「醫師，這會留疤嗎？」想必這是很多人在外傷與手術後最關心的問題之一，畢竟疤痕在外觀上和原本的皮膚明顯不同，一處理不好就容易引人側目。因此如何有效除疤，一直是傷口護理中的重要挑戰，而近期發表在 Science 上的研究，提供了真正意義上的除疤可能1。
當我們身體受傷之後，發生了什麼事？
想除疤，得先了解疤痕是怎麼來的，而要知道疤痕從何而來，就要從傷口癒合說起。
當人體組織被各種外力（如切割、穿刺等）破壞其完整性後，就會造成傷口。當人體組織出現傷口後，就會啟動傷口癒合這個複雜的生理過程，這其中牽涉多種細胞與生理反應的相互配合2。傷口癒合約可分為三個階段：
（一）炎症期：發炎、結痂。
當傷口產生後，傷口處的細胞會立刻產生各種細胞激素引起發炎反應，吸引免疫細胞來對抗外來細菌的感染，同時受傷部位因血管破裂，血小板會到傷口處促進血栓的形成，將傷口封閉，以減少傷口受到更多的傷害與感染。
（二）增生期：肉芽組織填補傷口
此階段主要是藉著「肉芽組織」的生長來填補傷口。
肉芽組織由新生的微血管、纖維母細胞、各類免疫細胞和纖維母細胞分泌的膠原蛋白等共同組成，待肉芽組織上方有新的「表皮細胞」覆蓋後，也就是傷口與外界的接觸關閉後，就會進入下一個階段。
（三）重塑期：膠原蛋白、纖維細胞形成疤痕
此階段傷口外觀雖已癒合，但傷口內部的肉芽組織仍有許多工作在進行。
此時肉芽組織內的微血管和免疫細胞會逐漸減少，纖維母細胞會逐漸分化為纖維細胞，這些舉動能讓出肉芽組織中的空位，提供更多空間給纖維母細胞所分泌的膠原蛋白。
膠原蛋白和纖維細胞在組織內也會重新建構、排列讓組織變得更緊緻，進一步收縮傷口的同時增加對抗外力的能力，而這個新生的組織，就是我們所稱的「疤痕」。
疤痕沒有毛囊、汗腺，彈性也不好
不論是疤痕的外觀還是內部，都與原本的組織不同。
以皮膚為例，正常的皮膚必須包含毛囊、汗腺等附屬器官，但這些疤痕通通沒有，另外，因為疤痕內部膠原蛋白與纖維細胞的排列和正常皮膚不同，也導致疤痕的彈性和強度不如正常皮膚，例如在膝蓋、手肘等關節處的大面積疤痕，常會讓人難以彎曲。
需要注意的是，疤痕是傷口癒合的自然產物，無法避免！
雖然很多皮膚的小擦傷，只傷及表皮層，癒合後看似與原本的皮膚無異，但其實仍會產生疤痕，只是這些疤痕對傷口的填補不多也不明顯，因此我們會「誤以為」沒有留疤，然而，當我們身體出現傷及「真皮層」等較深的傷口時，疤痕組織對傷口的填補就很明顯了。
除疤產品並不是真正的「除疤」
因此，目前市面上各種除疤的產品與方法，都只能讓疤痕在「外觀」上更貼近周圍的皮膚組織，並不能真正消除疤痕！真正意義上的除疤，必須在傷口癒合階段就下手，讓疤痕組織不會形成。
不過正如前面所說，傷口癒合是一個相當複雜的生理反應，直到這幾年才對其中的分子機制有深入的認識2。而近期史丹福大學的研究團隊所發表的文章，不僅揭示了疤痕形成背後的關鍵分子機制，也提供了傷口癒合不留疤的可能性1。
纖維母細胞：形成疤痕的關鍵
從傷口癒合的三個過程可看出，「纖維母細胞」佔據關鍵的地位。
纖維母細胞除了負責肉芽組織的形成，在傷口重塑期，纖維母細胞也會分泌大量的膠原蛋白，同時自身也會分化為纖維細胞，在膠原蛋白和纖維細胞的重構下讓疤痕組織更緊實。
2015年，該團隊發表的研究顯示，在傷口癒合過程中有兩類纖維母細胞會參與，分別是會表達、不表達 Engrailed-1 (EN-1)註1 蛋白質的纖維母細胞：
- 不表達 Engrailed-1 的細胞 (Engrailed-1 Negative Fibroblasts, ENFs)
- 會表達 Engrailed-1 的細胞 (Engrailed-1 Positive Fibroblasts, EPFs)。
其中，會表達 Engrailed-1 的 EPFs 就是形成疤痕的主要細胞3。
首先，研究團隊發現，小鼠傷口中的 ENFs 在傷口癒合期間會轉化為 EPFs ，產生更多 EPFs。
為什麼 ENFs 會變成 EPFs？是外力！
知道 EPFs 的來源後，接著他們想了解是甚麼「因素」刺激 ENFs 轉化為 EPFs 。
由於纖維母細胞在生物體內的功能之一就是感受各種機械外力，並在感受到外力後改變細胞的基因表現，以應付外力，因此研究團隊推測：
刺激傷口中ENFs轉化為EPFs的因素，就是皮膚在受傷後因彈性改變所產生的「機械外力」。
為了證實這個想法，他們將 ENFs 純化出來並培養在三種不同機械外力的實驗環境中，結果顯示，纖維母細胞不僅能感受不同的機械外力，在不同的外力下，細胞的表現也不同：
- 在低機械外力下，ENFs 不會轉化成 EPFs
- 在高機械外力下，ENFs 會轉化成 EPFs
- 阻斷 ENFs 內的機械外力訊號後，ENFs 即使在高機械外力下也不會轉變成 EPFs
科學家在小鼠實驗時也得到類似的結果，當對小鼠的傷口施加拉力時，癒合的傷口內 EPFs 的數量會增加，同時，小鼠的疤痕組織也更厚，而這個結果，同樣可以被力學訊號阻斷劑逆轉。
切斷訊號！不告訴細胞傷口有受力
上面的實驗證實了，機械拉力可以刺激纖維母細胞表現 Engrailed-1，促使疤痕形成，那如果阻斷機械拉力訊號的傳導，是否就能防止疤痕形成？
順著這思路，研究人員找到一個美國 FDA 核准用於治療眼疾的藥物 Verteporfin註2，Verteporfin能封鎖細胞用於感應機械力訊號的關鍵蛋白質，達到阻斷機械訊號傳遞的能力。
小鼠實驗顯示，在傷口上輔以 Verteporfin，對於傷口的癒合可謂是「非常有效」！
前面有提過，疤痕不會產生毛囊和汗腺等皮膚附屬器，其彈性和強度也較差。但加入 Verteporfin 後，癒合的傷口不僅能長出毛髮，汗腺也能正常運作，其彈性和強度也和正常皮膚相當，在顯微鏡下觀察時，也無法分辨癒合的傷口和原本皮膚之間的差異。
另外從分子層面來看，未加入 Verteporfin 的癒合傷口，其 EPFs 的數量遠高於加入 Verteporfin 的癒合傷口，顯示 Verteporfin 確實能抑制纖維母細胞表現Engrailed-1。
綜合以上的結果，研究團隊整理出影響疤痕形成的分子機制和因素：
Engrailed-1 在纖維母細胞中的大量表現，是疤痕形成的關鍵因素。而傷口處的機械拉力能刺激纖維母細胞大量表現 Engrailed-1 ，只要抑制這個機械拉力的刺激，就能有效抑制 Engrailed-1 表現，並讓小鼠實現傷口處的「無疤痕癒合」。
如何癒合不留疤？研究長達三十年的問題
研究團隊的主持人 Michael T. Longaker 教授是一位整形外科醫生，1987年，Longaker 還在胎兒外科手術室實習時，他的導師給了他一個作業：為什麼胎兒皮膚上的傷口能不留傷疤地癒合，而兒童和成人的皮膚卻做不到？
「這個問題我想了一年，後來變成四年，再後來就變成了幾十年。自此之後，為了回答這個問題，我的研究擴展到許多其他領域。我始終想知道，傷疤是怎麼形成的！」Longaker 教授如此說道4。
藉由研究這篇文章的結果，現在的我們可以一窺其中的可能了：胎兒的皮膚不像兒童和成人那麼有彈性，因此受傷後皮膚也不會因彈性改變而產生機械拉力。在沒有機械外力刺激的情況下，胎兒傷口處的纖維母細胞自然不會表現 Engrailed-1，也就能達到無疤痕癒合了。
未來，有疤痕說不定是件很稀有的事！
若這項研究的發現能應用到其他組織上，在醫學上的傷口處理，將帶來非常大的突破，畢竟疤痕在其他組織中同樣是「異於」原始組織的，過多的疤痕會嚴重影響組織甚至器官的功能，例如心臟和肝臟在受損後的纖維化問題。若能透過這個機制達成無疤痕癒合，將是眾多病患的福音！
不過在進入臨床試驗前，勢必得在動物實驗中進行更多測試，研究團隊也表示他們已著手這方面的研究了。
或許未來，傷口不留疤是傷口護理的標準流程，疤痕已不再是需要遮掩的東西，有疤痕說不定是一件很酷、很稀有的事呢！
註釋
- Engrailed-1：該蛋白質目前認為與生長發育有關，從神經、骨骼到四肢的發育都有參與。
- Verteporfin：是治療黃斑部病變所產生的典型或潛隱性視網膜下中央凹脈絡膜血管新生的藥物，簡單說就是抑制不正常血管新生的藥物。
參考資料
- Mascharak S, desJardins-Park HE, Davitt MF, Griffin M, Borrelli MR, Moore AL, Chen K, Duoto B, Chinta M, Foster DS, Shen AH, Januszyk M, Kwon SH, Wernig G, Wan DC, Lorenz HP, Gurtner GC, Longaker MT. Preventing Engrailed-1 activation in fibroblasts yields wound regeneration without scarring. Science. 2021 Apr 23;372(6540).
- Gurtner, G., Werner, S., Barrandon, Y. et al. Wound repair and regeneration. Nature 453, 314–321 (2008).
- Rinkevich, Yuval et al. Skin fibrosis. Identification and isolation of a dermal lineage with intrinsic fibrogenic potential. Science vol. 348,6232 (2015): aaa2151.
- http://med.stanford.edu/news/all-news/2021/04/drug-enables-healing-without-scarring.html
狐禪
