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對抗瘧疾的老藥物「氯奎寧」,有機會搖身一變成為對抗新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的利器?

miss9_96
・2020/02/18 ・2026字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 598 ・九年級

Chloroquine(氯奎寧),是預防瘧疾的藥物,這支問世八十多年的寄生蟲老藥,沒想到竟搖身一變,成了對抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)潛力候選人之一。

氯喹曾是對抗SARS的候選

2002 年倏然現身的死神──SARS,在歷史上留下極為短竄的痕跡,因此未曾有上市的藥物或疫苗。所謂的「抗煞」藥物,都停留在科學家裡的培養皿裡而已。

2005 年,美加團隊在《病毒學期刊(Virology Journal)》發表了氯奎寧能抑制 SARS 病毒攻擊細胞的論文1

圖 by Fvasconcellos – self-made by Fvasconcellos., 公有領域,

該團隊認為氯奎寧是有效的感染後的病毒抑制劑,能有效地對抗 SARS 病毒註1。團隊先用 SARS 病毒接觸了 Vero E6 細胞,感染後 5 小時候加入不同濃度的氯奎寧培養 16-18 小時。最終用可辨識 SARS 病毒的螢光抗體,辨認病毒侵入細胞的程度,借此判斷氯喹能否在細胞被感染後,進而保護細胞。

透過下圖可知,不同濃度的氯奎寧似乎能保護被感染的細胞(隨著藥物濃度提高,代表病毒的螢光濃度越淡),避免病毒進一步地侵入1, 註2

隨著氯奎寧的濃度提高,代表病毒的螢光濃度越淡。

但由於 SARS 從 17 年前消失後,再也不曾再現人間。這類藥物的開發也就漸漸地淡出了學術界的視野了。

2020年,冠狀病毒捲土重來

2019 年,諷刺的歷史重演,SARS病毒的親戚──SARS-CoV-2 從武漢襲向全球。此次科學家並沒有忘記這支老藥,中國科學家立即將多種藥物投入細胞實驗,並且在《細胞研究(Cell Research)》上發表細胞研究Chloroquine(氯奎寧)和Remdesivir(瑞德西韋)都是具備極大潛力的「抗煞」藥物2,不僅激勵了醫生們,更支持了美國第一例被治癒的患者 3

Image by Darko Stojanovic from Pixabay

中國團隊使用了五種藥物,分別是Ribavirin, Penciclovir, Nitazoxanide, Nafamostat, Chloroquine(氯喹), Remdesivir(瑞德西韋)和 Favipiravir。此次中國團隊「先研究不傷身體」地選擇避免殺死細胞的濃度進而分析上述藥物保護細胞被新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)攻擊的藥效

從下圖中可發現,Nafamostat 的抑制病毒濃度(紫紅色點)未呈現顯著趨勢;而 Ribavirin, Penciclovir, Nitazoxanide 和 Favipiravir 雖然皆能抑制病毒,但也呈現了部分的細胞毒性(藍色點)。因此中國團隊接下來選用了 Chloroquine(氯奎寧)和 Remdesivir(瑞德西韋)持續實驗。

在SARS-CoV-2病毒接觸了Vero E6細胞下,各種藥物對細胞的毒殺性、抑制病毒的能力。From: 參考文獻2

從蛋白質分析氯奎寧和瑞德西韋的結果可以發現。代表病毒的綠色螢光(NP),在氯奎寧瑞德西韋濃度提高後,逐漸衰減;而代表細胞核的綠色螢光(Hoechst),並未隨著藥物濃度提高而破碎或衰減。再次顯示氯奎寧和瑞德西韋具備了藥物治療所需的重要特性:

  • 不殺死細胞
  • 保護細胞抵禦新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)侵入細胞
未治療組(DMSO)和不同濃度的Chloroquine(氯奎寧)和Remdesivir(瑞德西韋)下,顯示病毒蛋白質(NP)的綠色螢光,以及細胞(Hoechst)的藍色螢光變化。From: 參考文獻2

而在西方墨點法(Western blot)中也顯示了相似的結果,相較於無治療組(DMSO),先餵食病毒1小時,後提供藥物的「Post-entry」組,顯示了較淡的病毒蛋白質,再次證實了相同的結果

在不同感染、給藥順序下,各組別和未治療組(DMSO)所顯示出的病毒蛋白質濃度比較。From: 參考文獻2

老藥新用,老將也有其價值

中國團隊的研究令人感到振奮,他們更指出,細胞實驗中的瑞德西韋濃度僅需 1.76μM 即能達到 90% 的抑制(EC90),遠低於過往靈長類實驗血清裡的(10μM。而氯奎寧的 EC90濃度為 6.90μM,此濃度在治療類風濕關節炎患者用藥裡,也能輕易、安全地達到

由於我國是全球少數能獨立培養、分離新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的國家,基於美、中各國的研究,我們也應能開發出更上一層的治療藥物,無私地分享給全球,協助全人類跨過此次難關。

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

註解

  1. 但研究團隊並沒有肯定地指出氯奎寧保護被感染後細胞的機制。
  2. 就個人的眼光,此篇研究並不嚴謹。該團隊未能詳述氯奎寧的毒性,是件可惜的事。

參考資料

  1. Martin J Vincent. Eric Bergeron. Suzanne Benjannet. Bobbie R Erickson. Pierre E Rollin. Thomas G Ksiazek. Nabil G Seidah. Stuart T Nichol. (2005) Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virology Journal. 2. DOI: 10.1186/1743-422X-2-69
  2. Manli Wang, Ruiyuan Cao, Leike Zhang, Xinglou Yang, Jia Liu, Mingyue Xu, Zhengli Shi, Zhihong Hu, Wu Zhong & Gengfu Xiao (2020) Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research. DOI: https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0
  3. Michelle L. Holshue, M.P.H., Chas DeBolt, M.P.H., Scott Lindquist, M.D., Kathy H. Lofy, M.D., John Wiesman, Dr. P.H., Hollianne Bruce, M.P.H., Christopher Spitters, M.D., Keith Ericson, P.A.-C., Sara Wilkerson, M.N., Ahmet Tural, M.D., George Diaz, M.D., Amanda Cohn, M.D., LeAnne Fox, M.D., Anita Patel, Pharm. D., Susan I. Gerber, M.D., Lindsay Kim, M.D., Suxiang Tong, Ph.D., Xiaoyan Lu, M.S., Steve Lindstrom, Ph.D., Mark A. Pallansch, Ph.D., William C. Weldon, Ph.D., Holly M. Biggs, M.D., Timothy M. Uyeki, M.D., and Satish K. Pillai, M.D. for the Washington State 2019-nCoV Case Investigation Team (2020) First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2001191

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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9


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小鼠研究指「間歇性禁食」可延年益壽——重點不在總熱量,延長用餐間隔才是重點!

台灣科技媒體中心_96
・2021/10/24 ・2679字 ・閱讀時間約 5 分鐘

2021 年 10 月 18 日,國際期刊《自然醫學》(Nature Medicine)公開的一篇研究論文,探討飲食模式和改善生理健康之間的關係。研究將小鼠總共分為五組:(1)自由取食、(2)限制 30% 的熱量攝取,但沒有禁食期、(3)限制 30% 的熱量攝取,半天內給食三次,另外半天禁食、(4)限制 30% 的熱量攝取,每天只給食一次,其他 21 小時禁食、(5)熱量攝取總量不變,但每天禁食 21 小時。

研究運用液相層析質譜儀(Liquid chromatography–mass spectrometry),以及轉錄組分析(Transcriptional profiling)等方法,發現僅「禁食」而沒有減少攝取的總熱量,就足以得到在限制熱量的飲食模式時出現的大部分代謝與核酸轉錄的特徵,以及延長壽命、防止衰弱等健康上的好處。

該研究歸納出以下三大結論:

  1. 過往研究限制熱量攝取的好處時,無法分辨原因是「總卡路里攝取下降」還是「有規律的長時間禁食」。這篇研究協助釐清熱量限制帶來好處的原因,發現單純禁食而並不減少總熱量攝入,就足以達到有助代謝和延緩老化這些健康效果。
  2. 研究是在特定的條件下所觀察到的現象,不同性別及不同品系的小鼠,禁食的效果就不同,無法廣泛推論於不同物種或不同飲食文化的個體。
  3. 禁食很可能是限制卡路里攝取時,可改善健康和長壽所必需的關鍵。如果可以證明適用於人類,未來可能幫助人們在不需要減少卡路里攝取總量的情況下,也能延緩老化、促進健康。
圖/Pixabay

大爆吃再間歇性禁食更健康?仍有待證實

臺大醫學院腦與心智科學研究所教授王培育指出,適當的飲食限制對於促進代謝、預防疾病及延長壽命的益處已是廣為人知。然而在早期用酵母菌、線蟲及果蠅作為實驗對象的研究中,受限於實驗模式,大多是以稀釋食物中的營養成份且自由飲食的方式來觀察飲食限制的好處 [1][2][3]

而在哺乳類中,小鼠或猴子實驗則是以每日一到二次或數日一次的方式,餵食正常食量的 40-80% [4][5],因此,一直以來飲食限制所帶來的好處被認為是降低日常飲食中卡路里的總量所導致。但是這些傳統的觀點在近年來的研究中已是備受挑戰,例如每日限制時間或食物量的餵食或禁食(於幾個小時內自由飲食或吃完定量的食物),也可明顯的達成健康長壽的好處 [6]

所以,重要的究竟是卡路里減量,還是禁食?本篇研究利用特定品系的小鼠,以系統性的方法實驗數種飲食的模式並且分析多種代謝及生理指標。結果顯示適當的禁食,可能是影響健康指標的關鍵,然而這是否意味著大吃大喝但間歇性的禁食是比少量及少餐更好的選擇呢?有待日後有更多的研究證據來說明。

規律禁食/進食,比總熱量攝取更重要

王培育也指出,這份研究僅使用了兩種品系的公、母小鼠進行研究,便可觀察到飲食限制對於不同性別及兩種品系小鼠的生理反應造成許多的差異,顯示本研究是在特定的條件下所觀察到的現象,無法廣泛推論於不同物種或不同飲食文化的個體。

這份研究提供一個重要的概念,適當的禁食可以達成傳統的飲食限制(禁食加上卡路里減量)對身體健康的好處,因此營養均衡、不必在卡路里上斤斤計較,一樣可能擁有健康長壽。

王培育指出,這份研究詳盡的比較了長期限制總熱量攝取與間歇性禁食,對代謝、老化以及壽命的影響,結果也顯示了有規律的間歇性禁食也許就足以帶給我們健康上的各種好處。這告訴我們,吃什麼、吃多少固然重要,何時吃以及飲食是否規律也許更重要。這結果與上月一篇發表在期刊《自然》(Nature)上的果蠅間歇性禁食實驗結果不謀而合 [7]

這份研究提供一個重要的概念,適當的禁食可以達成傳統的飲食限制(禁食加上卡路里減量)對身體健康的好處。圖/Pixabay

「禁食」才是有助代謝的關鍵

國立中興大學食品暨應用生物科技學系特聘教授蔣恩沛指出,過去許多研究都發現「限時進餐」或「限制進餐量」具有代謝益處,並延長小鼠的壽命。然而這些發現並無法釐清,哪些是純粹因為減少熱量攝入引起的好處,而哪些是因實驗要控制卡路里而無形中施加了禁食所致。

本研究在小鼠實驗中發現,限制卡路里的飲食方式,促成葡萄糖代謝、虛弱和壽命的各項改善,其實需透過「禁食」來達成。研究推翻了長期以來認為卡路里限制飲食對哺乳動物有益僅是由於減少總熱量攝取的觀點,並強調當中的「禁食行為」才是有助代謝(例如提升胰島素敏感性)和延緩老化這些保護作用的重要原因。

研究結果揭示了我們何時以及吃多少食物,如何調節代謝健康和壽命,並證明每天延長禁食,而不僅僅是減少熱量攝入,可能是熱量限制飲食對改進代謝和延緩老化的原因。過去已有研究表明,延長兩餐間隔對健康有益,本研究結果與過去研究也有相當的一致性。

蔣恩沛表示,人類老化過程中所伴隨的退化過程和疾病,有許多變因,除了攝食量、飲食方式、種類,還有基因、環境因素,甚至腸道菌相,均可能扮演角色,遠比實驗動物複雜。然而可以確定的是,限制熱量攝取可提供代謝上的益處,並可能減緩衰老、延長壽命。

圖/Pexels

本文編譯自科學期刊文章,完整文章來源:

參考資料:

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