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研究者創造首個完整的生物體電腦模型

在一項突破性的計算生物學成果中,史丹佛研究者在 Cell 期刊中報告,世上第一個完整的生物體(organism)電腦模型業已完成。

一個由史丹佛生物工程教授 Markus Covert 所領導的團隊,利用來自九百多篇科學論文的資料,解釋發生在黴漿菌(Mycoplasma genitalium,支原體,世上最小、可自由生活的細菌)生命週期中每一個分子的交互作用。

藉由在矽(譯註:意指電腦)中涵括一生物體的所有面向,這篇論文完成了該領域一個存在已久的目標。這個模型不僅允許研究者對付哪些實際上不適合試驗的問題,它還代表一塊邁向「在生物工程與醫學中使用電腦輔助設計(CAD)」的墊腳石。

“這項成就證明一種轉變中的、回答關於基礎生物過程問題的方法," James M. Anderson 表示,NIH 計畫協調、規劃與策略性倡議部門主管。"整個細胞的綜合電腦模型(Comprehensive computer models),有潛力推進我們對於細胞功能的理解,且最終能告訴我們診療疾病的新方法。"

這項研究部份由來自 National Institutes of Health Common Fund 的 NIH Director’s Pioneer Award 所資助。

從資訊到理解

過去二十多年來,生物學已被視為「高產量研究的興起」,造就出眾多細胞資訊的寶庫。缺乏實驗性資料不再是研究者的主要限制因素。相反的,是他們已知的東西該如何賦予意義。

然而,絕大多數的生物學實驗,對於滿坑滿谷的資料,仍採取一種約化的方法(reductionist approach):剔除單一基因,並看看發生什麼事。

“許多我們在意的議題並非單一基因問題," Covert 表示。"它們是成千上百種基因交互作用結果的複合體。"

據史丹佛生物工程畢業生與共同第一作者 Jayodita Sanghvi 表示,這種情況已導致「資訊」與「理解」之間的鴻溝(yawning gap),唯一的解決之道是「把所有資料兜在一起,並觀察那如何彼此契合」。

整合式計算模型分析資料組,否則其龐大規模將超乎人類理解範圍。

“直到你自己能將它重現為止,你真的不曉得某些事情如何作用," Sanghvi 說。

小而美

黴漿菌(支原體)是一種卑微的寄生性細菌,已知大部分不請自來地出現在人類泌尿生殖系統與呼吸道中。但這種病原體無疑也是包含最小基因組的、自由生活的生物體 — 只有 525 個基因,相較之下,大腸桿菌(一種更傳統的實驗室細菌)有 4,288 個基因。儘管要研究這種性傳染寄生生物不容易,但其基因組的極簡性,使得它成為最近數項生物工程成就的焦點。值得一提的是,那包括 J. Craig Venter Institute 在 2009 年首度合成的第一個人造染色體。

“目標不僅是要對黴漿菌有更好的理解," 共同第一作者與史丹佛生物物理學畢業生 Jonathan Karr 表示。"那還包括廣泛理解生物學。"

即便在這種小尺度下,史丹佛研究者納入到虛擬細胞程式碼的資料量仍相當龐大。最終模型使用超過 1900 種實驗上測定的參數。

為了將這些零散資料點整合到一個統一的機器中,研究者將個別生物過程塑模成 28 個不同的「模組」,每一個均由它自己的演算法所支配。這些模組接著在每個時間間隔後彼此溝通,形成統一的整體,那密切吻合真實世界中黴漿菌的行為。

探索「矽」胞

純計算的細胞使難以在真實生物體上完成的程序得以完成,亦開啟復驗實驗資料的良機。

在這篇論文中,該模型被用來證明一些像這樣的方法,包括仔細研究 DNA 結合蛋白的動力學以及確認新基因功能。該程式亦允許研究者處理各個面向的細胞行為,那自浩瀚的交互作用因子中浮現。

例如,研究者注意到,在細胞週期中,細胞與細胞間,各階段的長度互異,然而整個細胞週期的長度卻相當固定。總結此模型,研究者提出假設:整個細胞週期缺乏變化,是因為某種內建負回饋機制的緣故。

花更長時間開始 DNA 複製的細胞,有時間累積一大堆自由核苷酸。在實際複製階段,那利用這些核苷酸形成新的 DNA 股,接著所花的時間相對較快。另一方面,那些以較快速度經歷初始階段的細胞,並沒有多餘的核苷酸。複製最後慢於核苷酸製造速率。

像這樣的發現直到它們被真實世界的實驗確認前,仍屬於假說,不過那可望加速科學探究的過程。

“如果使用一個模型來引導你的實驗,你將更快發現東西。我們一次又一次的證明那件事," Covert 說。

Bio-CAD(生物電腦輔助設計)

這個模型的未來許諾,有更多部份屬於應用範圍。

CAD — 電腦輔助設計 — 藉由大幅減少設計中涉及的「試誤」時間,已革新航空學到土木工程等領域。但我們連最簡單的生物系統都不甚了解,意味著 CAD 尚未在生物工程中佔有一席之地。

像黴漿菌那樣的計算模型為生物學帶來合理設計(rational design)– 不僅允許電腦引導的實驗制度,還允許新微生物體的大規模創造。

一旦在實驗上更易控制的生物體的類似模型被設計出來,Karr 預見專門被設計用來大量製造藥物的細菌或酵母。

研究者表示,Bio-CAD 也有可能導致誘人的醫療發展 — 尤其在個人化醫療的領域中。但這些應用還有很長一段路要走。

“這很可能是新人類基因組計畫(Human Genome Project)," Karr 說。"這需要社群相當大的努力才有可能逼近人類模型。"

原始文獻:

Jonathan R. Karr, Jayodita C. Sanghvi, Derek N. Macklin,

Miriam V. Gutschow, Jared M. Jacobs, Benjamin Bolival,

Nacyra Assad-Garcia, John I. Glass and Markus W. Covert,

Cell, Volume 150, Issue 2, 389-401, 20 July 2012

doi: 10.1016/j.cell.2012.05.044

資料來源:PHYSORG:Researchers produce first complete computer model of an organism[July 20, 2012]

轉載自only-perception


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