠繪

過度活化的天線,導致腫瘤形成

纖毛的生長在神經發育中扮演著重要的角色,然而當它失去調控時,又會出現什麼情形呢?近年蔡金吾與法國居禮研究所的 Dr. Olivier Ayrault 合作,探討小腦髓母細胞瘤的發展過程,開啟了與纖毛的正面交鋒。小腦髓母細胞瘤是一種嚴重的小兒惡性腫瘤,過往科學家已知有一類型的小腦髓母細胞瘤會過度表現 Atoh1(小腦顆粒前驅細胞生長必須的一種轉錄因子),卻不知道為什麼。

蔡金吾研究團隊透過小腦電穿孔技術,將特定 DNA 送入小腦的神經幹細胞,以操控要表現的蛋白質。

研究團隊以雙光子顯微鏡觀測小腦發育的情形,發現若讓 Atoh1 轉錄因子過度表現,神經幹細胞就無法正常分化與遷移,而是保持神經幹細胞的狀態並持續分裂。此外,也發現初級纖毛受到 Atoh1 的調控,Atoh1 的過度表現,使得初級纖毛持續存在。初級纖毛具有像是天線一般接收外界訊息的功能,因此細胞持續接收特定訊息,促使細胞不斷分裂、增生,進而形成腫瘤。

小鼠出生後的神經發育過程中,小腦的神經幹細胞從小腦表層往下遷徙至小腦深層,與大腦由下往上遷徙至表層皮質相反。當 Atoh1 過度表現,神經幹細胞的初級纖毛會持續存在,促使細胞不斷分裂、形成腫瘤。圖/修改自參考資料 3

過往在癌症研究中,認為腫瘤形成往往與初級纖毛的缺失有關;然而在小腦髓母細胞瘤中,初級纖毛受到失調的訊息傳導而持續存在,卻反而成了促使腫瘤生長的關鍵。蔡金吾表示,原先並沒有特別思索纖毛與神經細胞功能的關聯,如今回顧,卻發現這些研究都與纖毛有著直接或間接的關係。目前蔡金吾與清華大學醫學科學系副教授林玉俊、陽明大學生化暨分子生物研究所副教授王琬菁合作,期望透過先進技術,更精準地進行實驗操縱,共同解開纖毛—中心體複合體在神經發育過程中的功能。

鼓勵學生多探索,會有意想不到的旅程

蔡金吾鼓勵學生們不要只是照著假說的脈絡走,更要多觀察、多探索。他回顧自己的經歷,有許多意想不到的驚喜發現,例如從事博士後研究時,觀察小鼠大腦的神經幹細胞遷移,眼角餘光的一瞥,意外發現一群新的細胞——外層放射狀膠質細胞(outer radial glia cells, oRGs),當時科學家認為只有靈長類才具有 oRG 細胞。這項發現令他們感到十分驚喜,也打破了過去既定的認知。

還有蔡金吾剛回臺灣時,聆聽一場癌症生物學的演講,聽到講者利用跳躍基因在細胞中隨機誘發突變,以鑑測出癌症進程中重要的基因。看似與自己研究領域無關的主題,卻讓他後來有一天夢到:是不是也能把跳躍基因應用於大腦發育的基因研究?醒來後,他趕緊衝到電腦前,在論文資料庫搜尋相關關鍵字,驚喜地發現還沒有人做過類似的研究。於是他帶領實驗室學生,結合子宮內電穿孔(in utero electroporation)技術,把跳躍基因送到大腦的神經幹細胞中,再進行篩選,成功找出與大腦發育相關疾病的基因。蔡金吾形容這像是一種 eureka moment,一個靈光乍現的時刻。

蔡金吾鼓勵學生多觀察、多探索。圖/劉馨香攝

研究過程雖非一帆風順,但是這些不可預期的、意想不到的發現,卻讓蔡金吾感覺十分有趣,他強調,當實驗結果與預設的假說不符時(當然,前提是結果可重複可再現),不要感到害怕,而是要更進一步去探究。蔡金吾笑說:「這可能也是為什麼我十歲的時候,就想要做科學研究。」 

蔡金吾的跨領域人生

受到華裔太空人王贛駿教授的啟發,小時候蔡金吾便對物理學產生濃厚的興趣。由於對大自然的好奇,上大學後雙主修物理與動物科學,在臺大物理系教授曹培熙的實驗室進行專題研究期間,架設光鑷子(optical tweezers),應用於細胞力學的研究,後來經過臺大生命科學系教授嚴震東推介,進入陽明大學微生物免疫學研究所教授林奇宏的實驗室進行相關研究,後來又到哥倫比亞大學進行神經生物學研究,蔡金吾一路上累積的跨領域研究經驗,其實都不是原先預想到的。他指出,人生並非一路筆直的坦途,但是「當機會來臨的時候,我會去抓住它。」

未來蔡金吾除了延續過往大腦與小腦發育疾病的研究之外,近年來也投入神經退化性疾病的研究,希望能夠找到適合的藥物標靶,減緩患者症狀。蔡金吾說,從事科學研究其實受惠於社會非常多,除了探究疾病的機制以外,也期望能夠找到方法,協助治療疾病,改善患者的生活。

參考資料

1. Tsai, J., Chen, Y., Kriegstein, A. R., & Vallee, R. B. (2005). LIS1 RNA interference blocks neural stem cell division, morphogenesis, and motility at multiple stages. Journal of Cell Biology, 170(6), 935-945. 

2. Hsiao, C., Chang, C., Ibrahim, R. B., Lin, I., Wang, C., Wang, W., & Tsai, J. (2018). Gli2 modulates cell cycle re-entry through autophagy-mediated regulation of the length of primary cilia. Journal of Cell Science, 131(24), jcs221218.

3. Chang, C., Zanini, M., Shirvani, H., Cheng, J., Yu, H., Feng, C., Mercier, A. L., Hung, S., Forget, A., Wang, C., Cigna, S. M., Lu, I., Chen, W., Leboucher, S., Wang, W., Ruat, M., Spassky, N., Tsai, J., & Ayrault, O. (2019). Atoh1 controls primary cilia formation to allow for SHH-triggered granule Neuron progenitor proliferation. Developmental Cell, 48(2), 184-199.e5.


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一生可以聆聽的聲音總量是註定的?戴上你的聽力計算機!

雅文兒童聽語文教基金會_96
・2022/05/17 ・3915字 ・閱讀時間約 8 分鐘
  • 文/黃上維 聽力師|雅文兒童聽語文教基金會

「早上跑了五圈操場,晚上吃個雞排加珍奶應該還好吧……」、「昨天買了一雙限量版精品鞋,這個月就不吃晚餐了……」,生活中充滿算數題,來決定我們的生活習慣與行為,其實,在聽力學領域中,也有類似概念哦!聽的刺激不夠,聽覺系統解析的功能會逐漸衰退;聽的刺激太多,聽覺系統也會感到疲勞或損傷。到底聽多少,才能剛剛好?今天就帶你揭密聆聽的守則。

世界衛生組織(World Health Organization,WHO)統計全球已超過 5% 人口有失能性聽力損失。然而,多數聽力損失可被預防,調查發現將近 50% 的年輕人使用過高的音量聆聽個人音訊設備,約 40% 經常去娛樂場所的人(包括演唱會、運動賽事)則暴露在過久的高音量下[1]。 WHO 為此著手訂定「安全聆聽」的保健策略,如同醫師及藥師給藥時會算劑量,安全聆聽需要計算聲音暴露容許量(sound allowance)。

聽得「過久」或「過大聲」都會造成傷害

聲音是一種能量,基於相等能量原理(equal energy principle),無論能量在時間上的分佈如何,相同聲能的聲音會造成一樣的永久性聽力變化,表示「長時間聆聽較低的音量」會產生與「短時間聆聽非常的大音量」相同的影響。

WHO 提出兩種標準,均以七天作為一周期[2]。當聲音能量加倍(以 3 分貝為級距),容許的時間要減半,如下圖所示,健康成人適用一般標準;「兒童、耳毒性藥物服用史」等對噪音更為脆弱的族群則適用敏感標準,其將風險起始點下修至 75 分貝(dBA)的聲音每周聆聽 40 小時。此外,視障、認知困難者及老年人,考量聽力一旦損失,對其產生的負向影響將更大,也應選用較嚴謹的標準[3]

WHO 聲音暴露容許量。分貝越高,容許時間越少。圖/作者,製作自參考資料 2

聽起來不難嗎?生活中的聲音有多大聲

當我們在身處安靜室內,隔著一張桌子與朋友聊天時,說話音量的分貝就已經有 55-60 分貝(dBA);此時若環境變得吵雜,我們也會不自覺提高說話音量,分貝來到 65 分貝,如此可見生活中的大聲音是無所不在。美國 3M 公司團隊針對超過 1700 種職業、娛樂、社區等噪音源進行實際量測或整理文獻,發表了各項分貝數值[4],本文整理生活常見情境,並將分貝範圍達 75 分貝以上者,標為警示音量。

常見聲音音量分布。淺色底表示範圍,深色底表示平均值。圖/作者,製作自參考資料 4

現在我們來將分貝數對應 WHO 的「成人聲音暴露容許量」,以果汁攪拌機為例,平均音量是 82 分貝,一周應避免超過 25 小時的從旁聆聽,這似乎是件輕鬆的事!(除非你家開果汁店那就另當別論);然而交通機車噪音平均達到 98 分貝,一周應避免超過 40 分鐘的騎乘,對被譽為「機車王國」的台灣而言,似乎就沒有那麼容易。

隱形聽力殺手:環境噪音及娛樂噪音

交通機車噪音除了來自周遭車輛與自體引擎外,氣流吹向安全帽框所產生的風切聲(wind noise)也是一來源,因此噪音量與車速、安全帽種類都有關。早在 30 年前就有研究發現,當騎乘車速約莫每小時 50 公里,佩戴全罩式安全帽的耳邊噪音量較高,為 95 分貝、佩戴 3/4 罩安全帽的耳邊噪音量較低,為 89 分貝;隨著車速提高至約莫 80 公里,兩者分別上升至 103、98 分貝(Ross B.C. , 1989)。看來,機車族不僅要思考哪種安全帽可以保護頭部安全,還得思考該如何在騎車時也保護耳朵的健康。

騎個車也可能會讓自己過度暴露在噪音中?圖/pexels

此外,隨著 3C 產品與藍芽技術推層出新,聽穿戴科技(hearable tech)結合音樂通話、健康追蹤、導航等需求,已成為「人耳兩機」的時尚趨勢,但常見智慧型手機連接耳機的最大輸出音量高達 113.1 分貝[6],當我們使用耳機聆聽,更應當留意音量大小,特別是周遭環境較吵雜時,若為了蓋過捷運、鐵路等交通噪音而不自覺加大音量,結果恐怕得不償失。

「相等能量原理」不是算命神器,你的聽力也要靠自己努力

噪音性聽損實為多重致因、複雜表徵的疾病,不單與聲音大小有關,也不單只損害「察覺」聲音的能力。首先是個體的易感性(susceptibility),基因變異或高血脂將使個人對噪音的暴露更脆弱,而營養均衡的飲食或自體生成的熱休克蛋白(能維持細胞活性、幫助細胞修復的蛋白質)則可提高個人的保護力[7][8];再者是細胞損傷的針對性,噪音導致的暫時性聽損雖有機會恢復,但長期來看恐加速與老化相關的聽損,且噪音對聽覺神經結構的破壞,將使「分辨」聲音的能力也退步[9]。因此雖單靠相等能量原理難以完美詮釋終身的噪音危害,但作為基礎的估算仍有其價值。

善用工具!落實安全聆聽

為了盡可能減少噪音性聽損的風險,許多防音防護具(hearing protection devices)已經上市,除了一般通用的耳塞、耳罩,依照不同款式與材質、正確配戴與否,所能帶來的噪音衰減評比值(Noise Reduction Rating,NRR)在 0-35 分貝間[10];臺灣亦有不少助聽器公司,能由專業聽力師為我們取下專屬耳型(ear impression),再製作成客製化耳塞,更貼合個人的耳道以提高舒適。

在特殊製防音具中,分為基於音量水平(level-dependent)或基於頻率均等的衰減(uniform attenuation)。音量水平僅針對高音量衰減,而能保留安靜情境中較低音量的語音溝通需求,通常可應用在營造、紡織、航空等高噪職業。簡單來說,這樣的技術可以過濾機械運作時產生的大聲噪音,讓作業員較輕鬆聽到其他同事的說話聲。均等的衰減技術則考慮傳統耳塞對高頻率音的衰減大於低頻率音,因此在設計上利用聲學特性對高頻音產生額外共振,這樣就能留有貼近原音的清晰音質,可供音樂家、音響工程師,及講求高音質的大眾使用[11]

客製化防噪耳塞,結合內部音管做濾音功能,預期能達到頻率均等的衰減。圖/作者

人人在手的安全聆聽幫手

響應 WHO 與國際電信聯盟(International Telecommunication Union)在 2019 年提出的安全聆聽設備標準[2],許多手機與耳機製造商已開始著手在軟硬體端導入 WHO 的聆聽標準,可由「設定」內的「聲音與觸覺回饋/音效與震動」或下載應用程式做設定,功能雖因廠牌有異,但多涵蓋下述項目:

  1. 耳機高音量通知:當聆聽超過聲音累積允許量時發出通知提醒。
  2. 降低耳機高音量:選定設備最高音量限制,系統會分析耳機音訊並降低任何超出的音訊。
  3. 即刻檢視耳機音量:在聆聽音訊時,查看當前的音量變化。
  4. 個人化音訊調節:輸入專屬的聽力圖,系統能根據個人在不同頻率的聽力程度客製化調整音訊,使聆聽感受更清晰,或許你就能稍微調降整體音量,延長聆聽的允許時間。
  5. 累積耳機音量:部分根據耳道聲學,自動計算一段時間的耳內音量,標示使用狀況屬於正常或大聲;或將聲音暴露容許量以百分比告知每日/每周聆聽的餘額。
  6. 累積環境音量:自動計算一段時間的環境音量,標示正常或大聲;或將聲音暴露容許量以百分比告知每日/每周接觸的餘額。
為了一生的聽覺健康,記得落實安全聆聽的守則。圖/pexels

噪音對健康的影響不止於聽覺,也與睡眠障礙、新陳代謝與心血管疾病、兒童的認知表現下降有關[12]。因此不論先天的聽力基礎如何,聽力保健是人人都要關心的健康議題。大家不妨現在就拿起手機與耳機、開始設定,讓智慧 3C 發揮「智慧生活」的價值,協助你我「落實安全聆聽」吧!

參考資料

  1. World Health Organization. (2021). World Report on Hearing, 40,65. Available at:https://www.who.int/publications/i/item/world-report-on-hearing
  2. World Health Organization. (2019). Safe listening devices and systems: a WHO-ITU standard, 15-16. Available at:https://www.who.int/publications/i/item/9789241515276
  3. Berglund, Birgitta, Lindvall, Thomas, Schwela, Dietrich H & World Health Organization. Occupational and Environmental Health Team. (‎1999)‎. Guidelines for community noise, 35. Available at:https://apps.who.int/iris/handle/10665/66217
  4. Elliott H. Berger, Rick Neitzel, & Cynthia A. Kladden. 3M Personal Safety Division. (2015). Noise Navigator: Sound Level Database, 39-46 Available at:https://multimedia.3m.com/mws/media/888553O/noise-navigator-sound-level-hearing-protection-database.pdf
  5. Ross B. C. (1989). Noise exposure of motorcyclists. The Annals of occupational hygiene, 33(1), 123–127. https://doi.org/10.1093/annhyg/33.1.123
  6. Kim, G., & Han, W. (2018). Sound pressure levels generated at risk volume steps of portable listening devices: types of smartphone and genres of music. BMC public health, 18(1), 481. https://doi.org/10.1186/s12889-018-5399-4
  7. Le, T. N., Straatman, L. V., Lea, J., & Westerberg, B. (2017). Current insights in noise-induced hearing loss: a literature review of the underlying mechanism, pathophysiology, asymmetry, and management options. Journal of otolaryngology – head & neck surgery, 46(1), 41. https://doi.org/10.1186/s40463-017-0219-x 
  8. 張寧家(2011)。 影響台灣勞工噪音性聽力障礙易感性相關因子之研究。高雄醫學大學醫學研究所博士學位論文。 
  9. Wu, P. Z., O’Malley, J. T., de Gruttola, V., & Liberman, M. C. (2021). Primary Neural Degeneration in Noise-Exposed Human Cochleas: Correlations with Outer Hair Cell Loss and Word-Discrimination Scores. The Journal of neuroscience, 41(20), 4439–4447. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3238-20.2021
  10. Centers for Disease Control and Prevention, USA. (December 11, 2018). How Do I Prevent Hearing Loss from Loud Noise? Retrieved from https://www.cdc.gov/nceh/hearing_loss/how_do_i_prevent_hearing_loss.html
  11. Patricia A. Niquette. (Mar 7, 2007). Uniform Attenuation Hearing Protection Devices. Retrieved from https://hearingreview.com/hearing-products/uniform-attenuation-hearing-protection-devices
  12. Basner, M., Babisch, W., Davis, A., Brink, M., Clark, C., Janssen, S., & Stansfeld, S. (2014). Auditory and non-auditory effects of noise on health. Lancet, 383(9925), 1325–1332. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61613-X

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