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時光流變中的偉大渺小:探尋初級纖毛於神經發育的功能

科技大觀園_96
・2022/03/30 ・3493字 ・閱讀時間約 7 分鐘

我們對於纖毛的印象,或許是在氣管、輸卵管表面,擺動的纖毛推動痰液或卵子前進,又或者是在更原始的生物如草履蟲表面,纖毛幫助生物游動。在演化早期,這一類的纖毛對於生物體生存具有重大的意義,細胞仰賴這些纖毛或特化的鞭毛運動,往特定的方向移動。

氣管表面的纖毛,由電子顯微鏡拍攝。圖/Wikimedia

初級纖毛——不會動的纖毛有什麼用?

從單細胞生物演變到多細胞生物的漫長歷程中,纖毛協助運動的功用似乎不再如過往重要,但細胞仍然保留著這個胞器。這種不會運動的纖毛,就是初級纖毛(primary cilia)。許多神經細胞也具有初級纖毛,然而科學界對於這些纖毛的功能或作用仍不清楚。陽明大學腦科學研究所教授蔡金吾致力研究神經系統中的纖毛,試圖解析纖毛與腦部發育疾病以及腫瘤的關係。

科學家曾認為初級纖毛僅是演化過程中,運動纖毛退化而成的痕跡構造,後來卻發現它們的功能發生變化:它們雖不再具有運動的功能,但伸出細胞外的纖毛,成了一個像是天線般的構造,可以感應與接收外來訊息,有助細胞的訊息傳導。

初級纖毛不僅在生理與發育過程中扮演著重要角色,在許多細胞中,當初級纖毛發生缺陷時,也會造成細胞功能的缺失甚至疾病,統稱為纖毛類疾病(ciliopathies)。科學家發現患有纖毛類疾病者,常有智力發展或小腦萎縮等問題,推測初級纖毛的缺陷,影響神經系統的生理功能。

纖毛在神經系統中的功能究竟是什麼呢?蔡金吾在研究神經發育的過程中,發現纖毛也出現在許多神經幹細胞中,包含大腦的放射狀膠質細胞(radial glia cells, RGCs)與小腦的顆粒前驅細胞(granule neuron progenitors)。許多分化完成的神經細胞也具有纖毛,少數的一個例外,則是小腦中成熟的顆粒細胞(granule neurons)不具有初級纖毛。這項發現也促使蔡金吾的研究團隊更加好奇,初級纖毛在不同細胞、不同時期,分別具有什麼功能。

研究緣起:原來中心體和纖毛息息相關

不過蔡金吾並不是原先就想研究纖毛,起初的研究興趣是探討中心體對於神經細胞遷移(neuronal migration)作用的影響。中心體是動物細胞中的微管組織中心,在細胞分裂時協助將染色體分配到子細胞。

蔡金吾在哥倫比亞大學就讀博士班期間,研究大腦發育疾病——平腦症(lissencephaly)的致病機轉。大腦發育過程中,神經幹細胞分裂並分化成神經細胞的過程位於腦部深層,而神經細胞須遷移至腦部表層,進一步形成大腦皮質。在由 LIS1 基因突變造成的平腦症中,神經細胞的遷移會受阻。蔡金吾透過實驗觀察與文獻探討,認為神經細胞在遷移過程中,中心體就像婚禮禮俗中「帶路雞」的角色,會率先在細胞中往上跑,帶領細胞核往上移動;但 LIS1 基因若突變,中心體便無法往上跑,整個神經細胞無法往上遷移,造成發育上的缺陷。

大腦發育過程:神經幹細胞經過不對稱細胞分裂(asymmetric cell division)後,形成神經細胞,持續朝上遷徙。圖/沈佩泠繪

然而,中心體和纖毛有什麼關係?其實,纖毛是由中心體長出來的!

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蔡金吾發現, 神經幹細胞在分裂之前,竟然會先往上、再往下遷移,而這個過程中,中心體並沒有扮演帶路的角色,反而始終位於細胞中的下方。原來是因為,位於神經幹細胞下方的中心體會朝下長出初級纖毛,等到分裂時纖毛則消失不見。

纖毛與中心體示意圖。圖/沈佩泠繪

過度活化的天線,導致腫瘤形成

纖毛的生長在神經發育中扮演著重要的角色,然而當它失去調控時,又會出現什麼情形呢?近年蔡金吾與法國居禮研究所的 Dr. Olivier Ayrault 合作,探討小腦髓母細胞瘤的發展過程,開啟了與纖毛的正面交鋒。小腦髓母細胞瘤是一種嚴重的小兒惡性腫瘤,過往科學家已知有一類型的小腦髓母細胞瘤會過度表現 Atoh1(小腦顆粒前驅細胞生長必須的一種轉錄因子),卻不知道為什麼。

蔡金吾研究團隊透過小腦電穿孔技術,將特定 DNA 送入小腦的神經幹細胞,以操控要表現的蛋白質。

研究團隊以雙光子顯微鏡觀測小腦發育的情形,發現若讓 Atoh1 轉錄因子過度表現,神經幹細胞就無法正常分化與遷移,而是保持神經幹細胞的狀態並持續分裂。此外,也發現初級纖毛受到 Atoh1 的調控,Atoh1 的過度表現,使得初級纖毛持續存在。初級纖毛具有像是天線一般接收外界訊息的功能,因此細胞持續接收特定訊息,促使細胞不斷分裂、增生,進而形成腫瘤。

小鼠出生後的神經發育過程中,小腦的神經幹細胞從小腦表層往下遷徙至小腦深層,與大腦由下往上遷徙至表層皮質相反。當 Atoh1 過度表現,神經幹細胞的初級纖毛會持續存在,促使細胞不斷分裂、形成腫瘤。圖/修改自參考資料 3

過往在癌症研究中,認為腫瘤形成往往與初級纖毛的缺失有關;然而在小腦髓母細胞瘤中,初級纖毛受到失調的訊息傳導而持續存在,卻反而成了促使腫瘤生長的關鍵。蔡金吾表示,原先並沒有特別思索纖毛與神經細胞功能的關聯,如今回顧,卻發現這些研究都與纖毛有著直接或間接的關係。目前蔡金吾與清華大學醫學科學系副教授林玉俊、陽明大學生化暨分子生物研究所副教授王琬菁合作,期望透過先進技術,更精準地進行實驗操縱,共同解開纖毛—中心體複合體在神經發育過程中的功能。

鼓勵學生多探索,會有意想不到的旅程

蔡金吾鼓勵學生們不要只是照著假說的脈絡走,更要多觀察、多探索。他回顧自己的經歷,有許多意想不到的驚喜發現,例如從事博士後研究時,觀察小鼠大腦的神經幹細胞遷移,眼角餘光的一瞥,意外發現一群新的細胞——外層放射狀膠質細胞(outer radial glia cells, oRGs),當時科學家認為只有靈長類才具有 oRG 細胞。這項發現令他們感到十分驚喜,也打破了過去既定的認知。

還有蔡金吾剛回臺灣時,聆聽一場癌症生物學的演講,聽到講者利用跳躍基因在細胞中隨機誘發突變,以鑑測出癌症進程中重要的基因。看似與自己研究領域無關的主題,卻讓他後來有一天夢到:是不是也能把跳躍基因應用於大腦發育的基因研究?醒來後,他趕緊衝到電腦前,在論文資料庫搜尋相關關鍵字,驚喜地發現還沒有人做過類似的研究。於是他帶領實驗室學生,結合子宮內電穿孔(in utero electroporation)技術,把跳躍基因送到大腦的神經幹細胞中,再進行篩選,成功找出與大腦發育相關疾病的基因。蔡金吾形容這像是一種 eureka moment,一個靈光乍現的時刻。

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蔡金吾鼓勵學生多觀察、多探索。圖/劉馨香攝

研究過程雖非一帆風順,但是這些不可預期的、意想不到的發現,卻讓蔡金吾感覺十分有趣,他強調,當實驗結果與預設的假說不符時(當然,前提是結果可重複可再現),不要感到害怕,而是要更進一步去探究。蔡金吾笑說:「這可能也是為什麼我十歲的時候,就想要做科學研究。」 

蔡金吾的跨領域人生

受到華裔太空人王贛駿教授的啟發,小時候蔡金吾便對物理學產生濃厚的興趣。由於對大自然的好奇,上大學後雙主修物理與動物科學,在臺大物理系教授曹培熙的實驗室進行專題研究期間,架設光鑷子(optical tweezers),應用於細胞力學的研究,後來經過臺大生命科學系教授嚴震東推介,進入陽明大學微生物免疫學研究所教授林奇宏的實驗室進行相關研究,後來又到哥倫比亞大學進行神經生物學研究,蔡金吾一路上累積的跨領域研究經驗,其實都不是原先預想到的。他指出,人生並非一路筆直的坦途,但是「當機會來臨的時候,我會去抓住它。」

未來蔡金吾除了延續過往大腦與小腦發育疾病的研究之外,近年來也投入神經退化性疾病的研究,希望能夠找到適合的藥物標靶,減緩患者症狀。蔡金吾說,從事科學研究其實受惠於社會非常多,除了探究疾病的機制以外,也期望能夠找到方法,協助治療疾病,改善患者的生活。

參考資料

1. Tsai, J., Chen, Y., Kriegstein, A. R., & Vallee, R. B. (2005). LIS1 RNA interference blocks neural stem cell division, morphogenesis, and motility at multiple stages. Journal of Cell Biology, 170(6), 935-945. 

2. Hsiao, C., Chang, C., Ibrahim, R. B., Lin, I., Wang, C., Wang, W., & Tsai, J. (2018). Gli2 modulates cell cycle re-entry through autophagy-mediated regulation of the length of primary cilia. Journal of Cell Science, 131(24), jcs221218.

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3. Chang, C., Zanini, M., Shirvani, H., Cheng, J., Yu, H., Feng, C., Mercier, A. L., Hung, S., Forget, A., Wang, C., Cigna, S. M., Lu, I., Chen, W., Leboucher, S., Wang, W., Ruat, M., Spassky, N., Tsai, J., & Ayrault, O. (2019). Atoh1 controls primary cilia formation to allow for SHH-triggered granule Neuron progenitor proliferation. Developmental Cell, 48(2), 184-199.e5.

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科技大觀園_96
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為妥善保存多年來此類科普活動產出的成果,並使一般大眾能透過網際網路分享科普資源,科技部於2007年完成「科技大觀園」科普網站的建置,並於2008年1月正式上線營運。 「科技大觀園」網站為一數位整合平台,累積了大量的科普影音、科技新知、科普文章、科普演講及各類科普活動訊息,期使科學能扎根於每個人的生活與文化中。

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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腦腫瘤新對策:微創開顱手術避免傷及重要神經
careonline_96
・2024/07/10 ・2039字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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劉育志醫師:大家好,我是劉育志醫師,歡迎林亞銳醫師來到照護線上。

林亞銳醫師:大家好,我是林亞銳醫師。

劉育志醫師:請問顱底腫瘤可能產生哪些症狀?

林亞銳醫師:基本上顱底腫瘤會牽涉到顱底的一些神經跟血管,所以大部分造成的症狀,都是顱神經的症狀,比如說壓迫到視神經,就會造成視線的模糊,壓到眼球運動的神經,就會造成複視的狀況,如果壓到聽力、顏面神經,就會有一些相對應的顏面神經癱瘓,或是聽力受損,進而如果是在比較接近頸椎的部分,有時候就會有吞嚥,跟聲音沙啞的狀況,因為顱底也有一些腦幹的解剖構造,所以也會造成步態偏移的症狀。

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劉育志醫師:顱底腫瘤的手術會面臨哪些挑戰?

林亞銳醫師:顱底腫瘤附近有很多重要的神經血管,因此要在這些重要的神經血管中,移除腫瘤,同時保存這些重要的神經血管,這是其中最重大的挑戰。

劉育志醫師:目前有哪些工具,能輔助顱底腫瘤的手術?

林亞銳醫師:以顱底手術而言,都會需要借助高畫質的顯微鏡,可以幫助我們更清楚,分辨重要神經血管的位置,跟腫瘤相對應的關係,也必須藉由一些高速的氣鑽,幫助我們將旁邊的一些骨頭移除,才可以把腫瘤安全的拿掉,其中當然還是需要一些,精密的術中神經功能監測,可以讓我們在手術中,更能知道重要的血管,或是重要的神經的位置,這樣我們就可以更放心,把腫瘤移除。

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劉育志醫師:請問什麼是微創鑰匙孔開顱手術?

林亞銳醫師:顧名思義就是藉由比較小的傷口,以一個像鑰匙孔大小的開顱手術,來進行腫瘤的移除,因為電腦斷層跟磁振造影,影像的進步,讓我們可以知道這些腫瘤附近,有沒有重要的神經血管,再經由比較高畫質的顯微鏡,我們就可以經由比較小的傷口,去看清楚腫瘤的位置,也在手術的切除過程當中,可以更安心的把周圍的神經血管看清楚,可以更小心的剝離,達到微創的開顱手術。

劉育志醫師:相較於傳統手術,微創鑰匙孔開顱手術有哪些優勢?

林亞銳醫師:傳統的開顱手術通常傷口會非常大,也會將骨頭做大規模的移除,這樣來講病人的失血量,跟未來的美觀上面,都會遭受到很大的影響,因此現在有微創的開顱手術,傷口可以縮小到 3 至 5 公分,骨頭可以只鋸掉大概 2×2 公分的大小,經由這個切口就可以進去移除腫瘤,這樣對於病人來講,未來的外觀上面會相當美觀,整個手術的進行,也會讓失血量相當少,病人的恢復也會相當快,可以把住院的天數也同時縮短,優點很多。

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劉育志醫師:請問微創鑰匙孔開顱手術,會如何進行?

林亞銳醫師:我們通常是藉由眉毛上面,劃一個 3 至 5 公分的切口,把傷口藏在眉毛裡面,從這邊去做一個小的開顱,進而進到我們的顱底,可以經由這麼小的傷口,移除一個相當巨大的顱底腫瘤。

林亞銳醫師:有一位大概 50 幾歲的男性,因為頭暈、頭痛就到急診求診,同時伴有噁心、嘔吐、視力模糊,做電腦斷層,發現有蜘蛛網膜下腔出血,這種最常見的就是動脈瘤破裂出血,因此在急診,我們就有給他做電腦斷層的血管攝影,電腦斷層的血管攝影,發現他有前交通動脈瘤的破裂,在它旁邊剛好也有一顆小顆的動脈瘤,因此他同時有兩顆動脈瘤,因為位置正好在附近,我們就進行了鑰匙孔開顱手術,去針對這兩顆動脈瘤做夾閉的手術,進行的過程非常順利,病人恢復也很快,在術後的第一天,就從加護病房轉到普通病房,並在術後的第七天就出院回家,現在在門診追蹤都恢復得相當好,傷口也相當美觀,病人相當的滿意。

林亞銳醫師:微創鑰匙孔開顱手術,從 2011 年開始引進林口長庚,至今我們大概已經有累積將近 200 個病例,隨著技術的成熟與演進,目前我們已經將微創鑰匙孔開顱手術,應用在很多,除了腫瘤之外,包括動脈瘤的手術上面,如果我們經由一個微創鑰匙孔開顱手術,讓病人可以恢復得很快,以外科手術來夾閉動脈瘤,會讓動脈瘤的復發率降到最低。

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劉育志醫師:感謝林醫師來到照護線上,我們下次再見,掰掰。

林亞銳醫師:掰掰。

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泌尿上皮癌復發機率高,術後免疫輔助治療降低風險
careonline_96
・2024/02/10 ・1771字 ・閱讀時間約 3 分鐘

「醫師,我媽的腎臟功能剩下 40 分,接下來的輔助治療應該要如何進行?」陪著王女士回診的女兒問。

70 歲的王女士因為罹患上泌尿道上皮癌而接受手術,切除一側的腎臟與輸尿管。台中榮民總醫院泌尿外科李建儀醫師指出,由於泌尿上皮癌術後復發的風險較高,因此建議接受術後輔助治療,但是患者的腎臟功能卻讓家屬很擔心。

經過詳細討論後,決定使用免疫治療。李建儀醫師說,治療過程中,患者有出現皮膚搔癢的狀況,不過可以用藥物與藥膏來改善,順利完成為期一年的術後免疫輔助治療。目前沒有局部復發或遠端轉移的狀況,患者也持續在門診追蹤。

人體的泌尿系統類似水管系統,泌尿上皮就是管路的內壁,涵蓋腎盂、輸尿管、膀胱、尿道等,由泌尿上皮產生的惡性腫瘤便統稱為「泌尿上皮癌」。

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泌尿上皮癌最常見的症狀是血尿,李建儀醫師說,大約 85% 的病人會出現血尿,可能是肉眼可見,或是顯微鏡下才看得到的血尿。而血尿的嚴重程度與腫瘤的嚴重程度不一定有關。出現在下泌尿道,如膀胱、尿道的腫瘤,血尿會比較明顯,較容易被發現。

泌尿上皮癌復發風險高

李建儀醫師說,位於膀胱的下泌尿道泌尿上皮癌,若是尚未侵犯肌肉層,可以使用經尿道膀胱腫瘤刮除術,再視狀況以膀胱灌藥來輔助,減少復發機率。李建儀醫師說,若是已經侵犯肌肉層,便需要進行手術切除。

位於腎盂、輸尿管的上泌尿道泌尿上皮癌的治療相對比較複雜,即使是第一期也可能得進行腎臟跟輸尿管的切除。李建儀醫師說:「目前在處理侷限性腫瘤,或患者的腎臟功能較差時,可能會進行部分腎臟切除手術,盡量保留腎臟功能。然而根據統計,泌尿上皮癌患者中近 8 成在 5 年內有復發的危險,比例非常高。」

為了降低復發機率,泌尿上皮癌患者於手術之後可使用輔助化學治療,或使用免疫治療。李建儀醫師說,「術後輔助免疫治療用在肌肉侵犯型、或是淋巴有轉移的病人,在減少復發與遠處轉移的機率上,都有明顯的改善,與未使用輔助治療相比,有助延長近一倍的無疾病存活期。」

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免疫療法的作用機轉是透過抑制細胞表面的免疫檢查點來做治療,李建儀醫師解釋,針對癌細胞表面的 PD-L1 分子與免疫 T 細胞表面的 PD-1 分子,當 PD-L1 與 PD-1 接合時,T 細胞會受到抑制,若使用藥物避免 PD-L1 與 PD-1 接合,T 細胞便能辨識癌細胞並發動攻擊,抑制腫瘤生長。

在過去,免疫治療主要用於晚期泌尿上皮癌患者,大多病情較嚴重且用過多種藥物。李建儀醫師說:「由於病情較嚴重,治療成效較為有限,所以大家會在臨床試驗嘗試提早使用免疫治療。目前已經確認,在高復發風險的患者,包括肌肉侵犯型膀胱癌,或第二期、第三期的上泌尿道泌尿上皮癌,使用術後輔助免疫治療有助降低復發的機率。」

貼心小提醒

泌尿上皮癌常見症狀是血尿,位於膀胱的泌尿上皮癌通常有較明顯的血尿,而容易被發現;位於腎盂、輸尿管的泌尿上皮癌可能會較晚發現。

在狀況許可時,會使用手術治療切除腫瘤,不過泌尿上皮癌術後復發風險較高。李建儀醫師說,泌尿上皮癌患者中近 8 成在 5 年內有復發的危險,建議進行術後輔助治療以降低復發風險,可使用化學治療或免疫治療。

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患者在術後建議與醫師詳細討論,選擇合適的治療,並且按時回診、密切追蹤!

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