突然摸到胸部長了好大一顆硬塊？！來認識什麽是「乳房葉狀瘤」

國小高年級科普文，素養閱讀就從今天就開始!!

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「醫師，我沒有生產，但是都會分泌乳汁。」30 歲的林小姐說。

「還有哪些狀況嗎？」醫師問。

「我的月經週期不規則，經期也比較短。」林小姐說。

在沒有生產的狀況下出現溢乳的狀況，便要抽血檢測泌乳激素，並評估是否有泌乳激素瘤的可能。彰化基督教醫院內分泌新陳代謝科林思涵醫師表示，檢驗報告顯示患者的泌乳激素高達 180 ng/ml，後續的腦部核磁共振檢查發現腦下垂體有腫瘤，因此診斷為泌乳激素瘤。接受藥物治療後，患者症狀有明顯改善，也持續追蹤治療。

泌乳激素瘤常見症狀有哪些？

泌乳激素瘤（prolactinoma）是腦下垂體長出以分泌過多泌乳激素的腫瘤，進而引發一系列症狀。林思涵醫師指出，泌乳激素瘤主要會影響乳房組織，導致乳房脹痛且有乳汁分泌，當在非懷孕期或哺乳期出現以上情況就是異常，因此在臨床上女性的泌乳激素瘤比較容易早期診斷。此外，泌乳激素瘤還會影響月經，使月經週期不規則、經期較短且經血量較少，也是不孕症的病因之一。

男性患者雖也可能會出現乳房脹痛、性慾下降、不孕等狀況，但男性患者較易疏忽而延遲就醫，常等到腫瘤體積較大已造成壓迫性症狀，例如頭痛、視力模糊、視野缺損、甚至雙顳側偏盲才就醫尋求協助。

由於腦下垂體位於視神經下方，當腫瘤體積較大時，可能對視神經造成壓迫。泌乳激素瘤長期未控制，也可能會造成骨質流失，導致骨質疏鬆的問題。

根據病理解剖的結果，成人的泌乳激素瘤盛行率大約是 5%，不過大多數是微小泌乳激素瘤，無明顯症狀。英國成人研究，經抽血檢驗泌乳激素過高的盛行率約 1.2%，在不孕症婦女中其盛行率較高約 5%。

「一般而言，泌乳激素瘤在女性較常見，特別是生育年齡的女性，因為這個年齡層的女性有機會透過經期異常或不孕表現，而早期發現。」林思涵醫師說，「在男性身上，泌乳激素瘤的症狀較不明顯，大多等到腫瘤變大造成壓迫，或是因為不孕症接受檢查時才發現腫瘤。」

懷疑泌乳激素瘤該做哪些檢查？

在懷疑泌乳激素瘤時，應透過血液檢查、影像學檢查和臨床醫師的評估來診斷。

泌乳激素瘤會分泌泌乳激素，所以需要替患者檢測血液中的泌乳激素濃度。林思涵醫師說，一般而言，血液中的泌乳激素值大於 100ng/ml 以上時，得進一步檢查腦下垂體中是否有泌乳激素瘤。如果腦部核磁共振檢查發現腦下垂體腫瘤，且泌乳激素過高，就會認為是泌乳激素瘤。

假使泌乳激素值在 20 到 100 ng/ml 之間，便需要透過臨床醫師的判斷與觀察。某些生理和藥物因素也會導致泌乳激素過高，包括甲狀腺功能低下、肝硬化、情緒、壓力等，因此需要仔細審視病人的症狀與藥物史。林思涵醫師說，「如果懷疑和藥物、中草藥相關，我們會建議患者與原醫師討論是否能停藥或換藥。」

泌乳激素瘤該如何治療？

與其他腦下垂體腫瘤不同的是，泌乳激素瘤的首選治療方式是藥物治療。林思涵醫師說，泌乳激素瘤對藥物治療的反應很好，優先採取藥物治療。但是，當藥物治療效果不佳、服藥順從性較差、不願意長期服藥、腫瘤較大、或出現危急狀況（例如腫瘤出血的腦垂體中風、視野缺損）時，便要考慮轉介給神經外科醫師評估手術切除腦下垂體腫瘤。

如今，腦垂體切除手術大部分是經由鼻子進行「經蝶竇內視鏡手術」，因為腦下垂體位於鼻腔蝶竇上方，神經外科醫師可使用內視鏡，從鼻子進入，切除腦下垂體腫瘤。相較於開顱手術，經蝶竇內視鏡手術的破壞性較小、恢復期較短、且併發症較少。

貼心小提醒

泌乳激素瘤是發生於腦下垂體的腫瘤，因為會分泌過多的泌乳激素，可能造成月經失調、溢乳、不孕等症狀。隨著腫瘤變大，也可能出現頭痛、視力模糊、視野缺損等壓迫性症狀。若有相關問題，要盡快至內分泌科就診，以找出病因，及早治療！

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「醫師，我媽最近都說左邊的乳房會痛。」家屬帶著 78 歲的老太太進到診間。

理學檢查發現，老太太的乳房有顆形狀不規則的腫瘤，腋下也摸到腫大的淋巴結，顯然已經存在一段時間。台南市立醫院副院長血液腫瘤科李楊成醫師指出，後續的檢查確認是荷爾蒙受體陽性、HER－2 陰性乳癌，而且已轉移到淋巴結與遠端器官。

由於年紀較大，有高血壓、糖尿病、心血管疾病等多種慢性病，而且患者表示想要吃藥就好，所以便使用抗荷爾蒙治療搭配口服 CDK4／6 抑制劑標靶藥物。李楊成醫師說，服藥之後，患者沒有明顯不適，也願意持續回診追蹤，目前的狀況維持穩定。

老年乳癌常見的臨床困境

一般而言，老年患者的體力較差，且常伴隨心臟病、腎臟病、肺臟病、高血壓、糖尿病等多種慢性病。李楊成醫師說，進行各種治療時，都需要考量各種因素，盡可能精簡藥物，也會盡量減少副作用。也有部分老年乳癌患者不希望造成家人的負擔，而不願意住院、接受治療的意願較低。

因為老年患者的自我照護能力較弱、較少定期檢查，或是行動較不方便。李楊成醫師說，臨床上常有老年乳癌患者在發現異常時沒有立刻就醫，拖到病情較嚴重才被家屬發現，腫瘤可能已經較大顆、甚至潰爛出血，確定診斷時已經轉移到淋巴結或遠端器官。

乳癌轉移可能發生在淋巴結、肺臟、肝臟、骨頭、肋膜、腦部等部位，剛發生轉移時，往往沒有明顯症狀，但是隨著轉移的腫瘤變大將會造成各種症狀。

李楊成醫師說，轉移到肺臟時可能出現咳嗽、容易喘，轉移到骨頭時可能出現骨頭疼痛、病理性骨折，轉移到腦部時可能出現頭痛、噁心、嘔吐、肢體無力、視力模糊、意識改變等狀況。當乳癌已出現遠端轉移時，便需要使用全身性治療來控制病情。

量身打造乳癌個人化治療

目前轉移性乳癌的治療工具越來越豐富，包括抗荷爾蒙治療、標靶治療、化學治療、免疫治療等。李楊成醫師說，臨床上會根據雌激素受體 ER、黃體激素受體 PR、人類表皮生長因子受體 HER2 等生物標記來擬訂個人化的治療計畫。

以文章開頭的老太太為例，她是荷爾蒙受體陽性、HER－2 陰性乳癌，並轉移到遠端器官。李楊成醫師說，荷爾蒙受體陽性乳癌可以使用抗荷爾蒙治療，因為是 HER－2 陰性，所以可以再搭配使用 CDK4／6 抑制劑口服標靶藥物。

CDK4／6 抑制劑口服標靶藥物能夠針對細胞週期蛋白依賴型激酶 CDK（cyclin－dependent kinases）發揮作用，李楊成醫師解釋，細胞週期蛋白依賴型激酶 CDK 是調節細胞分裂週期的重要蛋白質，利用 CDK4／6 抑制劑可以透過抑制細胞分裂週期來抑制癌細胞。

CDK4／6 抑制劑口服標靶藥物有助於延緩荷爾蒙抗藥性的出現，李楊成醫師分析，過去轉移性乳癌患者使用抗荷爾蒙治療，大約 14 個月後便會產生抗藥性，而讓病情惡化。臨床試驗發現，若使用抗荷爾蒙治療搭配 CDK4／6 抑制劑口服標靶藥物，能夠大幅延長疾病無惡化存活期，延緩進入化學治療的時間，對患者有很大的幫助。

相較於化學治療，CDK4／6 抑制劑標靶藥物的副作用較輕，而且採用口服，便利性高，能夠維持生活品質，亦可提升老年乳癌患者接受治療的意願。

根據目前的治療指引，對於荷爾蒙受體陽性、HER－2 陰性的局部晚期或轉移性乳癌，抗荷爾蒙治療搭配使用 CDK4／6 抑制劑口服標靶藥物是一線的標準治療。只要符合條件，醫師都會協助申請健保給付。

貼心小提醒

乳癌是女性最好發的癌症，而老年乳癌患者常會在較晚期才發現，腫瘤已經比較大顆或發生遠端轉移。李楊成醫師說，由於老年患者的體力較差、共病較多、自我照護能力較弱，在進行治療時往往有更多的考量與限制。

隨著標靶藥物的進展，對荷爾蒙受體陽性、HER－2 陰性的局部晚期或轉移性乳癌的治療有顯著進展，李楊成醫師說，抗荷爾蒙治療搭配使用 CDK4／6 抑制劑口服標靶藥物已突破過去的治療瓶頸。請與醫師密切配合，共同努力達到更好的治療成效！

• 李楊成醫師的 Youtube 頻道：聽聽癌症在說什麼

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治療血癌的醫療新科技 CAR-T，是一種把 T 細胞做成活的藥品，釋放到身體內治療癌症的新療法，能夠把血液和淋巴系統裡的癌細胞清理得乾乾淨淨。

2022 年 11 月出現了一種新的免疫療法，目前已通過人體臨床一期試驗。其能夠攻克肺癌、乳癌、大腸癌等會長出實體腫瘤的癌症，而這些實體癌就是目前 CAR-T 還難以突破的瓶頸。

究竟這是什麼樣的療法？有沒有副作用呢？又有哪些障礙等待突破？

可以治療哪些癌症

這次公開的新醫療技術還沒有全球一致的名稱，我們暫時先採用生醫領域對這類操控 T 細胞科技的俗稱：個人化 T 細胞受體 T 細胞療法（personalized TCR T-cell therapies；本文使用「TCR-T 療法」稱之），目前已通過人體臨床一期試驗，其結果發表於《Nature》期刊。

TCR 為 T 細胞受體（T cell receptor）的縮寫，是位在細胞表面的一種蛋白質。T 細胞則是人體白血球的一種，可以將其比喻成一批 24 小時在體內巡邏的軍隊，T 細胞會使用 TCR 來分辨正常細胞和外來異物，一旦偵測到病毒、細菌或癌細胞，就會馬上發動攻擊，把它們殺掉。

接著，我們進一步來看《Nature》上的 TCR-T 人體試驗報告。結果表明，一期臨床試驗總共治療 16 位病人，其中 5 個人腫瘤大小維持不變或縮小了一點，11 個人的腫瘤還是繼續長大。

看到這結果你可能會想：效果明明很差啊！

是這樣的，TCR-T 療法對於專業人士來說，有三大看點：

1. 這 16 名患者都是實體癌症的患者，實體腫瘤是目前各種細胞療法公認，最難攻克的敵人，而且佔了超過九成的所有癌症患者人數。
2. 受試病人的癌症種類分散：11 人是大腸直腸癌、2 人是乳癌，肺癌、卵巢癌、皮膚惡性黑色素瘤各 1 人。
3. 治療後的病理檢查證實，TCR-T 療法使用的改造 T 細胞有聚集在腫瘤組織，並且留下了發動攻擊的痕跡。也就是說，TCR-T 確實能向導向飛彈一樣，準確追蹤癌細胞，而且不只追得到，還能展開轟炸！

這次的人體臨床試驗是為了確定 TCR-T 療法的安全性，因此先使用較低的劑量來治療；試驗結果驗證了其可行性，副作用也在可接受範圍內。故接下來的目標為調整出最佳劑量和確認治療條件，且有機會成為泛用型的療法，可治療多種癌症，不侷限於只能針對單一癌種。

製作原理與方法

TCR-T 療法可謂「基因工程＋數位科技」攜手合作的成果。

概略來說，TCR-T 是融合了兩股力量才能實現的：一為電腦的演算法，用來推測要怎樣修改 T 細胞裡的特定基因；另一個是基因剪刀 CRISPR-Cas9，按照計算出來的結果去編輯細胞基因。

CRISPR 是這幾年非常熱門的基因編輯技術，簡單來說，這項技術運用了一套特殊的蛋白質加上核酸標記，能夠準確的切下一小段 DNA 序列，然後嵌入人工設計的 DNA；在這裡，我們需要改寫的就是 TCR 的基因。

人體的細胞會把自己內部製造、或是外來入侵的蛋白質用酵素切碎成片段，接著把這些碎片搬運到細胞表面，放置在一種叫做「第一型主要組織相容性複合物」（Major Histocompatibility Complex class I；簡稱 MHC-I）的分子的頂端。T 細胞會用 TCR 去判讀 MHC-I，如果發現某個細胞表面出現異常的碎片，便會判斷這個細胞已經被病毒、細菌感染或發生病變，馬上出手清除。

TCR-T 療法便是用人工去改寫 T 細胞裡的 TCR 基因，使轉譯出來的 TCR 蛋白質分子結構發生變化，讓 T 細胞變得能夠認出癌細胞碎片，消滅掉腫瘤細胞。

製造 TCR-T 和進行治療的過程相當繁複，可拆解成 8 個步驟：

1. 從患者身上抽血，並切下一小部分腫瘤組織，利用 DNA 定序，比對人體細胞和癌細胞的 DNA，找出腫瘤細胞的突變。
2. 建一個 DNA 資料庫收錄這些腫瘤細胞突變，接著設計演算法，來預測哪些突變產生的蛋白質碎片最可能「挑釁」到 T 細胞，激起免疫反應。
3. 從患者的血液樣本裡篩選 T 細胞，目標是找出 T 細胞帶有、能對這些蛋白質碎片產生反應的 TCR。
4. 截錄這些 TCR 的基因片段，加以微調、複製。
5. 用 CRISPR-Cas9 來改造沒有攻擊癌細胞能力的 T 細胞，插進新的 TCR 基因片段。
6. 把這批改造後的 T 細胞放進培養槽，分裂繁殖成更大的數量，接著冷凍儲存。
   這時製備作業就已經完成，相當於養了一批腫瘤特種部隊，專門去獵殺癌細胞，接下來就是治療患者的階段了。
7. 先讓患者接受化療，減少體內免疫細胞的數量。
8. 把改造過的 T 細胞解凍注射進患者體內，觀察破壞腫瘤的療效，同時也要留意 T 細胞可能引發的副作用。

而 TCR-T 有可能導致的副作用有：「細胞激素症候群」或「神經毒性症候群」，例如受試病人中就有人因為細胞激素上升而發燒，也有 1 人發生腦炎，走路和寫字都困難。

新 CAR-T 療法持續進化

若將 CAR-T 和 TCR-T 比較，可以把 CAR-T 想像成是 T 細胞直接加裝追蹤系統的外掛，提升命中機會；而 TCR-T 則像是精準育種後的 T 細胞，挑選出有效的基因，用來修飾 T 細胞，強化原本就有的火力，讓它發揮得更好。

CAR-T 療法亦持續突破，不斷進化出新型態的技術。現在已經發展出一種新技術，把一批 CAR-T 細胞封裝在特製的水凝膠裡面，其內還摻著能提高細胞活性的細胞刺激因子，打進人體後會慢慢崩解融化，釋放出裡面的 CAR-T 細胞；該技術發表在 2022 年 4 月的《Science》。

CAR-T 療法原始的做法是：把 CAR-T 細胞用吊點滴的方式注射到靜脈血管裡，順著血液循環去攻擊癌細胞；但是這樣做，CAR-T 細胞可能在人體環境裡面不斷消耗掉活力，如果攻擊對象是實體腫瘤的話，很容易後繼無力，沒辦法消滅掉腫瘤。此外，實體腫瘤還有各種方法來武裝自己，例如：改變腫瘤微環境來抑制 CAR-T 細胞的活性。

有了水凝膠封裝的方式，就可以緩緩一直釋放出 CAR-T 細胞，把細胞濃度維持在一定的範圍內，並且不斷釋出刺激因子，提升細胞活性，等於和腫瘤打持久戰，一點一滴把實體腫瘤瓦解掉。

還有一種對策：讓 CAR-T 細胞自帶興奮劑。

在腫瘤微環境之中，除缺乏氧氣外，腫瘤本身還會分泌出許多化學物質，抑制了 CAR-T 細胞的活性。

解決方法就是：在 CAR-T 細胞中再插進一段基因，讓細胞表面多長出另一種蛋白質，一旦碰觸到癌細胞，就會啟動 T 細胞裡的細胞激素分泌機制，這種細胞激素對於 T 細胞來說就如同興奮劑，能夠提升活性。

也就是說，CAR-T 一邊在奮力廝殺的時候，一邊還自己分泌能夠刺激自己興奮的物質，強化攻擊力和延長續航力，使 CAR-T 能夠破壞實體腫瘤；這項研究也於 2022 年底發表在《Science》。

隨著醫學科技進步，不論是 CAR-T 還是 TCR-T，是否能達成剷除實體腫瘤的終極目標、治好疾病，二者的發展令人期待。

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參考資料

1. Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1
2. Grosskopf, A. K. et al. Delivery of CAR-T Cells in a Transient Injectable Stimulatory Hydrogel Niche Improves Treatment of Solid Tumors. Science Advances (2022), 8(14). https://doi.org/10.1126/sciadv.abn8264