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對抗晚期肝癌!免疫治療加上抗血管新生標靶,延長存活期

careonline_96
・2021/08/10 ・1978字 ・閱讀時間約 4 分鐘
晚期肝癌組合療法,免疫治療搭配抗血管新生標靶 幫助延長存活期(圖解懶人包)

在台灣,肝癌的發生率與死亡率皆名列前茅,每年約有一萬名新診斷的肝癌患者。

很多人都誤以為肝癌是 B 型肝炎、C 型肝炎的專利,其實,所有慢性肝炎都可能導致肝硬化,並增加罹患肝癌的風險,例如很常見的脂肪肝、飲酒過量、糖尿病、抽菸、體重過重,或較少見的代謝性疾病(鐵沈著症、威爾遜氏症)等,都要提高警覺,小心防範「肝炎、肝硬化、肝癌」這樣的肝病三部曲。

由於肝癌初期大多沒有明顯症狀,所以有許多肝癌患者在發現時便已是肝癌晚期,腫瘤可能已侵犯肝門靜脈、轉移到淋巴結、或轉移到遠端器官。晚期肝癌可能出現腹脹、腹痛、水腫、體重減輕等症狀。

針對肝癌,目前已有多項治療工具,但是在治療肝癌時,還必須將肝臟殘存功能納入考量。肝臟是人體最大的器官,需要負責處理多項不可或缺的生理功能,由於肝癌患者經常有慢性肝炎、肝硬化,在肝功能較差的狀況下,一方面要處理肝臟腫瘤,一方面還要盡量保留肝臟功能,讓肝癌治療充滿挑戰。

晚期肝癌的組合療法,免疫治療搭配抗血管新生標靶治療

臨床上常會使用巴塞隆納肝癌分期系統(Barcelona Clinic Liver Cancer Classification,簡稱BCLC stage)」來替肝癌分期,巴塞隆納肝癌分期系統會將患者全身健康狀態、肝癌腫瘤數量及性質、肝臟殘存功能分級納入考量。

巴塞隆納肝癌分期系統中的 BCLC stage 0 為極早期肝癌,BCLC stage A 為早期肝癌,BCLC stage B 為中期肝癌,BCLC stage C 為晚期肝癌,BCLC stage D 為末期肝癌。

較早期的肝癌可以考慮手術切除、酒精注射、動脈栓塞、射頻消融術等治療。中期肝癌、晚期肝癌的患者,因為已有多顆腫瘤,且可能已侵犯肝門靜脈、轉移到淋巴結、或轉移到遠端器官,所以會需要全身性治療。傳統藥物治療的反應率較低、副作用較嚴重,且對僅存肝臟功能的影響較大,很多患者恐怕無法承受。

目前,「免疫治療」搭配「抗血管新生標靶藥物」的組合療法已成為對抗晚期肝癌的一線治療選擇。

組合療法對抗晚期肝癌

免疫治療是運用人體的免疫系統來攻擊癌細胞,日本免疫學家本庶佑於1990 年代發現免疫檢查點 PD-1,如今免疫治療已被應用於癌症治療。

免疫系統的 T 細胞上具有免疫檢查點 PD-1,如果癌細胞上具有 PD-L1,便能與 T 細胞上的 PD-1 對接,如此一來便能抑制免疫反應,讓癌細胞躲過免疫細胞的攻擊。

免疫治療藥物能夠與 T 細胞上的 PD-1 或癌細胞上的 PD-L1 結合,阻止PD-1 與 PD-L1 對接,免疫系統就會對癌細胞發動攻擊。

另一方面,當腫瘤持續長大時,勢必需要消耗越來越多的氧氣及養份,因此腫瘤會分泌血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,簡稱VEGF),促使周遭組織長出新生血管,以獲得更豐富的血液循環。

而抗血管新生標靶藥物的治療機轉就是與血管內皮生長因子 VEGF 結合,抑制腫瘤周遭長出新生血管。

免疫治療搭配抗血管新生標靶治療的組合療法,結合了不同的機轉對抗肝癌。納入 17 個國家的大規模臨床研究發現,組合療法有助延長整體存活期(Overall Survival,OS)、疾病無惡化存活期(Progression-Free Survival,PFS)、維持生活品質。

巴塞隆納肝癌分期 C 或 D 的患者若需要接受全身性治療時,可與醫師討論,考慮使用免疫治療搭配抗血管新生標靶藥物的組合療法。

貼心小叮嚀

早期肝癌通常沒有症狀,需要藉助腹部超音波、電腦斷層等影像檢查才有辦法偵測到較小顆的腫瘤。

除了 B 型肝炎、C 型肝炎,如果有抽菸、脂肪肝、飲酒過量、體重過重、糖尿病等危險因子的民眾,都要定期追蹤、檢查,才能夠及早發現。提醒您,並非所有的肝癌都會讓胎兒蛋白(alpha-fetoprotein,簡稱AFP)指數上升,所以不能只靠抽血檢驗喔!

面對棘手的晚期肝癌,目前已可使用結合免疫治療與標靶治療的組合療法進行全身性治療,利用不同的治療機轉對抗癌細胞,有助延長整體存活期,並維持較佳之生活品質。


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莫比烏斯把紙帶轉了幾圈——《數學,這樣看才精采》

天下文化_96
・2022/05/21 ・2870字 ・閱讀時間約 5 分鐘
莫比烏斯環。圖/David Benbennick, CC BY-SA 3.0

記得 2018 年初我在谷歌搜尋引擎裡打入「莫比烏斯」,出乎我意料之外第一頁跳出的全是關於電影《莫比烏斯》的訊息。我本來對此電影毫無所知,瞄了一下摘要文字,原來是一部沒有臺詞,內容又涉及閹割和亂倫的韓國電影,真是有點讓人感覺噁心。

再用英文 Mobius 打入谷歌,結果出來的都是電玩《莫比烏斯 Final Fantasy》的訊息。這是一款可以在手機上單打獨鬥的遊戲,需要操作喪失記憶的主角與各種魔物在未知世界裡廝殺。其實我想找的是數學家莫比烏斯(August Ferdinand Möbius),哪裡知道他的大名已經移植到與數學不相干的場域。

天文學家的數學遺產

數學家莫比烏斯(August Ferdinand Möbius)。圖/Adolf Neumann, 公有領域

日爾曼地區在莫比烏斯出生的時候,還沒有一位國際知名的數學家。但當他過世時,日爾曼的數學家已經發揮強大的影響力,吸引各國年輕人紛紛前來學習。這種巨大轉變的產生,關鍵性因素是高斯的橫空而出,徹底革新了數學的面貌。

1815 年莫比烏斯曾去哥廷根跟隨高斯學習理論天文學,次年進入萊比錫(Leipzig)天文臺擔任觀察員。十九世紀初的日爾曼世界,當天文學家遠比數學家有更良好的聲譽和安穩的待遇。高斯跟莫比烏斯同樣是寒門出身,不也在 1807 年開始終身領導哥廷根天文臺嗎?

莫比烏斯雖然最終成為萊比錫大學的天文學正教授,但是時至今日他所留下的學術遺產,卻是在數學裡多方面的貢獻,最有趣的是他晚年所發現的一條極簡單又美妙的環帶:莫比烏斯環帶。

請讀者拿一張長紙條,把一端轉 180 度與另一端黏在一起,便完成了神奇的莫比烏斯環帶。這個環帶突出的特性是它只有單面,不像原來的紙帶有正反兩面。那麼有一個面到哪裡去了?當你沿著紙帶表面向前走到原來的一端時,因為已經做過半圈的旋轉,你現在就滑入了原來紙帶的背面。於是在莫比烏斯環帶上走啊,走啊,永遠不需要翻過側緣,也永遠碰不到盡頭。

在空間裡看起來扭曲的莫比烏斯環帶壓扁到桌面上,就得到圖 17-1 左邊的平面摺疊圖形。此圖與右邊谷歌雲端硬碟的商標(2012–2014)很相似,相異之處在於商標左側的那段紙帶是在底側紙帶的上面。

其實,我們可以用摺紙方法製作這個商標。首先拿出一張長條紙,我們要在一端摺出一個60度底角。

在圖 17-2 裡,先把長條紙上下邊緣對齊,產生一條中線。然後把左邊緣的線段 DO 往中線摺疊,使得點 D 碰觸到中線上的點 A,於是角 BOC 就剛好是60度。為什麼呢?讓我們從 A 作垂直線段 AB,假設 AB 的長度是 1,則 AO = DO 便為長度 2。從三角關係便知角 AOB 為 30 度,從而角 AOD 就等於 60 度;但因角 AOC 與角 COD 相等,所以角 AOC 也是 30 度,那麼角 BOC 只好是 60 度了。

在長條紙上摺出了 CO 這條摺痕,接著我們用剪刀沿著 CO 剪下去,把三角形 COD 丟掉。然後把 O 點摺到上緣,使得線段 CO 與上緣邊線重合,就會產生一個正三角形。下一階段用這個正三角形做為模板,把長條紙反復摺疊,打開後修剪掉右邊多餘的紙條,就成為具有 15 個正三角形摺痕的紙條,如圖 17-3。

最後沿兩條粗摺線(在摺紙的術語裡,左邊的虛線稱為谷摺、右邊的點虛線稱為山摺),把左段摺在前面,右段摺到背面,右端放在左端上面,用膠紙黏合,就得到谷歌雲端硬碟的商標。如果仿照旋轉紙帶製作莫比烏斯環帶的方法,我們可以抓緊長條紙帶一端,把另一端同方向旋轉三個 180 度後黏合,然後壓扁到平面上,也會得到商標的圖形,只是邊的長度也許沒那麼整齊。

環帶的靈感何處來?

有人說莫比烏斯是偶然間發現了這樣的環帶,其實這是有點戲劇化的講法。莫比烏斯在研究如何構成多面體時,使用了一種基本的想法,就是以黏合三角形來逐步形成多面體。為了準備參加巴黎科學院有關多面體幾何理論的競賽,莫比烏斯也研究了非封閉型(也就是會有邊界)的多面體,他從操作類似圖 17-1 的摺疊圖發現了單面曲面。在莫比烏斯身後出版的著作全集裡,收錄了一篇未曾發表的 1858 年文稿,其中包含了旋轉 3、4、5 個半圈的環帶,如圖 17-4。

可見莫比烏斯有系統的分析了這類環帶,發現旋轉半圈的次數如果是奇數,產生的環帶只有單面;但如果次數是偶數,則環帶仍然保有正反兩面。他更深刻的察覺,這些單面曲面上無法賦予明確的方向,也就是說你從一點出發,也知道當時的順時針方向為何,而當你沿著環帶遊歷一周後,雖然處處你都覺得延續了正確的順時針方向,可是返回出發點時,卻與原始的方向背反。莫比烏斯環帶破壞了所謂的可定向性,這是屬於曲面的拓撲性質,是比度量長度、角度、面積、體積更寬鬆的幾何性質。

1858 年莫比烏斯寫下單面曲面研究成果前幾個月,另外一位現在少為人知的數學家李斯廷(Johann Benedict Listing)已經作出同樣的環帶。莫比烏斯要到 1865 年才在公開發表的著作裡披露單面環帶,而李斯廷在 1861 年出版的專著裡,便公布了單面環帶的存在。李斯廷甚至在 1847 年出版有史以來第一本使用「拓撲學」這個名稱的書(德文書名為Vorstudien zur Topologie)。不過,今日即使想替李斯廷討個公道,把莫比烏斯環帶改名為李斯廷環帶,恐怕也無能為力了。

製作莫比烏斯環帶是如此的簡單,很難不讓人懷疑為什麼沒有人更早發現它呢?在李斯廷之前的數學文獻裡,到目前為止沒有發現有關莫比烏斯環帶的記載。那麼我們探索的對象何不轉移到各種藝術圖像呢?結果在義大利的古跡山提農(Sentinum)羅馬別墅中,發現西元前 200 年至西元前 250 年期間的地板馬賽克,正中央描繪了永恆時間之神艾永(Aion)站在一條代表黃道諸星辰的環帶之中(如圖 17-5)。當我們仔細沿著環帶移動時,能夠毫無疑義分辨出是在一條莫比烏斯環帶上游走。現在還可在多處看見古羅馬遺留下艾永的繪像、浮雕、馬賽克,然而唯有在山提農的別墅中,艾永所踩的環帶是莫比烏斯環帶。

山提農的馬賽克在 1828 年送進慕尼黑的博物館,三十年後李斯廷與莫比烏斯先後研究這個特殊的環帶,他們是否曾經去慕尼黑參觀過博物館,因而受到古羅馬人的啟示呢?我們恐怕永遠也無法確知,然而要寫一本《莫比烏斯密碼》之類的書,也許有可能編織出充滿懸疑的故事。


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