一支由美國冷泉港實驗室(Cold Spring Harbor Laboraotry)科學家們領導的研究團隊業已研發出一種強有力的方法,來一次從數千候選的U形RNA(hairpin-shaped RNA)分子中,精挑細選出那些有效抑制標的基因活性的RNAs。目前,該項成果將使生物學家們得以充分利用RNA干擾。RNA干擾是科學家們,為了諸如搜尋癌腫基因、阻止病毒感染及最近於臨床試驗中治療疾病等多種目的,早已共同選用的細胞自然機制。
圖片引用自原文
與同屬冷泉港實驗室暨霍華德休斯醫學研究所(Howard Hughes Medical Institute)研究員Gregory Hannon博士,共同領導該團隊的研究員Scott Lowe博士宣稱:「理論上,RNA干擾是種能被用來解體任何有利害關係之基因的強有力工具,不過實際上一直不易執行。」主要挑戰是難以找到觸發RNA干擾的適切分子,這種觸發物是RNA的細小片段,其藉由附著於標的基因的RNA相稱片段上,來毀壞標的基因,從而抑制來自那基因的蛋白質產生。Hannon解釋:「就取決於為蛋白質合成指定遺傳密碼之RNA大小的每一基因而言,潛在上有500到5000個不同的小RNA能觸發RNA干擾。其中多數是無法徹底抑制基因活性,或是最後僅鎖定導致所謂”偏離標的效應”(off-target effects)之不同基因的弱觸發物。於實驗室中,上述任一腳本的觸發物會毀掉使用RNA干擾來研究疾病的實驗,或更糟的,在臨床上導致無用、甚至有害的療法。Lowe宣稱:「挑選出合適的觸發物,一直如同大海撈針般的困難。」
1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。
-----廣告,請繼續往下閱讀-----
我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。
麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。
而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。
不過,這裡有個關鍵細節。
在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。
從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思
融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。
我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。
男性和女性的 DNA 差異極小,僅限於在女性身上為X或男性為Y的那單一染色體。姊弟或兄妹從完全相同的來源取得基因,透過重組母親和父親的 DNA,確保兄弟姊妹絕對不會相近到變成複製人。
性別分化過程大部分要歸結到 Y 染色體上的「SRY 基因」,它的全名是「Y 染色體性別決定區基因」。若要說有「運動能力基因」,那就非 SRY 基因莫屬了。人類生物學的安排,就是讓同樣的雙親能夠同時生育出男性的兒子和女性的女兒,即使傳遞的是相同的基因。SRY 基因是一把 DNA 萬能鑰匙,會選擇性地啟動發育成男性的基因。