「全球第一次完整剖析東亞肺癌成因！」陳玉如與臺美癌症登月計畫

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剛診斷為第四期肺癌的患者都相當沮喪，但現在對於晚期肺癌的治療已有長足的進展！新光醫院血液腫瘤科林瑛珠醫師指出，以前第四期肺癌患者的存活期大約只有6個月，隨著標靶治療的進步，若能找到合適的藥物，便有機會讓病情得到長期穩定控制，患者的存活期便能有望延長。抗癌藥物的進展日新月異，如今抗體藥物複合體（Antibody-drug conjugate ; ADC）漸漸運用於具有 HER2 基因突變的非小細胞肺癌，像魔術子彈一般精準攻擊癌細胞，幫助提升治療成效，讓患者多一項選擇。

肺癌治療已進入精準醫療時代，除了考量病理組織型態，也可透過基因檢測來幫助擬定治療策略。林瑛珠醫師指出，次世代基因定序檢測（NGS，Next Generation Sequencing）可一次檢測數十個甚至上百個基因變異，讓醫師能夠依照基因檢測結果來選擇對應的藥物。

在肺腺癌患者中，大約有 50%～60% 的病人可以找到基因突變，最常見的是 EGFR 突變，其他還有 KRAS、ALK、HER2、ROS1、BRAF、MET 等。以具 EGFR 點突變的患者為例，使用相對應的標靶藥物已能有效延長患者的存活時間。林瑛珠醫師指出，一般大眾對 HER2 突變的印象多與乳癌相關，而肺腺癌的 HER2 基因突變佔比約為 3% 至 6%，且多為女性、非吸菸者，不容忽視。因為HER2基因突變與癌細胞的惡性度有關，具有 HER2 基因突變的腫瘤較容易轉移，且對化學治療和免疫治療的反應較差，也較容易復發。

過去沒有針對 HER2 基因突變的非小細胞肺癌的治療藥物，患者大多是使用化學治療、免疫治療來進行全身性治療，缺少直接作用於癌細胞的標靶藥物，治療成效較有限。林瑛珠醫師指出，過往討論度很高的 HER2 突變乳癌標靶藥物「魔術子彈」在乳癌治療成效良好，目前已新取得 HER2 基因突變的非小細胞肺癌適應症，讓患者有更多的治療可搭配選擇，有望突破 HER2 基因突變之非小細胞肺癌的治療瓶頸。

「魔術子彈」屬抗體藥物複合體 ADC，是藉由連接子將 HER2 單株抗體與化療藥物組合而成，林瑛珠醫師解釋，因為單株抗體會與癌細胞表面抗原結合，癌細胞會將抗體藥物複合體內化至細胞內，連接子被癌細胞高度表現的酵素切斷後能釋出化療藥物，所以能夠精準地將化療藥物運送至癌細胞內產生毒殺效果，並且化療藥物可以穿透細胞膜到鄰近沒有表現 HER2 的癌細胞，克服腫瘤異質性問題而達到更好的腫瘤毒殺效果（旁觀者效應）。

非小細胞肺癌患者搭配次世代基因定序檢測 NGS，如果檢測發現具有 HER2 基因突變，便可以考慮使用魔術子彈。林瑛珠醫師指出，由於抗體藥物複合體 ADC 的作用機轉更精準，讓化療藥物直接作用在腫瘤細胞，有望提升腫瘤反應率和存活期，是這類患者的新抗癌利器。不過藥物治療仍須注意藥物相關的副作用，如噁心、疲倦等，因此醫師仍會根據病人的身體狀況，決定合適的治療選擇並妥善安排後續的監測計畫，以確保用藥安全。

日前次世代基因定序檢測 NGS（Next Generation Sequencing, NGS）已納入健保給付，可一次檢測多種基因變異，針對非小細胞肺癌實體腫瘤的基因檢測有健保給付相關方案，減輕患者經濟負擔。林瑛珠醫師指出，現在大多會建議患者在確定診斷時便進行次世代基因定序檢測，因為透過切片取得的肺癌檢體相當珍貴，及早進行次世代基因定序檢測，有機會找到最適合的標靶藥物，獲得越多的資訊，對治療的選擇很有幫助。

肺癌的治療持續進步，陸續也有新藥被研發出來，讓醫師有更多的武器來對抗肺癌。患者務必和醫師密切合作，善用各種治療工具，達到較佳的治療成效！

筆記重點整理

• 如果基因檢測發現非小細胞肺癌具有 HER2 基因突變，可以考慮使用魔術子彈。抗體藥物複合體 ADC 的性質，能夠讓化療藥物直接作用在腫瘤細胞，有望提升腫瘤反應率和存活期。不過藥物治療仍須注意藥物相關的副作用，如噁心、疲倦等，因此醫師仍會根據病人的身體狀況，決定合適的治療選擇並妥善安排後續的監測計畫，以確保用藥安全。次世代基因定序檢測 NGS 已納入健保給付，現在大多會建議患者在確定診斷為肺癌時便進行次世代基因定序檢測，因為透過切片取得的肺癌檢體相當珍貴，及早進行次世代基因定序檢測，獲得越多的資訊，對治療的選擇很有幫助。
• 肺癌治療已經進入精準醫療時代，除了考量病理組織型態，還可透過基因檢測，幫助擬定治療策略。次世代基因定序檢測（NGS）可一次檢測數十個甚至上百個基因變異，讓醫師能夠依照基因檢測結果選擇對應的藥物。
• 在肺腺癌患者中，HER2 基因突變大概佔 3% 至 6%，但也不容忽視。因為 HER2 基因突變與癌細胞的惡性度有關，具有 HER2 基因突變的腫瘤較容易轉移，對化學治療和免疫治療的反應較差，而且較容易復發。
• 治療 HER2 基因突變之肺癌「魔術子彈」屬於抗體藥物複合體 ADC，是藉由連接子將 HER2 單株抗體與化療藥物組合而成，因為單株抗體會與癌細胞表面抗原結合，癌細胞會將抗體藥物服和體內化至細胞內，連接子可被癌細胞高度表現的酵素切斷後釋出化療藥物，所以能夠精準地將化療藥物運送至癌細胞產生毒殺效果，並且化療藥物可以穿透細胞膜到鄰近沒有表現 HER2 的癌細胞，克服腫瘤異質性問題而達到更好的腫瘤毒殺效果（旁觀者效應），就像「魔術子彈」一樣。

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不好意思，你很可能會得這種癌症。其實，我也是。

它就是台灣十大癌症榜首，肺癌。

現在，根據 2023 年 11 月衛福部發布的最新統計數字，肺癌一年的新增病人數已經超越大腸直腸癌，成為台灣每年癌症發生人數之最，堪稱臺灣人的「國民病」。

可怕的是，肺癌在癌症之中有三個之最：死亡率最高、發現時已經是晚期的比例最高、醫藥費也最高。現在再加上發生人數最高，堪稱從癌症四冠王。

你說肺癌是抽菸的人的事？錯！台灣抽菸人口比例在全球排名 30，比日本、韓國、中國和多數歐洲國家都還低！顯然抽菸並不是肺癌的唯一主因！那難道是二手菸？還是空污惹的禍？還是台灣人的基因天生脆弱？我們到底要怎麼做才能遠離肺癌？

臺灣人的肺癌特別在哪？癌症和基因有關嗎？

根據衛福部國健署的說法，肺癌人數的增加，其實與 2022 年 7 月開始推動肺癌篩檢的政策有關。

隨著篩檢量的上升，近年內肺癌的確診人數預期還會再往上。

原來是因為篩檢量啊，那就不用擔心了。但換個角度想，這才是肺癌最可怕的地方，它可能已經存在在很多人身體裡，而我們卻沒能發現它。肺癌早期幾乎沒有症狀，高達 50％ 的患者發現時已經是第 4 期。屆時不只肺部遍布腫瘤，癌細胞可能還轉移到大腦、骨頭等器官，讓治療變得加倍困難。

對付肺癌，最關鍵點是愈早發現愈好。按照國健署統計，如果第 1 期就發現，5 年存活率可達九成以上，第 2 期發現降為六成，第 3 期存活率大約三成，一旦到第 4 期，僅僅剩下一成。

當然，最好的方法，就是做好預防，打從一開始就不讓癌細胞誕生。

那麼我們就要先了解問題到底是出在環境，還是你、我身體中的基因？ 過去關於肺癌的遺傳研究，多半以歐美國家為主，套用到我們身上總有些牛頭不對馬嘴。幸好，我這裡一份以臺灣人為主角的大規模研究報告，將為我們揭露答案。

這份研究是由中央研究院團隊主導，結合臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總等單位的研究，還登上生物領域頂尖期刊《Cell》2020 年 7 月的封面故事。非常具有權威性，不能不看。

同時，這也是全球第一次完整剖析東亞地區肺癌的成因。他們的主題很明確：「為什麼不吸菸也會得肺癌？」

在西方，肺癌病人裡面只有 20% 左右的人不吸菸。但是在臺灣，卻有超過一半的肺癌病人都不抽菸，顯示有其他致癌要素潛伏在基因裡作怪。另外，臺灣肺癌病人的男女比例和西方人也大不同，臺灣女性通常更容易罹患肺癌。 為了瞭解肺癌，研究團隊取得肺癌病人的腫瘤和正常組織，解讀 DNA 序列和蛋白質表現量，最後鑑定出 5 種和西方人明顯不同的變異特徵。

其中最受關注的，是一種 APOBEC 變異，因為它有可能是臺灣女性為什麼容易罹患肺癌的關鍵。

這種變異特徵屬於內生性的，也就是人體機制自然產生的 bug。

APOBEC 不是指單一基因，它是細胞內負責編輯 mRNA 的一組酵素，包含 11 個成員。主要功用是把胞嘧啶核苷酸（C）轉變尿嘧啶核苷酸（U）。簡單來說，APOBEC 原本是細胞正常活動的一環。但因為它有改寫核酸序列的能力，在 DNA 修復過程同時活躍時，就很有可能出事。這就像是一個創意豐富的阿嬤，看到破損的古畫，就在沒和別人討論的情況下上去東湊西補，用自己的方式重新修復了這件藝術。一個與原本不同的突變細胞可能就這樣產生了。

APOBEC 變異在臺灣女性病人身上特別明顯，舉例來說，60 歲以下沒有吸菸的女性患者，就有高達四分之三有這種變異特徵。研究團隊認為，APOBEC 出錯造成的基因變異可能是導致女性肺癌的關鍵。 除了內生性變異，另外一個容易導致肺癌發生的，就是周遭環境中的致癌物。

致癌物有哪些？

研究團隊總結出 5 種肺癌危險物質：烷化劑、輻射線、亞硝胺（Nitrosamine）、多環芳香烴（PAHs），還有硝基多環芳香烴（Nitro-PAHs）。

其中，亞硝胺類化合物主要來自食品添加物和防腐劑，多環芳香烴大多來自抽菸和二手菸，硝基多環芳香烴則是透過汽機車廢氣和 PM2.5 等毒害肺部。

他們進一步分析，大略來說，女性在不同年紀，致癌因素也有差異。60 歲以下的女性肺癌病人，APOBEC 特徵的影響比較明顯；70 歲以上的女性患者，和環境致癌物的相關度比較高。 既然找到致癌原因，我們該如何著手預防呢？你知道肺癌，其實有疫苗可打！？

空氣污染和肺癌有關嗎？有沒有癌症疫苗？

想預防肺癌，有 2 種對策，一種是「打疫苗」，一種是「抗發炎」。

是的，你沒聽錯，英國牛津大學、跟佛朗西斯．克里克研究所，還有倫敦大學學院在 2024 年 3 月下旬公布，他們正在研發一款預防性的肺癌疫苗，就叫 LungVax。它所使用的技術，和過往牛津大學協同阿斯特捷利康藥廠製造 COVID-19 AZ 疫苗時的方法相似。

他們已經募到一筆 170 萬英鎊的經費，預計未來兩年資金陸續全數到位，第一批打算先試生產 3000 劑。不過，關於這款肺癌疫苗，目前透露的消息還不多，我們挺健康會持續追蹤這方面研究的進展。

在疫苗出來之前，我們還有第二個對策：抗發炎。發炎和肺癌有什麼關係呢？這就要先回到一個問題：為什麼空污會提高得肺癌的機率呢？

一個很直觀又有力的推測是，空污會導致肺部細胞 DNA 突變，因此而催生出腫瘤。

但是修但幾勒，科學要嚴謹，不能只看結果。科學史上發生過很多次表象和真實截然不同的事件，空污和肺癌會不會也是這樣？

2023 年 4 月《Nature》的一篇封面故事，明確地說：Yes！肺癌真的和我們想的不一樣。

其實早在 1947 年，就有以色列生化學家貝倫布魯姆（Isaac Berenblum）質疑主流觀點，他提出的新假設是：除了 DNA 突變以外，癌細胞還需要其他條件才能坐大。用白話說，就是肺癌是個會兩段變身的遊戲副本頭目，正常細胞先發生變異，接著再由某個條件「扣下扳機」，突變細胞才會壯大成腫瘤。

也就是説，只要攔住任一個階段，就有機會能防範肺癌。假如這論點正確，全球肺癌防治的方向將會直角轉彎。

《Nature》的研究支持這個假說，扭轉了過去 70 多年來的看法。在這項里程碑研究中，臺灣也是要角。

時間回到 2020 年，《Nature Genetics》上發表了一份針對 20 種致癌物質的研究報告，包括鈷、三氯丙烷和異丙苯等，但注意，這研究指出這些致癌物大多沒有增加實驗鼠的 DNA 變異量。

這個現象實在太違反直覺，過了 3 年，疑團還是懸而未決。直到《Nature》的跨國研究出爐，才解開部分謎底。

英國倫敦佛朗西斯．克利克研究所主導 2023 年的一項研究，他們鎖定對象為肺腺癌。肺腺癌是典型「不吸菸的肺癌」，台灣每 4 個肺癌病人就有 3 人是肺腺癌，尤其是女性肺腺癌患者有高達九成不抽菸。 為了抽絲剝繭探明空污和肺癌的關係，研究團隊聚焦在肺腺癌患者常發生的表皮生長因子受體基因變異，縮寫 EGFR。他們收集英國、加拿大、韓國和臺灣四國大約 3 萬 3 千名帶有 EGFR 突變的病人資料，進行深入分析，並且發現 PM2.5 和肺腺癌發生率有顯著關聯。研究團隊進一步用小鼠做試驗，把小鼠分成吸入和未吸入 PM2.5 兩組，結果發現吸入組更容易長出惡性腫瘤。

到目前為止都還不算太意外，然而，團隊切下肺部細胞、分析 DNA 以後發現，DNA 的突變量居然沒有明顯增加！但是有另一件事發生了：堆積在肺的 PM2.5 顆粒會吸引免疫細胞從身體各處聚集過來，並分泌一種叫做 IL-1β 的發炎因子，導致肺組織發炎。

這下子有趣了，根據克利克研究所團隊的檢驗結果，估計每 60 萬個肺部細胞有 1 個帶有 EGFR 突變，這些細胞在發炎環境裡會快馬加鞭生長。相反的，當他們給小鼠注射抑制 IL-1β 的抗體，肺癌發病率就跟著下降。 《Nature》一篇評論引述美國加州大學舊金山分校分子腫瘤學專家波曼（Allan Balmain）的看法。他總結說，空污致癌的主要機制，可能不是因為空污誘發了新突變，而是持續發炎會刺激原本已帶有突變的細胞生長。換句話說，本來在熟睡的壞細胞會被發炎反應「叫醒」。

這會給肺癌防治帶來巨大衝擊，這樣一來，問題就從「用公衛或醫療方法防止 DNA 變異」變成了「如何抑制發炎」。

人體的細胞每天不斷分裂，用新細胞替換老舊細胞。但是這就像工廠生產線，良率無法百分百，組裝幾十萬產品難免會做出幾件瑕疵品，也就是帶有基因突變的細胞。換句話說，從自然界角度來看，DNA 變異是一種自發現象，醫療手段實際上幾乎不可能阻止。

但是，降低發炎卻是有可能做到的，例如注射抑制 IL-1β 因子的抗體。不過，就公共衛生來說，要給幾千萬人施打抗發炎因子藥物根本不切實際，因為太花錢，而且也可能造成其他的副作用。 波曼在《Nature》評論裡建議，透過簡易可行的飲食方式來降低體內發炎，或許有機會減少某些癌症的風險。這也就是說，科學家應該重新回來審視，怎樣把每天的生活點滴點石成金變成防癌手段。

這也等於預告了肺癌的下一階段研究方向，除了內科、外科醫療科技持續精進，尋求預防惡性疾病的最佳飲食要素，也成為聚焦重點。

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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

確診晚期肺癌時，病友可以跟醫師討論幾個重要事項，包括轉移的部位，並評估是否需要進行一些預防性的處置。治療過程中，第一線治療可能會在某個時間點開始出現抗藥，接下來就會需要做第二次組織採樣，來進行次世代基因檢測 NGS。對於晚期肺腺癌病友而言，並非第一線治療之後就結束，在第一線治療之後，還有非常多選擇，而且在接下來三、五年，還是有新的藥物，提供更多治療選擇。病友最重要就是積極面對，與醫師配合，進行完整的治療，才會有機會把肺癌的控制做到最好！

臺灣大學醫學院附設醫院新竹臺大分院院長余忠仁教授

標靶藥物是晚期肺癌的治療非常重要的里程碑

一名晚期肺腺癌的病友，三年前確診時即有骨頭和淋巴腺的轉移，肺部也有好幾處腫瘤，在初步基因分析裡，並未找到基因突變，開始使用化學治療，中間也嘗試雙免疫治療。兩年後，出現了腦部的轉移。做了次世代基因定序 NGS，發現有基因突變，也找到相對應的標靶藥物可以使用。余忠仁教授說，經過兩個月的治療，病友腦部的腫瘤完全消失，持續治療期間也沒有明顯副作用，疾病控制達到非常理想的狀況。

2004 年，台灣開始引進標靶藥物，對晚期肺癌的治療是非常重要的里程碑。余忠仁教授指出，之前的治療都是以化學治療為主，治療過程較辛苦，成效也相當有限。在標靶治療藥物問世後，對晚期肺癌的治療就轉變為以口服藥物為主，相較於化學治療，標靶藥物的副作用是大多數病友都可以接受，也有助維持生活品質。

未來治療走向逐漸邁向合併治療 具有精準性，作用好、副作用低

後續晚期肺癌治療又進入免疫治療藥物的時代，對於那些不適合做標靶治療的病友而言，免疫治療提供了新的希望。免疫治療可以結合化學治療藥物使用，得到更好的治療效果。余忠仁教授說，近年與抗體合併的治療藥物又進入另外一個新的時代，現在有以抗體為主的標靶治療藥物，包括雙標靶藥物，以及抗體結合化學治療，這些都讓肺癌持續朝著精準治療的方向邁進。這些治療方式具有精準性，作用好、副作用低，在未來三到五年之內，都是可以真正應用到臨床治療的藥物。

晚期肺癌已逐漸慢性病化 標靶藥物接續治療延長控制時間

在標靶藥物開發之後，晚期肺腺癌便已逐漸慢性病化。余忠仁教授說，雖然第一代標靶藥物可控制大約十個月，但是隨著第二代、第三代標靶藥物的開發，已能進行接續治療，中間再穿插化學治療，很多病友可以達到四年、五年的控制時間，甚至持續十年以上的治療，讓整個晚期肺癌的治療達到非常長久，朝著慢性化的方向前進。

他的故事 談關懷陪伴

罹癌不怨天尤人 迎來風雨後的彩虹

恐懼會傳染，希望也是！

2018 年 11 月 22 號，太太確診晚期肺腺癌。睡覺時一直乾咳，原以為是血壓藥引起，換藥幾個月後仍然乾咳；某次到診所就醫，細心的醫師幫太太照 X 光發現 7 公分腫瘤，我心懷感謝。

太太先做 4 次化療後，腫瘤從 7 公分縮小到 4.9 公分，之後手術切除，再做 4 次化療後定期追蹤。動手術前，我聽見一位醫生對家屬說「打開來是滿天星，一點一點小小，整個肺部都是，沒辦法手術，要把它縫回去」。我擔心太太也是如此，最後醫師說「恭喜，手術成功了！」我跟孩子說「媽媽手術成功了！」說完淚水就像潰堤一般，流個不停。

治療過程跌宕起伏，幸好目前已漸入佳境。發生過肺癌轉移，試過免疫療法一年，服用標靶藥物兩年。去（2023）年年底因肋膜腔積水，一天要抽 300 cc 肺積水，11 月改用乳癌藥物，使用後排除了肺積水，太太現在還能去市場買菜。

太太剛罹癌時，心中湧出無以名狀的恐懼與害怕，就像一首歌寫的「這不是件容易的事，我們卻都沒有哭泣」，結婚 40 幾載，無法想像她離我而去；太太罹癌後幾天，即使腫瘤 7 公分，我們仍參加早己預定的南投武界旅行，擔心以後沒有機會。開始治療後，太太因為甲溝炎，不能碰水，我幫她擦澡，怕油煙不敢進廚房，我烹調食物鼓勵她吃。

疾病是生活的一部分，不該被它限制生活快樂的可能性。太太容易累，活動範圍受限，於是把去市場買菜、公園散步當成去玩；我在住家旁種菜，十幾坪的大小生機盎然，簡單的行動就能療癒情緒。

現代醫療發達，吃好、睡好很重要，我雖然無法完全了解太太正經歷的苦，但是會做到耐心陪伴，幫助她轉移負面情緒。由於醫師看診、說明時間短，提供幾個不錯的方法：多多請教個管師、重大事件做紀錄、提醒醫師做 CEA 指數、看診前將症狀先寫好。罹癌不會只有傷痛的記憶，透過細心陪伴、用心關懷，可以從雜質中萃出回甘雋永的人生滋味。

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