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研究者創造首個完整的生物體電腦模型

only-perception
・2012/07/26 ・1945字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 583 ・九年級

在一項突破性的計算生物學成果中,史丹佛研究者在 Cell 期刊中報告,世上第一個完整的生物體(organism)電腦模型業已完成。

一個由史丹佛生物工程教授 Markus Covert 所領導的團隊,利用來自九百多篇科學論文的資料,解釋發生在黴漿菌(Mycoplasma genitalium,支原體,世上最小、可自由生活的細菌)生命週期中每一個分子的交互作用。

藉由在矽(譯註:意指電腦)中涵括一生物體的所有面向,這篇論文完成了該領域一個存在已久的目標。這個模型不僅允許研究者對付哪些實際上不適合試驗的問題,它還代表一塊邁向「在生物工程與醫學中使用電腦輔助設計(CAD)」的墊腳石。

“這項成就證明一種轉變中的、回答關於基礎生物過程問題的方法,” James M. Anderson 表示,NIH 計畫協調、規劃與策略性倡議部門主管。”整個細胞的綜合電腦模型(Comprehensive computer models),有潛力推進我們對於細胞功能的理解,且最終能告訴我們診療疾病的新方法。”

這項研究部份由來自 National Institutes of Health Common Fund 的 NIH Director’s Pioneer Award 所資助。

從資訊到理解

過去二十多年來,生物學已被視為「高產量研究的興起」,造就出眾多細胞資訊的寶庫。缺乏實驗性資料不再是研究者的主要限制因素。相反的,是他們已知的東西該如何賦予意義。

然而,絕大多數的生物學實驗,對於滿坑滿谷的資料,仍採取一種約化的方法(reductionist approach):剔除單一基因,並看看發生什麼事。

“許多我們在意的議題並非單一基因問題,” Covert 表示。”它們是成千上百種基因交互作用結果的複合體。”

據史丹佛生物工程畢業生與共同第一作者 Jayodita Sanghvi 表示,這種情況已導致「資訊」與「理解」之間的鴻溝(yawning gap),唯一的解決之道是「把所有資料兜在一起,並觀察那如何彼此契合」。

整合式計算模型分析資料組,否則其龐大規模將超乎人類理解範圍。

“直到你自己能將它重現為止,你真的不曉得某些事情如何作用,” Sanghvi 說。

小而美

黴漿菌(支原體)是一種卑微的寄生性細菌,已知大部分不請自來地出現在人類泌尿生殖系統與呼吸道中。但這種病原體無疑也是包含最小基因組的、自由生活的生物體 — 只有 525 個基因,相較之下,大腸桿菌(一種更傳統的實驗室細菌)有 4,288 個基因。儘管要研究這種性傳染寄生生物不容易,但其基因組的極簡性,使得它成為最近數項生物工程成就的焦點。值得一提的是,那包括 J. Craig Venter Institute 在 2009 年首度合成的第一個人造染色體。

“目標不僅是要對黴漿菌有更好的理解,” 共同第一作者與史丹佛生物物理學畢業生 Jonathan Karr 表示。”那還包括廣泛理解生物學。”

即便在這種小尺度下,史丹佛研究者納入到虛擬細胞程式碼的資料量仍相當龐大。最終模型使用超過 1900 種實驗上測定的參數。

為了將這些零散資料點整合到一個統一的機器中,研究者將個別生物過程塑模成 28 個不同的「模組」,每一個均由它自己的演算法所支配。這些模組接著在每個時間間隔後彼此溝通,形成統一的整體,那密切吻合真實世界中黴漿菌的行為。

探索「矽」胞

純計算的細胞使難以在真實生物體上完成的程序得以完成,亦開啟復驗實驗資料的良機。

在這篇論文中,該模型被用來證明一些像這樣的方法,包括仔細研究 DNA 結合蛋白的動力學以及確認新基因功能。該程式亦允許研究者處理各個面向的細胞行為,那自浩瀚的交互作用因子中浮現。

例如,研究者注意到,在細胞週期中,細胞與細胞間,各階段的長度互異,然而整個細胞週期的長度卻相當固定。總結此模型,研究者提出假設:整個細胞週期缺乏變化,是因為某種內建負回饋機制的緣故。

花更長時間開始 DNA 複製的細胞,有時間累積一大堆自由核苷酸。在實際複製階段,那利用這些核苷酸形成新的 DNA 股,接著所花的時間相對較快。另一方面,那些以較快速度經歷初始階段的細胞,並沒有多餘的核苷酸。複製最後慢於核苷酸製造速率。

像這樣的發現直到它們被真實世界的實驗確認前,仍屬於假說,不過那可望加速科學探究的過程。

“如果使用一個模型來引導你的實驗,你將更快發現東西。我們一次又一次的證明那件事,” Covert 說。

Bio-CAD(生物電腦輔助設計)

這個模型的未來許諾,有更多部份屬於應用範圍。

CAD — 電腦輔助設計 — 藉由大幅減少設計中涉及的「試誤」時間,已革新航空學到土木工程等領域。但我們連最簡單的生物系統都不甚了解,意味著 CAD 尚未在生物工程中佔有一席之地。

像黴漿菌那樣的計算模型為生物學帶來合理設計(rational design)– 不僅允許電腦引導的實驗制度,還允許新微生物體的大規模創造。

一旦在實驗上更易控制的生物體的類似模型被設計出來,Karr 預見專門被設計用來大量製造藥物的細菌或酵母。

研究者表示,Bio-CAD 也有可能導致誘人的醫療發展 — 尤其在個人化醫療的領域中。但這些應用還有很長一段路要走。

“這很可能是新人類基因組計畫(Human Genome Project),” Karr 說。”這需要社群相當大的努力才有可能逼近人類模型。”

原始文獻:

Jonathan R. Karr, Jayodita C. Sanghvi, Derek N. Macklin,

Miriam V. Gutschow, Jared M. Jacobs, Benjamin Bolival,

Nacyra Assad-Garcia, John I. Glass and Markus W. Covert,

Cell, Volume 150, Issue 2, 389-401, 20 July 2012

doi: 10.1016/j.cell.2012.05.044

資料來源:PHYSORG:Researchers produce first complete computer model of an organism[July 20, 2012]

轉載自only-perception

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only-perception
153 篇文章 ・ 1 位粉絲
妳/你好,我是來自火星的火星人,畢業於火星人理工大學(不是地球上的 MIT,請勿混淆 :p),名字裡有條魚,雖然跟魚一點關係也沒有,不過沒有關係,反正妳/你只要知道我不是地球人就行了... :D


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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

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