大溪地環島一週——維納斯岬、植物園和瑪拉阿洞窟│環球科學札記(48)

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 作者 / 張之傑

和平號第一○一回約有乘客一千人，不少已七老八十，年紀最大的一位已九十四歲，一百多天下來，難道沒人有個三長兩短？有倒是有，不過沒人喪亡。我們臨下船時，有位船上的職員說：「你們一○一回真幸運！」

六月四日，風浪很大，整天覺得暈暈的。晚餐到四樓進餐，有四位台灣團員在門口等候，我們一起進去，八人的桌子我們佔了六席。一位團員告訴我，行動不便的C先生，因前列腺問題，尿不出尿來，他們同室的三位年輕人（也六十幾了）把他抬到醫務室，導尿後已躺了一天。

七月二十九日，午餐後在八樓散步，發現有位日本畫家中村洋一用毛筆為人畫像。我們過去了解一下，才知道要領號碼牌。我們拿到十二號，當時他正為二號作畫。請他畫像要自備紙張，到小賣部去買，已賣完了，只好用複印地圖的反面充當畫紙。時間還早，內人要去上日語課，約定下午三時由我帶著號碼牌和畫紙到八樓會合。

我們到達時，早已過了號。中村先生作畫極快，畫一張小畫不過三、四分鐘，我們拿出那張 A3 的銅板紙，他並沒拒絕。狼毫落紙有聲，不到五分鐘就勾勒出兩人的神情，還落上款，寫上日期。有位北京畫家曾對我說，用毛筆作素描最難，沒想到在船上遇到了。中村先生臨下船才為人作畫，而且只畫一天，我們剛好趕上，不是緣分是什麼？

我們剛取到畫作，突然響起廣播：「有人因急症，將在硫磺島海域送醫，八至十樓甲板關閉，以便直升機降落。」這是啟程以來從沒遇到過的事，不免引起大家關注。急症病人應該是日本人，如果是華人，我們應該有所耳聞。事後才知道，果然是位日本老先生，他午餐時心臟病發作，已送往醫務室。

同一天惜別晚宴，船上的所有工作人員，包括我們的管家、常見的餐廳服務生等，和從沒見過的廚物人員，都唱著歌，揮著手，出來和大家告別。是的，一○三天旅程即將結束，已是勞燕分飛的時候了。

晚宴後響起廣播：「因天候不佳，送醫行動延至明晨六時。明日清晨八至十樓甲板關閉，以備救難直升機降落。」翌日（七月三十日），不到清晨六時就響起廣播：「救援行動已結束，和平號將繞行硫磺島一周，然後繼續航行，抵達橫濱時間不變。」

救援行動不許靠近，有位游先生以長鏡頭錄下整個救援過程，秀出錄影給我看。和平號八樓甲板太小，不能降落，國際救援組織的直升機垂吊下一人，病人早已躺在擔架上，直升機將救援者和擔架一起吊到機內，隨即飛往硫磺島急救，再轉往日本。游先生對我說，這趟救援一百萬日元跑不掉。

吃過早餐，約七時四十分，到八樓甲板，發現和平號向南航行，已繞到硫磺島西側，島上的火山口清晰可見。海濱噴氣口噴出的氣體，似乎可以聞到硫磺氣味。有位日本乘客站在船舷窗前，合十對著硫磺島膜拜。二戰時美日曾在此血戰，雙方傷亡慘重，日軍戰死二三七八六人。和平號完成救援工作繞行硫磺島一周的目的已不言可喻。

從海上救援，想起每月一次的逃生演習。四月二十日我們一上船，還沒收拾好行李就響起逃生訓練（演習）的廣播。此後乘客每月演習一次，工作人員每週演習一次。雖屬例行工作，但不怕一萬，就怕萬一，如果發生船難，這樣的演習應可發揮作用。

逃生演習所有乘客必須參加，各人取下房間衣櫃頂層的救生衣，穿綁整齊，到八樓指定地點集合。管家負責將各個房間的人清空。經過刷ID卡，確認所有的乘客皆已到齊，響過幾次逃生警報後結束，整個過程約一小時。環球期間我們作過四次逃生演習，但從沒真正登上過救生艇。

和平號的救生演習，悉依「國際海上人命安全公約」（SOLAS公約）的規定執行。SOLAS公約的訂定，和鐵達尼事件有關，一九一二年鐵達尼號擦撞冰山沉沒，二二二四名人員死難一五一四人，此事引起國際關注。一九一四年，通過SOLAS公約，經過多次修訂和補充，已擴展至郵輪安全的各個方面，要求極為嚴格。

SOLAS公約規定，郵輪配置的救生設備數量，必須為滿載人數的百分之一百二十五；水密艙高度需延伸至最高一層連續水密艙壁甲板；所有的救生艇必須能在發出棄船信號三十分鐘內，載足全部乘客和用具降落水面。鐵達尼號事件死亡眾多的主要原因，是救生艇不足，水密艙高度太低，以及船員和乘客欠缺逃生演練所致。

和平號的救生艇懸掛在九樓船舷外側，每側封閉式二艘，敞開式五艘，都有螺旋槳，這些救生艇是供乘客逃生用的。技術工人每天不停地在救生艇及其懸掛架爬上爬下，作各種檢查和上漆工作。六月十一日我們參觀八樓船頭的駕駛艙時才知道，船上掛著的滾筒狀設備，原來是塑膠救生筏，卸除外殼，落入海中就會自動充氣張開，這是供船員們用的。

如今科技進步，藉著雷達和聲納，只要小心謹慎，就可以防止觸礁、撞船或撞冰山一類的事發生。藉著氣象雲圖和天氣預報，可避開颱風或颶風。唯有意外事故所引發的火災難以避免，這從SOLAS公約有關防止火災的條款特別多、特別細可以看出端倪。

• 作者 / 張之傑

拜寧族的火焰舞，起源於慶祝新生嬰兒誕生，或迎接收穫季節，或緬懷逝去的祖先，此外也是男孩的成年禮儀式。火焰舞只允許男子參加，女子和兒童不許參加甚至觀看。

我們到達時，有些村童在廣場靠近小溪處，用枯枝落葉燃起小規模野火，學習大人的火焰舞，即踩火活動。我忘了清明掃墓時因煙燻而眼睛不適的教訓，因靠得太近，再次被薰得眼睛紅腫發痛，一度睜不開眼睛。

這時一位老奶奶帶領一些村童坐在地上，身上披著撕開的香蕉葉，從頭披到腿部。她雙腳踏著竹筒梆子，用木棒連續敲擊，口中念念有詞。另一批身上披著香蕉葉、臉上和手臂上塗著白粉的村童，根據敲擊的韻律在原地踏步跳躍。

參訪過高林村，吃過村民們為我們準備的食物，天色已漸漸暗下來。根據《船內新聞》，這天十七時五十五分日落。太陽下山後，小廣場開始清場，不再有孩童嬉戲。四周也劃出界線，不許觀眾近前。村民將一堆柴火搬到廣場中央。當天色更暗些，小廣場一側響起叩叩叩的木杵敲擊聲，應合著嘔嘔嘔伊呀、嘔嘔嘔伊呀的呼喊聲，火焰舞即將開始了。

這時柴火已經點燃，這是廣場中的唯一光源。黑影幢幢中，十幾位舞者（實際上是降神者）只能看出頭上插著兩片顏色較淺，狀如鳥翼，上有環狀紋的裝飾，其餘一團烏黑，什麼也看不出來。直到看到業餘攝影家李枝福先生用高感光度長鏡頭拍下的照片和錄影，才知道個大概。

火焰舞暨神秘又神聖，行前工作人員一再交代，火焰舞有很多禁忌，如不許詢問等，可是高感光度的長鏡頭讓我們略窺其奧秘。舞者們從頭部到臀部，披著香蕉葉等新鮮植物，披裹得像隻穿著蓑衣的猩猩。頭上套著鳥喙狀裝飾物，可能是保護頭面部的。陰部戴著護具，看不出是用什麼做的。大腿上裹著香蕉葉，小腿上裹得較厚，狀如圓滾滾的綁腿。腳上似乎也墊著植物莖葉。

至於頭上插的兩扇繪有環紋的鳥翼狀裝飾物，少數變異成其他形狀，譬如長方形或團扇形，上頭畫著十字架。還有人圍在兩扇狀如合攏起來的貝殼的圓筒中，材質可能是用竹篾編成，上頭有深淺相間的圖案，圓筒頂端插有一根黑白相間、相當長的的朝天錐。

十幾位舞者站在樂者（擊搗木杵者）的對側，中間隔著柴火堆。隔一段時間就有人添加柴火，使之維持旺度。起先一位舞者踏著奇異的舞步走出來，繞著熊熊的柴火堆擺動身軀。舞者忽然衝進火推，踏出及踢出的火星迸散，四周隨之響起驚呼聲。接著出場的加多，有時幾位舞者接二連三地躍入火中。少數幾位還在火堆上站立有頃，令人怵目驚心。

我漸漸看出來，舞者大多踢著火，而非踏著火而過。踢起來的火星飛揚，營造出舞者被火焰包裹的效果。圍著兩扇狀如合攏起來的貝殼的圓筒中的舞者，似乎沒見有人躍入火中。為了存真，我用手機錄了幾段。正觀看著，有位當地人過來用英語對我說：「你們要上車了。」看看腕表，十九時三十分，距離預定的上車時間還有十分鐘。

摸黑走向停車場，回頭一看，廣場上擠滿了人，比我們的人多上好幾倍，看來附近村村莊的人都來了。火焰舞還會繼續下去，據說要跳到深更半夜。工作人員拿著手電筒照明，一位日本工作人員帶我上了一輛全是華人的車，等了一段時間才湊齊人數。十九時三十五分開車，一路沒有一盞路燈，麵包車一輛接一輛，利用車燈照明，在山路上蜿蜒，二十時三十分回到碼頭。

回到船上，利用中華電信的大旅行家方案，將手機的無線連結，連上筆電，將今晨和平號停靠拉包爾前寫好的一封信寄給家人和友人。信件如下：

各位：

今天是七月二十四日，將停靠巴布亞新幾內亞新不列顛島的拉包爾。和平號每到一個地方的前一兩天，往往播映與該地有關的電影。前天播映《聯合艦隊司令長官山本五十六》，從中可以看出端倪。

二戰時，日軍攻佔拉包爾，利用戰俘（包括國軍戰俘）營建強固工事，駐紮十一萬日軍，企圖進攻澳洲。一九四三年，山本五十六自拉包爾飛往布干維爾島視察，因密碼破譯，途中遭美軍擊落。

美軍隨即圍困拉包爾，阻斷其補及，但圍而不攻，日軍困守拉包爾直到戰敗投降。一九九四年，拉包爾火山大爆發，拉包爾舊城和港口悉遭摧毀，舊城區一帶海濱至今仍滿是鏽蝕不勘的日本軍車等裝備。

和平號停靠拉包爾，將攜帶大批募集的物質捐給村民。村民為了迎接和平號，將表演只有節慶才有的火焰舞。此行可說是日本人憑弔拉包爾古戰場，甚至悼念陣亡將士。船上的二百多名華人乘客，看出其底細的可能沒有幾人。

八時四十分於和平號七○六○室室

當日二十一時四十分開船，航向橫濱。