「全球第一次完整剖析東亞肺癌成因！」陳玉如與臺美癌症登月計畫

採訪編輯｜張容瑱；美術編輯｜林洵安

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

東亞的肺癌患者與歐美大不同，過半為不吸菸者，而且女性比男性多。中研院化學研究所陳玉如所長領導的「臺灣癌症登月計畫」，與臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總的醫師合作，找出不吸菸肺癌可能的致病機轉，為全世界第一個完整剖析東亞肺癌的研究，成果發表在 2020 年 7 月《細胞》(Cell)，並登上當期封面，在眾多新冠肺炎研究中殺出重圍，非常不簡單。更值得稱道的是，她如何在其中整合臺灣各領域專家學者，齊心促成此項臺灣癌症研究的關鍵突破？一起來聽聽陳玉如從不設限、有笑有淚的研究之旅。

從來沒想過……

「說實話，我從來沒有夢想過登上這種期刊，」陳玉如說：「因為我是化學領域的。」這位中研院化學所成立 92 年以來第一位女所長，博士班學的是物理化學，專長是設計質譜儀及研究分子鍵能，到中研院之前，從來沒研究過基因、蛋白質，卻意外成為臺美癌症研究合作的重要推手。

2020 年 7 月，陳玉如所長領導「臺灣癌症登月計畫」，利用深度蛋白質基因體技術和多體學數據整合分析，解析臺灣不吸菸病人與西方不同的基因突變特徵、尋找內生性與外在環境致病機轉，並發現癌症早期出現的類晚期分子特徵，為全世界第一個完整剖析東亞肺癌的研究。研究論文已發表於頂尖期刊《細胞》(Cell)，並榮登當期封面。（研究詳情請見研之有物即將推出好文〈肺癌患者半數不曾吸菸？女生比男生容易罹癌？找到臺灣人肺癌關鍵成因〉）

中研院化學所陳玉如所長領導「臺灣癌症登月計畫」，找出臺灣人不吸菸肺癌可能的致病機轉，成果發表在期刊《細胞》(Cell)。圖／中研院秘書處

其實陳玉如的不設限人生，本就是一關又一關的「從來沒想過」。在美國取得博士學位之後，陳玉如舉家回到臺灣，雖然很喜歡動手做實驗，但一開始並沒有想要做研究，也不覺得自己適合走研究的路子。

因緣際會來到中研院，最初兩年，陳玉如原本以為每天的工作就是繪機械圖、設計質譜儀、幫忙同事分析他們合成的分子，但日子久了，覺得自己一事無成，感到很迷茫。後來在同事的建議下，轉換到分析生化分子，從 DNA 分析做起。

「但慢慢的，我又覺得 DNA 分析技術日趨成熟，只有 ATCG 四種鹼基，沒有太大發展空間。」於是陳玉如轉而挑戰蛋白質，跑去學習用「二維膠體電泳」分析蛋白質。做著做著，她又發現這種方法有很大的限制，一次只能看到幾十個蛋白質，但人類蛋白質成千上萬。她決定利用質譜儀開發更好的蛋白質分析法。而這一轉念，人生風景大不同。

聞名世界的膜蛋白質體分析

陳玉如挑選了膜蛋白質體作為主題，「那時候真是初生之犢，想說細胞上最重要的分子就是細胞膜蛋白質體了，結果，那是全世界最難的主題之一！」陳玉如笑著說。

細胞膜上含有大量的膜蛋白質（人體內至少有 8000 種），膜蛋白質調控了很多重要的細胞功能，例如通道蛋白可負責細胞間物質運輸，醣蛋白可提供免疫系統辨識自身和外來細胞，其他膜蛋白質的功能還包括訊息接收、催化反應等等。
陳玉如團隊以質譜儀全面性定量膜蛋白體，可幫助科學家了解與膜蛋白質相關疾病的原理，開發疾病檢測或是藥物標靶蛋白質。以癌症為例，現在使用的癌症標識分子 (biomarker) 大多數就是膜蛋白質。圖／iStock

膜蛋白不愧為蛋白質界的死亡之組，陳玉如的實驗室持續四年多沒有任何成果。面對這樣的難關，她卻說：「還好，我的個性就是不死心，不死心，一直做做做……」所幸第一個博班學生和助理們，跟她一樣不服輸，終於完成了實驗，也讓陳玉如的實驗室闖出了名號。

現在，膜蛋白質體分析成了她實驗室的核心技術之一，聞名全世界。去年（2019 年）陳玉如以一個化學背景的研究者，當選了「人類蛋白體組織」(Human Proteome Organization, HUPO) 的理事長 (HUPO President-Elect)，將於 2021 年正式上任。HUPO 是國際性最大的蛋白質體學術組織，在蛋白質體學領域具有領導性的地位。

臺美癌症登月計畫

實驗室嶄露頭角之後，2015 年，陳玉如到日本參加會議，認識了時任美國國家癌症研究所 (National Cancer Institute, NCI) 癌症臨床蛋白質體學辦公室主任的羅德里格斯博士 (Dr. Henry Rodriguez)，由此開啟了臺灣參與美國「癌症登月計畫」(Cancer Moonshot) 的契機。

2015 年，中研院透過駐美國臺北經濟文化代表處及美國在臺協會，與美國國家癌症研究所簽署「癌症蛋白質體學合作備忘錄」，隨著歐巴馬宣布癌症登月計畫，擴大為蛋白基因體分析，並於 2016 年八月簽訂修正版合約。

同年九月，美國前副總統拜登 (Joe Biden) 於「2016 社會公益高峰會」宣告美國的癌症登月計畫將與臺灣、加拿大、中國、德國、瑞士、日本與南韓等國建立合作關係，利用蛋白基因體學 (Proteogenomics) 技術，使用標準化的分析流程和技術平臺，建立病人癌症組織的蛋白基因體大數據，探討癌症的致病機轉以及治療方法，並共同分享數據。

生物的基因存在於細胞核中，運作時，基因會先轉錄到 RNA，再從 RNA 轉譯出蛋白質，由蛋白質執行所有的細胞功能。結合基因體、轉錄體與蛋白質體的研究，就是「蛋白基因體學」。

陳玉如認為，癌症研究的跨國分享非常重要，因為即使是同一種癌症，也會因為地域、人種及生活型態而有所差異。以「肺癌」來說，歐美大多是吸菸者罹患肺癌，東亞地區的肺癌卻是不吸菸者多於吸菸者；西方罹患肺癌的大多是男性，臺灣的肺癌女性已經開始多於男性，而且我們的病人日趨年輕化，因此肺癌的預防、檢測、治癌和預後方式可能不同。

陳玉如與來自中研院、臺灣大學、長庚大學等臺灣研究團隊，參加 2017 年「國際癌症登月聯盟」聯合會議。圖／陳玉如

來自拜登的邀請函

加入癌症登月計畫的過程中，有個小插曲讓陳玉如非常難忘。拜登副總統即將宣告癌症登月計畫時，陳玉如正在臺灣忙著中研院與臺灣蛋白體學會一起主辦的第十五屆 HUPO 國際會議。

大會開幕的第一天，她收到來自外交部的電子郵件，信上說美國副總統拜登邀請她去美國參加會議，當天必須立刻搭機前往紐約，「我心想，這是詐騙吧？美國副總統邀請我去參加會議？而且我正在辦國際會議，又有颱風攪局，正忙得焦頭爛額，所以我就不理它——結果，這件事是真的！」不過，她實在分身乏術，最後科技部神通廣大找到正在紐約、中研院分子生物研究所特聘研究員孫以瀚（國科會前副主委）代表臺灣出席。

癌症登月計畫必須自籌經費，2016 年九月之後，陳玉如四處尋求資助。「除了國防部之外，幾乎和每個部會下屬單位都討論過！」不斷的與各個單位溝通，希望大家能理解這個計畫的重要，最後在科技會報辦公室統籌下，納入了政府的「生醫產業創新推動方案」，也獲得政府政策額度計畫、中研院、臺大的支助。

「那是一段有趣的歷練，也是學習，」她樂觀的說：「政府的語言和目標與我們做研究的不一樣，他們掛念的是產業發展，我慢慢才學會。現在我就曉得，做研究真的要針對重大議題來選題，不能高興做什麼就做什麼。」

跨領域秘訣：學習 → 理解 → 溝通

說到此次東亞肺癌的突破性研究，陳玉如透露自己「雖然是做蛋白研究，兩年前完全不懂基因，做了這個研究之後，出去演講，別人都以為我是癌症蛋白基因體專家。」她之前沒做過基因研究，也不懂基因。從不懂到專家，關鍵是什麼？陳玉如說，就是「學習」，努力學習，理解研究基因的人和臨床醫師在做什麼，然後把基因和蛋白質的數據，以及臨床症狀整合、連貫起來。「壓力一定是有的，但是很開心，從團隊合作學了很多！」陳玉如說。

更關鍵的是，癌症研究是整合型的分析，需要蛋白體和基因分析技術、資訊分析、臨床醫學等各領域的專家跨領域合作，但要整合這麼多領域的領袖談何容易？「一開始大家並不信任我，因為我只懂蛋白質，不懂基因，但這個計畫要從基因整合到蛋白，要怎麼分析？數據怎麼兜在一起？中間經過很多的磨合，非常謝謝隊員們彼此體諒，也願意跨界了解彼此的領域……」

陳玉如努力學習，去理解各領域的專家在做什麼；不斷的溝通，讓彼此互相了解；更一肩扛下經費重擔，負責到處「掙錢」，慢慢的獲得了大家的信任，完成了東亞肺癌的分析研究。「這是一個很棒很棒的團隊！」陳玉如感動的說：「登上頂尖國際期刊的封面，是中研院及臺大長年耕耘蛋白基因體技術的共同成果，讓我們看到臺灣的希望，也讓世界看到臺灣豐沛的研究能量。」

在學術與搖滾的多重維度上行走

還記得美劇《The Big Bang Theory》嗎？劇中常常出現的物理名詞「弦論」，是描述物理世界基本結構的理論。中央研究院「研之有物」專訪院內數學研究所程之寧研究員，她正是研究弦論的科學家，也是熱愛音樂的搖滾樂團鼓手，這種跨領域身份並不衝突，兩邊都需要創造力與紀律。由於天生斜槓的性格，讓程之寧在數學和物理領域大展身手，透過數學的深入探討，她試圖將弦論更往前推進。最近程之寧更跨足到人工智慧領域，為學界提供理論物理上的貢獻。

中研院數學所程之寧研究員，主要研究 K3 曲面（特殊的四維空間）的弦論，她發現模函數和有限對稱群之間有 23 個新的數學關聯，稱之為「伴影月光猜想」（Umbral Moonshine）。圖／研之有物

萬有理論和難以捉摸的「月光」

世界從那裡來呢？物理世界的本質是什麼呢？回答這樣的大哉問，一直是理論物理學家所追求的目標。從牛頓力學（日常應用）、廣義相對論（探討很重的物質）到量子力學（探討很小的物質），隨著物理學不斷發展，我們似乎一步步接近答案，但至今卻還未走到終點。

舉例來說，如果有個東西很重又很小，就像「黑洞」，或是大爆炸時的宇宙，我們要怎麼用數學描述？於是科學家試圖整合廣義相對論和量子力學，找出所謂的「萬有理論」（Theory of Everything）──能完全解釋物理世界基本結構的核心理論。

程之寧研究的「弦論」就企圖發展成這樣一個萬有理論。弦論一如其名的「玄妙」，它設定宇宙所有的粒子都是由一段段「能量弦線」所組成，每一種基本粒子的振動模式不同，產生不同的粒子特性。

「人類一直以來的夢想之一就是，如果能用一句話解釋所有事情，那該有多麼美好。」中研院數學所研究員程之寧說道。

程之寧的研究牽涉到數學上的「月光猜想」（Moonshine）與弦論中 K3 曲面的連結。月光猜想是存在於模函數係數與特殊群之間的數學關聯，程之寧與其研究夥伴共發現了 23 個新的關連，並稱之為「伴影月光猜想」（Umbral Moonshine）。

基於弦論的假設，我們的世界是十維的，除了人們在日常生活中可以感知到的 3+1 維（空間＋時間），還有六維是因為尺寸太小而無法用肉眼觀察的，這些看不到的維度影響著物理世界，最終也產生了我們這個物理世界所需的各種條件與特性。

綜觀程之寧的研究，橫跨了物理與數學兩個領域，她笑稱自己「天生斜槓」。在學術上，程之寧原先喜歡文學，之後卻走上數理研究的道路；在音樂上，程之寧喜愛搖滾樂，至今仍在自己的樂團裡擔任鼓手。

她如何看待自己一路走來的各種轉折？游徜在數學與物理之間，她又對這兩個領域的連結有怎樣的體會？在與「研之有物」的訪談中，程之寧侃侃而談她的經歷、想法，以及對學術研究的熱忱所在。

在弦論的設定中，宇宙所有的粒子都是由一段段「能量弦線」所組成，每一種基本粒子的振動模式不同，產生不同的粒子特性。圖／iStock

請問您是如何對數學及物理產生興趣？從何時開始？

一開始考大學時，其實我想去念中文系（笑）。不過，因為我高中是選理組，而且只念了一兩年，對文科考試比較沒把握，加上對工程科系沒興趣，最後就選擇臺大物理系就讀。

後來發生兩個轉折，第一個是我很認真的去修了大學中文系的課，結果發現真的沒有想像中容易。第二個就是我發現物理系的課還蠻有趣的，像量子力學和相對論，讓我覺得還想再多學一點、多知道一點。

我開始覺得如果念完臺大物理系就停下來，好像有一種小說沒讀完的感覺，所以就想繼續讀碩士班。那時還沒有覺得自己會走上學術研究的路，單純抱著想把故事看完的想法。

後來是如何接觸到弦論？弦論是如何引起您的興趣？

後來我去荷蘭念碩士，指導教授是諾貝爾物理獎得主 Gerard ’t Hooft。他其實蠻不認同弦論，但他對於如何處理量子力學與相對論很有興趣。

當時 ’t Hooft 教授在建議我碩士題目時就說：「你也知道我不太認為弦論是一條正確的道路，不過聽說弦論最近真的在量子重力這一塊有一些成果。不如妳去讀一讀，看看是不是真的有一些東西在那裡，也可以比較一下其他量子重力理論。」

在我很認真的比較各個量子重力理論之後，就變成弦論派了（笑）。’t Hooft 教授對此也保持開放態度，他有幾個不錯的博士生後來也變成弦論學家，之後我在 Erik Verlinde 的指導下念博士時，就完全以弦論為研究主題了。

研究理論物理會影響您對現實世界的理解嗎？

蠻多人會問我說，妳學了量子力學，是不是就會比較了解這個世界不是非黑即白？或問我量子力學跟宗教是不是有關？可是我覺得我分得很開，我不會去做這樣的連結，我還是活在現實裡，走路時大部分都在專注於自己不要跌倒之類的。

如果真的要講，我蠻感激我們的存在，因為我所學的東西讓我知道這是沒有必然性的。我們能這樣以一種人形的很奇怪的生物的形式存在，然後在這樣一個環境過一輩子，是機率很低的事情，而且我還蠻開心我是當人，而不是奇怪的阿米巴蟲或外星生物！有些人會從這裡連結到宗教或轉世，但我不會，我就停在這裡。

來談談您的研究，伴影月光猜想與 K3 曲面弦論之間是什麼關係？

弦論中有很多的可能性，我們可以挑選特定的四維，然後假設這四維空間是個 K3 曲面。例如說，我們可以把兩個甜甜圈乘起來，在上面做特殊的奇異點，來製造出一個 K3 曲面。這個曲面有一些很有趣的對稱性。從弦論的角度來講，我們可以透過這個過程，找出一個解釋為何有伴影月光猜想的框架。

「把維度乘起來」這個概念很難想像，但這在數學上是成立的。我舉例一個我們能想像的「乘起來」：如果有一個空間是一條線，另一個空間是一個圓，乘起來就變成一個圓柱形，從一個方向剖面可以切出圓，另一個方向則切出線。而在數學上，不管幾維，能不能在紙上畫的出來，都可以這樣操作。

如何透過計算，發現捉摸不定的「月光」？

有時候這看似湊巧，一個數學上的函數正好就是弦論某個問題的答案。但其實並不是真的那麼巧，弦論看起來很有彈性，好像什麼都可以解釋，但它其實有非常多結構及限制。

當我在計算一個弦論理論時，它的內部結構可能原本就具有某些特定的性質，然後我再去觀察數學中，有這樣性質的函數可能就只有一兩個，只要再初步算一下，就能知道哪一個是答案。弦論學家日常的計算常常是這樣的，所以這是巧合嗎？是也不是。

您曾經發現 23 個新的伴影月光猜想，您對這類題目特別有興趣嗎？

我覺得數學有兩種，有些數學家喜歡系統性的事情，就像蓋房子一樣，在數學裡建造一個很美麗、非常有系統性的結構，可以把很多事情都放入這個結構來理解。

另一種比較少數的，就是喜歡獵奇，去收集分類奇奇怪怪的特殊東西，例如有這些性質的函數在哪裡？可能你算出來就是 5 個，你也不知道為什麼。月光猜想很明顯就屬於這一類。

兩種的樂趣感覺是不一樣的，我覺得應該都很棒，但我可能是屬於偏好獵奇的這種。

您的研究連結了物理上的弦論與數學上的月光猜想，您怎麼看待這兩個知識體系的互動？

弦論是一個需要很多數學理論配合的物理理論，它是一個有點繁複的框架，我們什麼都要會一些，才能看懂這個理論。當你把許多不一樣的學門的知識加起來，有時候就會在某一個學門──例如幾何──有意想不到的收穫。

弦論在數學上也扮演探索與找尋新方向的角色，讓數學家有新的發現。雖然最後數學定理的證明還是得仰賴傳統數學方法，但在這二三十年間，我們一直從弦論身上找尋數學研究的新方向或有趣的猜想，看到了弦論與數學之間的互動。

數學家有兩種，一種人喜歡建立美麗又有系統性的結構，另一種人喜歡尋找和收集奇怪特殊的數學物件（比如函數），程之寧表示自己屬於後者。圖／研之有物

剛才一開始提到，您高中只念了一兩年，是因為對學校沒有興趣嗎？

其實我一直都覺得上學很無聊。我小時候臺灣教育和現在很不一樣，一班 50 幾個人，老師必須盡量軍事化管理，大家最好都一模一樣，比較好管理。我和學校一直處於互相磨合的狀況，我自認已經努力配合學校，但學校一直覺得我在反抗，這可能是一個認知上的差別。

舉例來說，我小學的時候不想睡午覺，可是老師說大家都一定要睡午覺，不睡午覺的人要罰抄課文，所以我早上到學校時就會把已經抄好的課文交給老師。我覺得我這樣做是在配合老師的規定，可是以老師的立場會覺得我在反抗，學校教育中我遇到了很多類似的情況。

還有就是不喜歡高中的升學氛圍，同學和老師好像都只有一個活著的目標，就是「考大學」。我當時無法習慣升學氛圍，感覺好像活在平行宇宙一樣。

高中休學後，您去唱片行工作，可否談談當時的想法？

我國中開始聽音樂，這是我除了看書之外的重要興趣，我也很快就喜歡上了搖滾樂。高中休學的時候，我唯一的謀生技能可能就是我對音樂的各類知識吧！所以我就去了唱片行，這是唯一一個我會做又有興趣的工作，還好那時候還有很多唱片行（笑）。

對音樂的熱忱，讓您與朋友共組了樂團，並擔任鼓手。您是否比較過樂團生活和學術研究之間的異同之處？

有些人覺得我這樣很跳 tone，但我自己覺得還好。音樂和學術都是我發自內心覺得好玩的東西，兩者也有相同之處，例如它們都需要創造性，也都有需要了解的框架。數學需要嚴謹的證明，音樂演奏也需要遵循結構，例如不能掉拍。

音樂領域還有一點和數學類似──玩樂團的圈子也是以男性為主。我們樂團則是只有一個男生，其他都是女生，可能我真的天生對框架有點遲鈍，玩團之後才發現：「怎麼大家都是男生？」

也就是說，目前數學學術圈仍是男性主導，在研究路上，您有因為性別而感受到一些衝擊或眼光嗎？您怎麼面對？

有。那感覺很明顯，日復一日地要去面對，尤其是年紀還比較輕、還必須每一天去證明自己的能力的時候，特別有感。

我遇到時的反應就是，在心裡暗罵一句髒話，然後繼續做我要做的事。我不會想改變別人的想法，感覺那是浪費時間，就算環境給我的阻礙是這樣，我還是繼續去做該做的事。

可是有些事情沒那麼簡單，現在我也當過老師，有時候會看到年輕女生在學術界因為性別而被欺負，或遭到不公平待遇、甚至騷擾。

對此我感到心痛，覺得為何我們學術領域還是這樣的狀況？甚至為什麼性騷擾至今還是一個議題？可以確定的是，學術界許多性別不平等問題未受到重視。

您現在已經有傑出的研究成果，還會因為性別而遭受質疑嗎？

我現在比較會遇到一個狀況反而是來自學生的質疑。我在荷蘭阿姆斯特丹大學教書時，有時候學生會因為我是女教授，而且我的外表在許多歐洲人眼中看起來就像小妹妹，所以比較容易去挑我的毛病。

在課堂上，下面坐的可能都是男學生，只有一兩個女學生，那個氣氛就會變得很奇怪。例如說偶爾會聽到學生評論我的身材或樣貌。

我有和其他一些在歐洲或美國的女性教授聊過這樣的問題，似乎不少人都有類似的不太愉快的經驗。感覺不是很好。

看到您最近的研究和人工智慧（AI）有關，為何會想往這個方向發展？

我有兩個動機。一個就是我真的想深入了解人工智慧。我也可以像普羅大眾，看看 AI 下圍棋，讚嘆「哇！好厲害！」這樣就好，可是我覺得我一定可以真的去理解它，這可能就是數學家的自大吧！

另一方面，我知道對科學研究來說，未來 AI 將會是一個非常重要的工具。這是「在職訓練」的概念，我可能會用到這個新工具，或以後我可能會需要教這樣的課，因為學生是下一代的科學家。因為這些原因，我覺得我需要去訓練自己使用新的工具。在我的領域裡，也有一些有趣的、還沒被解答的科學問題，是 AI 有可能幫得上忙的，我看到了一些潛力。

弦論和 AI 感覺差距很大，AI 也可以應用到弦論的研究嗎？

乍看之下，弦論的確比較抽象，也不像其他許多實驗會產生大量數據。但其實弦論有大量的可能性，我認為使用 AI 來在這些巨量的可能性當中搜尋特別有趣的理論，是一個有潛力能夠加深我們對弦論理解的新的研究方法。

而且 AI 的應用絕不僅限於巨量資料。如果是面對一些比較新的挑戰，在沒有現成的演算法可以用的情形之下，可以自己做出需要的功能嗎？這過程我覺得也非常很有趣，而且應該是會有成果的一條路。這種不是那麼顯而易見的事情，我覺得很有挑戰性，也蠻好玩的。

除了用 AI 來幫助物理跟數學的研究之外，我也試著物理研究當做靈感來源，找出新的 AI 的可能性，我覺得這也是一個很有趣的研究方向。我現在有和 AI 的學者合作，嘗試做出一些創新的演算法，真的還蠻有趣的。

AI 對您而言是全新的領域，您如何面對跨領域遇到的門檻？

一開始會覺得真的要去碰這個新的領域嗎？其實現在也還是偶爾會有這樣的懷疑。我在弦論領域可能已經是專家，但去了一個新的領域，我學得不會比二十歲的人快，要怎麼去跟人家競爭？是不是在浪費時間？

但也會想，與其想這麼多，不如先做再說。到目前為止我做了兩年多，感覺還蠻好的，我有學到東西，也有做出小小的貢獻。

其實我還蠻感激有這樣的學習機會。對我來說當科學家最大的好處就是，去搞懂一個新的東西就是工作的一部分。當科學家雖然蠻辛苦，但就結果論來說，我還蠻開心能當一位科學家！