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深層傷口一定會留疤,怎麼辦?科學家從眼藥找到新希望!

羅夏_96
・2021/06/05 ・4006字 ・閱讀時間約 8 分鐘

「醫師,這會留疤嗎?」想必這是很多人在外傷與手術後最關心的問題之一,畢竟疤痕在外觀上和原本的皮膚明顯不同,一處理不好就容易引人側目。因此如何有效除疤,一直是傷口護理中的重要挑戰,而近期發表在 Science 上的研究,提供了真正意義上的除疤可能1

當我們身體受傷之後,發生了什麼事?

想除疤,得先了解疤痕是怎麼來的,而要知道疤痕從何而來,就要從傷口癒合說起。

當人體組織被各種外力(如切割、穿刺等)破壞其完整性後,就會造成傷口。當人體組織出現傷口後,就會啟動傷口癒合這個複雜的生理過程,這其中牽涉多種細胞與生理反應的相互配合2。傷口癒合約可分為三個階段:

(一)炎症期:發炎、結痂。

當傷口產生後,傷口處的細胞會立刻產生各種細胞激素引起發炎反應,吸引免疫細胞來對抗外來細菌的感染,同時受傷部位因血管破裂,血小板會到傷口處促進血栓的形成,將傷口封閉,以減少傷口受到更多的傷害與感染。

(二)增生期肉芽組織填補傷口

此階段主要是藉著「肉芽組織」的生長來填補傷口。

肉芽組織由新生的微血管、纖維母細胞、各類免疫細胞和纖維母細胞分泌的膠原蛋白等共同組成,待肉芽組織上方有新的「表皮細胞」覆蓋後,也就是傷口與外界的接觸關閉後,就會進入下一個階段。

受傷後,傷口癒合的過程約可以分為三個階段。圖/Pixabay

(三)重塑期:膠原蛋白、纖維細胞形成疤痕

此階段傷口外觀雖已癒合,但傷口內部的肉芽組織仍有許多工作在進行。

此時肉芽組織內的微血管和免疫細胞會逐漸減少,纖維母細胞會逐漸分化為纖維細胞,這些舉動能讓出肉芽組織中的空位,提供更多空間給纖維母細胞所分泌的膠原蛋白。

膠原蛋白和纖維細胞在組織內也會重新建構、排列讓組織變得更緊緻,進一步收縮傷口的同時增加對抗外力的能力,而這個新生的組織,就是我們所稱的「疤痕」。

傷口癒合的三階段:(a) 炎症期 (b) 增生期 (c) 重塑期。圖/參考文獻 2

疤痕沒有毛囊、汗腺,彈性也不好

不論是疤痕的外觀還是內部,都與原本的組織不同。

以皮膚為例,正常的皮膚必須包含毛囊、汗腺等附屬器官,但這些疤痕通通沒有,另外,因為疤痕內部膠原蛋白與纖維細胞的排列和正常皮膚不同,也導致疤痕的彈性和強度不如正常皮膚,例如在膝蓋、手肘等關節處的大面積疤痕,常會讓人難以彎曲。

需要注意的是,疤痕是傷口癒合的自然產物,無法避免!

雖然很多皮膚的小擦傷,只傷及表皮層,癒合後看似與原本的皮膚無異,但其實仍會產生疤痕,只是這些疤痕對傷口的填補不多也不明顯,因此我們會「誤以為」沒有留疤,然而,當我們身體出現傷及「真皮層」等較深的傷口時,疤痕組織對傷口的填補就很明顯了。

除疤產品並不是真正的「除疤」

因此,目前市面上各種除疤的產品與方法,都只能讓疤痕在「外觀」上更貼近周圍的皮膚組織,並不能真正消除疤痕!真正意義上的除疤,必須在傷口癒合階段就下手,讓疤痕組織不會形成。

想要沒有疤痕,必須在傷口癒合時期就處理得當!圖/Wikipedia

不過正如前面所說,傷口癒合是一個相當複雜的生理反應,直到這幾年才對其中的分子機制有深入的認識2。而近期史丹福大學的研究團隊所發表的文章,不僅揭示了疤痕形成背後的關鍵分子機制,也提供了傷口癒合不留疤的可能性1

纖維母細胞:形成疤痕的關鍵

從傷口癒合的三個過程可看出,「纖維母細胞」佔據關鍵的地位。

纖維母細胞除了負責肉芽組織的形成,在傷口重塑期,纖維母細胞也會分泌大量的膠原蛋白,同時自身也會分化為纖維細胞,在膠原蛋白和纖維細胞的重構下讓疤痕組織更緊實。

2015年,該團隊發表的研究顯示,在傷口癒合過程中有兩類纖維母細胞會參與,分別是會表達、不表達 Engrailed-1 (EN-1)註1 蛋白質的纖維母細胞:

  1. 不表達 Engrailed-1 的細胞 (Engrailed-1 Negative Fibroblasts, ENFs)
  2. 會表達 Engrailed-1 的細胞 (Engrailed-1 Positive Fibroblasts, EPFs)。

其中,會表達 Engrailed-1 的 EPFs 就是形成疤痕的主要細胞3

首先,研究團隊發現,小鼠傷口中的 ENFs 在傷口癒合期間會轉化為 EPFs ,產生更多 EPFs。

小鼠皮膚中同時有 ENFs 和 EPFs,但在傷口癒合的階段,ENFs 會轉化為 EPFs。圖/參考文獻1

為什麼 ENFs 會變成 EPFs?是外力!

知道 EPFs 的來源後,接著他們想了解是甚麼「因素」刺激 ENFs 轉化為 EPFs 。

由於纖維母細胞在生物體內的功能之一就是感受各種機械外力,並在感受到外力後改變細胞的基因表現,以應付外力,因此研究團隊推測:

刺激傷口中ENFs轉化為EPFs的因素,就是皮膚在受傷後因彈性改變所產生的「機械外力」。

為了證實這個想法,他們將 ENFs 純化出來並培養在三種不同機械外力的實驗環境中,結果顯示,纖維母細胞不僅能感受不同的機械外力,在不同的外力下,細胞的表現也不同:

  1. 在低機械外力下,ENFs 不會轉化成 EPFs
  2. 在高機械外力下,ENFs 會轉化成 EPFs
  3. 阻斷 ENFs 內的機械外力訊號後,ENFs 即使在高機械外力下也不會轉變成 EPFs
ENFs 在低機械力培養 (3D Hydrogel) 下,不會轉換為 EPFs;在高機械力 (TCPS) 下會轉換為 EPFs,而這個轉換可被力學訊號阻斷劑 (Y-27632) 逆轉。圖/參考文獻1

科學家在小鼠實驗時也得到類似的結果,當對小鼠的傷口施加拉力時,癒合的傷口內 EPFs 的數量會增加,同時,小鼠的疤痕組織也更厚,而這個結果,同樣可以被力學訊號阻斷劑逆轉。

切斷訊號!不告訴細胞傷口有受力

上面的實驗證實了,機械拉力可以刺激纖維母細胞表現 Engrailed-1,促使疤痕形成,那如果阻斷機械拉力訊號的傳導,是否就能防止疤痕形成?

順著這思路,研究人員找到一個美國 FDA 核准用於治療眼疾的藥物 Verteporfin註2,Verteporfin能封鎖細胞用於感應機械力訊號的關鍵蛋白質,達到阻斷機械訊號傳遞的能力。

小鼠實驗顯示,在傷口上輔以 Verteporfin,對於傷口的癒合可謂是「非常有效」!

前面有提過,疤痕不會產生毛囊和汗腺等皮膚附屬器,其彈性和強度也較差。但加入 Verteporfin 後,癒合的傷口不僅能長出毛髮,汗腺也能正常運作,其彈性和強度也和正常皮膚相當,在顯微鏡下觀察時,也無法分辨癒合的傷口和原本皮膚之間的差異。

另外從分子層面來看,未加入 Verteporfin 的癒合傷口,其 EPFs 的數量遠高於加入 Verteporfin 的癒合傷口,顯示 Verteporfin 確實能抑制纖維母細胞表現Engrailed-1。

Verteporfin 能讓癒合的傷口長出毛髮。圖/參考文獻1

綜合以上的結果,研究團隊整理出影響疤痕形成的分子機制和因素:

Engrailed-1 在纖維母細胞中的大量表現,是疤痕形成的關鍵因素。而傷口處的機械拉力能刺激纖維母細胞大量表現 Engrailed-1 ,只要抑制這個機械拉力的刺激,就能有效抑制 Engrailed-1 表現,並讓小鼠實現傷口處的「無疤痕癒合」。

研究團隊揭示影響疤痕形成的分子路徑與因素。圖/參考文獻1

如何癒合不留疤?研究長達三十年的問題

研究團隊的主持人 Michael T. Longaker 教授是一位整形外科醫生,1987年,Longaker 還在胎兒外科手術室實習時,他的導師給了他一個作業:為什麼胎兒皮膚上的傷口能不留傷疤地癒合,而兒童和成人的皮膚卻做不到?

「這個問題我想了一年,後來變成四年,再後來就變成了幾十年。自此之後,為了回答這個問題,我的研究擴展到許多其他領域。我始終想知道,傷疤是怎麼形成的!」Longaker 教授如此說道4

藉由研究這篇文章的結果,現在的我們可以一窺其中的可能了:胎兒的皮膚不像兒童和成人那麼有彈性,因此受傷後皮膚也不會因彈性改變而產生機械拉力。在沒有機械外力刺激的情況下,胎兒傷口處的纖維母細胞自然不會表現 Engrailed-1,也就能達到無疤痕癒合了。

未來,有疤痕說不定是件很稀有的事!

若這項研究的發現能應用到其他組織上,在醫學上的傷口處理,將帶來非常大的突破,畢竟疤痕在其他組織中同樣是「異於」原始組織的,過多的疤痕會嚴重影響組織甚至器官的功能,例如心臟和肝臟在受損後的纖維化問題。若能透過這個機制達成無疤痕癒合,將是眾多病患的福音!

不過在進入臨床試驗前,勢必得在動物實驗中進行更多測試,研究團隊也表示他們已著手這方面的研究了。

或許未來,傷口不留疤是傷口護理的標準流程,疤痕已不再是需要遮掩的東西,有疤痕說不定是一件很酷、很稀有的事呢!

註釋

  1. Engrailed-1:該蛋白質目前認為與生長發育有關,從神經、骨骼到四肢的發育都有參與。
  2. Verteporfin:是治療黃斑部病變所產生的典型或潛隱性視網膜下中央凹脈絡膜血管新生的藥物,簡單說就是抑制不正常血管新生的藥物。

參考資料

  1. Mascharak S, desJardins-Park HE, Davitt MF, Griffin M, Borrelli MR, Moore AL, Chen K, Duoto B, Chinta M, Foster DS, Shen AH, Januszyk M, Kwon SH, Wernig G, Wan DC, Lorenz HP, Gurtner GC, Longaker MT. Preventing Engrailed-1 activation in fibroblasts yields wound regeneration without scarring. Science. 2021 Apr 23;372(6540).
  2. Gurtner, G., Werner, S., Barrandon, Y. et al. Wound repair and regeneration. Nature 453, 314–321 (2008).
  3. Rinkevich, Yuval et al. Skin fibrosis. Identification and isolation of a dermal lineage with intrinsic fibrogenic potential. Science vol. 348,6232 (2015): aaa2151.
  4. http://med.stanford.edu/news/all-news/2021/04/drug-enables-healing-without-scarring.html

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在家防疫很疲勞?還想堅持下去能怎麼做?

林希陶_96
・2021/06/23 ・2973字 ・閱讀時間約 6 分鐘

台灣正面臨 COVID-19 的襲擊,全國上下還處於三級警戒之中。看目前疾病的趨勢,可能相關的限制依舊會持續下去。如何在疫情之下,仍讓社會大眾願意配合相關保護措施變得至關重要。

6/23 指揮中心再次延長全國三級警戒維持至7/12。 圖 / 疫情指揮中心

但是,當時間一拉長,對於嚴格的防疫作為可能會覺得是否有必要,甚至在情緒上會有所反彈,也不願意配合政府相關限制或措施,這就是所謂的「防疫疲勞」(pandemic fatigue)[註1]。

而要特別說明的是,這裡所稱的防疫疲勞,並不是醫學上的正式診斷。此處的疲勞是指筋疲力竭、疲倦、氣力放盡,與一般日常用語相同。從 2019 年至今,COVID-19 在全球各地引發大流行,各國也頒布各種不同程度的封城、隔離、限制命令。防疫疲勞導因於動機降低,消極應對各項指示,甚至不遵守相關指引。根據 WHO 的調查,高達60%的人會出現「防疫疲勞」1

嗚嗚⋯⋯疫情到底哪時能結束?圖/GIPHY

世界各國對於此現象也有所警覺,但如何再次重振國民的動機都有手足無措之感。

疫情在全世界已經延燒超過一年的時間,台灣在第一年並未明顯感受到防疫的不便。但隨著疫情增溫,不便的程度越來越大。吃飯只能外帶,出外就必須戴口罩。所有的公營場所、娛樂活動全部都被限制,不能隨心所欲地出門逛街、散步、運動。

台灣眼前所面臨的一切,一年前世界各國都已經示範給我們看過了。當時,WHO 歐洲分部也知道防疫疲勞正在削減各國的防疫能量,如何重新提振社會大眾的動機與信心變成首要任務。因此他們發佈了「防疫疲勞指引」1,協助政府調整作法,以利民眾配合整體抗疫行為。

這個指引說穿了並不是多麼偉大的創見,就是從民眾的角度出發,以同理的方式去瞭解老百姓需要什麼東西,而不只是單純地關閉所有地方,叫大家待在家裡就好。

「防疫疲勞指引」裡有四個部分,非常值得好好深思一番,讓政府單位更深刻的理解何謂民眾內心真正需求,唯有如此,動機才可能再次被增強,防疫疲勞的狀況才能真的減少。

如何繼續防疫?「防疫疲勞指引」

了解民眾:溝通資訊準確,少即是多

在疫情之下,民眾已經接收過多資訊,並對於這些資訊會多所質疑。因此與民眾溝通,最好是使用高品質、有證據、量身訂做的資料,並遵守「少即是多」的原則。像是法國衛生部從民眾的經驗中學習,針對特殊族群,每周以問卷方式得知對抗疫情有無創意性做法。而德國對於限制區域如何制定,除了徵詢病毒學家、醫學專家之外,對於進一步考慮限制自由的合法性,也會請教哲學家、歷史學家、科學家、神學家、教學專家等不同專家的意見。

讓人民自己成為解決問題的一部分

人類感覺活著的一個基本需求,就是可以自己控制自己的生活,如果自主能力受到威脅,動機很容易消失。從心理學的角度可知,改變想法就可以改變心情,面對疫情不停地侵蝕我們的生活,我們可以轉念,從「疫情控制了我們的生活」,改變成「我們改變自己的行為進而控制疫情」。主導權回歸到我們身上,自我效能的感覺自然就會增加。

大家要好好把握現在!待在家也能成為英雄,控制疫情!圖/GIPHY

而媒體不是只能報導一些雞毛蒜皮的行車紀錄器或是負面取向的新聞,而是可以從社區中收集正向、有希望、有趣的故事,進而啟發自己。像是BBC就報導了百歲老兵湯姆‧摩爾的故事。一開始他的心願很小,他只是希望繞自家花園一百圈,每一圈募得10英鎊,一共是1000英鎊,然後將這些錢捐給英國全民醫療服務系統(NHS)。他的善心感動了英國及世界各地的人,短短時間之內捐款即突破百萬英鎊,在他百歲生日時,捐款已經超過3000萬英鎊2

見賢思齊,我們在疫情之下,是不是也有自己可以辦到的事?

讓人民過自己的生活,但想辦法降低危機

雖在疫情之下,讓民眾還是可以想辦法過自己想要的生活,但盡量減少不當行為。這裡所採用的是「危害減低策略」。既然我們無法完全停止不當行為,但盡量讓行為相關的危害盡可能減到最低。

在三級警戒的現在,除了WFH,透過網路線上與朋友相聚也是不錯的社交方式。圖/GIPHY

有的人天性就是喜歡社交,既然舉辦派對是危險的,但就允許他們從事小團體社交,也可以減低大規模群聚的現象。政府要想辦法發展各種防疫指引,如安全的晚宴如何舉辦;小孩如何遊玩互動;工作場所如何防疫;約會、喪禮、婚禮、旅行如何進行。而多數人最在乎的戶外活動與運動,如何在保持安全的社交距離之下,從事這些活動。

而不是一味的禁止有風險的活動,應當站在民眾的角度,好好想想如何在疫情之下好好生活。政府也可以試著以科學的角度去檢驗什麼方式可以避免被傳染,像英國在五月時就舉辦實驗性質的演唱會,參加民眾只要篩檢陰性,進場既不用戴口罩,也不用保持社交距離。但五天之後,需要接受第二次篩檢。由此得到的數據來研究群聚與感染之間的關係3

反覆的感謝人民艱難的配合

因為防疫而隨之而來的限制,可能會讓許多人遭受各式各樣的損失,有的人可能丟了工作;有的人可能經濟上陷入困境;有的人家人過世卻無法舉辦喪禮;有的人婚期訂了卻無法舉辦婚禮;有的人撐到畢業,典禮卻取消了。

在這些過程中,大家遭逢各式各樣的損耗,心裡也承受或多或少的壓力,這樣的經歷對於心理健康而言是相當不利的,甚至在未來有不良影響。

防疫不出門,在家也能看展覽!圖片截自/線上故宮

政府在這方面可以做得事情非常多,而不是只會頒布限制令,只叫全民在家就好,其他公共服務完全停擺。除了發錢紓困之外,其他相關服務可做得更加細膩。如心理支持方面,可轉而提供線上諮詢,對於個案的心理困境即時給予簡單的支持。再者所有公家機關都可以強化線上服務能力,像是博物館可以舉辦線上展覽[註2]*,圖書館可以宅配圖書至家裡。最不好的,就是採用中世紀的做法,鐵門一拉,雙手一攤,全部都覺得防疫或是想辦法度過難關,都是民眾自動自發要做好的事。

總而言之,從民眾的角度出發,理解對抗疫情大流行是相當不容易的事,如何將不便減低,才有可能讓防疫疲勞消散,進而使全民都順利度過此疾病。

  • 註1:pandemic fatigue 可翻成防疫疲勞、抗疫疲勞或者直譯為大流行疲勞。個人覺得抗疫疲勞較為傳神,既有抵抗又有抗議的雙關意味,但本文沿用台灣常用的防疫疲勞。
  • 註2*故宮的網站「線上故宮」做得很棒,線上策展也很值得一看。

參考資料:

  1. 世界衛生組織歐洲分部所提供的關於防疫疲勞之指引。
  2. 肺炎疫情正能量 盤點五大溫暖人心的抗疫故事。
  3. 英國舉辦5000人無口罩演唱會 藉此研究群聚與傳染關係。

林希陶_96
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作者為臨床心理師,專長為臨床兒童心理病理、臨床兒童心理衡鑑、臨床兒童心理治療與親子教養諮詢。近來因生養雙胞胎,致力於嬰幼兒相關教養研究,並將科學育兒的經驗,集結為《心理師爸爸的心手育嬰筆記》。與許正典醫師合著有《125遊戲,提升孩子專注力》(1)~(6)、《99連連看遊戲,把專心變有趣》、《99迷宮遊戲,把專心變有趣》。並主持FB專頁:林希陶臨床心理師及部落格:暗香浮動月黃昏。
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