對抗瘧疾的老藥物「氯奎寧」,有機會搖身一變成為對抗新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的利器?

Chloroquine(氯奎寧),是預防瘧疾的藥物,這支問世八十多年的寄生蟲老藥,沒想到竟搖身一變,成了對抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)潛力候選人之一。

氯喹曾是對抗SARS的候選

2002 年倏然現身的死神──SARS,在歷史上留下極為短竄的痕跡,因此未曾有上市的藥物或疫苗。所謂的「抗煞」藥物,都停留在科學家裡的培養皿裡而已。

2005 年,美加團隊在《病毒學期刊(Virology Journal)》發表了氯奎寧能抑制 SARS 病毒攻擊細胞的論文1

圖 by Fvasconcellos – self-made by Fvasconcellos., 公有領域,

該團隊認為氯奎寧是有效的感染後的病毒抑制劑,能有效地對抗 SARS 病毒註1。團隊先用 SARS 病毒接觸了 Vero E6 細胞,感染後 5 小時候加入不同濃度的氯奎寧培養 16-18 小時。最終用可辨識 SARS 病毒的螢光抗體,辨認病毒侵入細胞的程度,借此判斷氯喹能否在細胞被感染後,進而保護細胞。

透過下圖可知,不同濃度的氯奎寧似乎能保護被感染的細胞(隨著藥物濃度提高,代表病毒的螢光濃度越淡),避免病毒進一步地侵入1, 註2

隨著氯奎寧的濃度提高,代表病毒的螢光濃度越淡。

但由於 SARS 從 17 年前消失後,再也不曾再現人間。這類藥物的開發也就漸漸地淡出了學術界的視野了。

2020年,冠狀病毒捲土重來

2019 年,諷刺的歷史重演,SARS病毒的親戚──SARS-CoV-2 從武漢襲向全球。此次科學家並沒有忘記這支老藥,中國科學家立即將多種藥物投入細胞實驗,並且在《細胞研究(Cell Research)》上發表細胞研究Chloroquine(氯奎寧)和Remdesivir(瑞德西韋)都是具備極大潛力的「抗煞」藥物2,不僅激勵了醫生們,更支持了美國第一例被治癒的患者 3

中國團隊使用了五種藥物,分別是Ribavirin, Penciclovir, Nitazoxanide, Nafamostat, Chloroquine(氯喹), Remdesivir(瑞德西韋)和 Favipiravir。此次中國團隊「先研究不傷身體」地選擇避免殺死細胞的濃度進而分析上述藥物保護細胞被新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)攻擊的藥效

從下圖中可發現,Nafamostat 的抑制病毒濃度(紫紅色點)未呈現顯著趨勢;而 Ribavirin, Penciclovir, Nitazoxanide 和 Favipiravir 雖然皆能抑制病毒,但也呈現了部分的細胞毒性(藍色點)。因此中國團隊接下來選用了 Chloroquine(氯奎寧)和 Remdesivir(瑞德西韋)持續實驗。

在SARS-CoV-2病毒接觸了Vero E6細胞下,各種藥物對細胞的毒殺性、抑制病毒的能力。From: 參考文獻2

從蛋白質分析氯奎寧和瑞德西韋的結果可以發現。代表病毒的綠色螢光(NP),在氯奎寧瑞德西韋濃度提高後,逐漸衰減;而代表細胞核的綠色螢光(Hoechst),並未隨著藥物濃度提高而破碎或衰減。再次顯示氯奎寧和瑞德西韋具備了藥物治療所需的重要特性:

  • 不殺死細胞
  • 保護細胞抵禦新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)侵入細胞

未治療組(DMSO)和不同濃度的Chloroquine(氯奎寧)和Remdesivir(瑞德西韋)下,顯示病毒蛋白質(NP)的綠色螢光,以及細胞(Hoechst)的藍色螢光變化。From: 參考文獻2

而在西方墨點法(Western blot)中也顯示了相似的結果,相較於無治療組(DMSO),先餵食病毒1小時,後提供藥物的「Post-entry」組,顯示了較淡的病毒蛋白質,再次證實了相同的結果

在不同感染、給藥順序下,各組別和未治療組(DMSO)所顯示出的病毒蛋白質濃度比較。From: 參考文獻2

老藥新用,老將也有其價值

中國團隊的研究令人感到振奮,他們更指出,細胞實驗中的瑞德西韋濃度僅需 1.76μM 即能達到 90% 的抑制(EC90),遠低於過往靈長類實驗血清裡的(10μM。而氯奎寧的 EC90濃度為 6.90μM,此濃度在治療類風濕關節炎患者用藥裡,也能輕易、安全地達到

由於我國是全球少數能獨立培養、分離新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的國家,基於美、中各國的研究,我們也應能開發出更上一層的治療藥物,無私地分享給全球,協助全人類跨過此次難關。

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

註解

  1. 但研究團隊並沒有肯定地指出氯奎寧保護被感染後細胞的機制。
  2. 就個人的眼光,此篇研究並不嚴謹。該團隊未能詳述氯奎寧的毒性,是件可惜的事。

參考資料

  1. Martin J Vincent. Eric Bergeron. Suzanne Benjannet. Bobbie R Erickson. Pierre E Rollin. Thomas G Ksiazek. Nabil G Seidah. Stuart T Nichol. (2005) Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virology Journal. 2. DOI: 10.1186/1743-422X-2-69
  2. Manli Wang, Ruiyuan Cao, Leike Zhang, Xinglou Yang, Jia Liu, Mingyue Xu, Zhengli Shi, Zhihong Hu, Wu Zhong & Gengfu Xiao (2020) Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research. DOI: https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0
  3. Michelle L. Holshue, M.P.H., Chas DeBolt, M.P.H., Scott Lindquist, M.D., Kathy H. Lofy, M.D., John Wiesman, Dr. P.H., Hollianne Bruce, M.P.H., Christopher Spitters, M.D., Keith Ericson, P.A.-C., Sara Wilkerson, M.N., Ahmet Tural, M.D., George Diaz, M.D., Amanda Cohn, M.D., LeAnne Fox, M.D., Anita Patel, Pharm. D., Susan I. Gerber, M.D., Lindsay Kim, M.D., Suxiang Tong, Ph.D., Xiaoyan Lu, M.S., Steve Lindstrom, Ph.D., Mark A. Pallansch, Ph.D., William C. Weldon, Ph.D., Holly M. Biggs, M.D., Timothy M. Uyeki, M.D., and Satish K. Pillai, M.D. for the Washington State 2019-nCoV Case Investigation Team (2020) First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2001191

關於作者

Chiang Wei-Lun

蔣維倫。喜歡虎斑、橘子、白底虎斑、三花貓。曾意外地先後收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學PanSci專欄作家、故事專欄作家、udn鳴人堂專欄作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 文章作品:https://pansci.asia/archives/author/miss9 https://www.newsmarket.com.tw/blog/author/miss9ch/

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