免疫系統的抗癌戰役

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「有位三十多歲的女士，在發現乳癌時已有肝臟轉移。因為是晚期荷爾蒙受體陽性、HER2陰性乳癌，所以使用 CDK4/6 細胞週期抑制劑治療。」臺北榮民總醫院腫瘤醫學部劉峻宇醫師表示，「對大部分患者而言，CDK4/6 細胞週期抑制劑能夠顯著延長無疾病進展存活期，但是大約 20% 至 30% 的患者在治療初期即會發生抗藥性，無法獲得預期效果。」

那位年輕患者使用 CDK4/6 細胞週期抑制劑治療後，不到半年便失去效果，後續雖然接受過一線紫杉醇類的合併化學治療，效果也僅約 4 個月後腫瘤再次惡化，因此在充分溝通後，患者選擇使用 Trop-2 抗體藥物複合體（ADC）治療。劉峻宇醫師說，Trop-2 抗體藥物複合體讓她的病情獲得控制，而且副作用也比傳統化學治療少，幫助維持生活品質。

乳癌是女性發生率最高的癌症，隨著乳癌治療的進步，確定診斷時，會依據荷爾蒙受體、HER2 等將乳癌區分為幾種亞型，並採取不同的治療策略。劉峻宇醫師說，台灣最常見的是荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌，約占乳癌患者的七成。荷爾蒙受體和HER2受體都是細胞用來接收生長因子訊號的受體，這些受體的存在與癌細胞的生長密切相關。

針對荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌，通常會採用抗荷爾蒙治療，藉由阻斷荷爾蒙，可以有效抑制癌細胞的生長。不過在治療一段時間後，癌細胞可能發生新的突變，而出現抗藥性。劉峻宇醫師說，由於無法使用HER2標靶藥物，過去的治療選擇非常有限，通常只能使用傳統化療，而化學治療的副作用相對較大，患者的耐受性也較差。

Trop-2 抗體藥物複合體（ADC）的發展為這些患者提供了新的治療選擇。劉峻宇醫師說，臨床實驗結果顯示，在先前已接受過包含 CDK4/6 細胞週期抑制劑治療且賀爾蒙有抗藥性，以及接受過化學治療的荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性、無法切除的局部晚期或轉移性乳癌患者中，相較於傳統化學治療，抗體藥物複合體的療效較好，副作用也較少。對晚期乳癌患者而言是一個突破性的進展，因為它在現有標準治療的基礎上提供了一個效果較好、耐受性較佳的治療方式。

研究發現，多數癌細胞的表面都帶有一種叫做 Trop-2 的受體，這是一種癌細胞中常見的蛋白。因此，科學家研發出一種由 Trop-2 抗體和化療藥物組成的複合體。Trop-2 抗體會與癌細胞表面的 Trop-2 蛋白結合，將化療藥物精準送達癌細胞。當 Trop-2 抗體與Trop-2 蛋白結合後，化療藥物就會進入癌細胞內並發揮作用，殺死癌細胞。

因為 Trop-2 抗體藥物複合體（ADC）只會與具有高表現 Trop-2 的癌細胞結合，而正常細胞的Trop-2 表現很低，因此 Trop-2 抗體藥物複合體較不會對正常細胞造成影響。劉峻宇醫師解釋，抗體就像是領航員，能精準找到 Trop-2 蛋白的位置，讓化療藥物發揮作用。Trop-2 抗體藥物複合體的專一性高，只攻擊癌細胞，有助減少副作用。

臨床試驗的結果證實，對於已經對原有標準治療產生抗藥性的晚期荷爾蒙受體陽性、HER2陰性乳癌患者，使用 Trop-2 抗體藥物複合體（ADC）仍能發揮療效，且效果優於傳統化學治療。針對亞洲人所進行的 Trop-2 抗體藥物複合體臨床研究的次族群分析中，針對細胞週期素激酶抑制劑 12 個月內快速惡化的病患，發現其整體存活期相較於化療可增加 8.8 個月，顯示 Trop-2 抗體藥物複合體（ADC）在亞洲快速惡化族群的適用性。

「由於癌細胞會持續突變，可能讓原本有效的治療漸漸失效。」劉峻宇醫師說，「抗癌的過程就像一場接力賽，醫師會根據每個患者的狀況調整藥物，一棒接一棒，持續幫助晚期乳癌患者爭取更多機會、延長存活期，希望能讓乳癌像慢性病一樣長期控制。」

現階段不同類型的乳癌都發展出更進步的方式來改善患者的治療品質。特別是荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性晚期乳癌患者也終於盼來經研究證實可顯著延長整體存活期的新型藥物 Trop-2 抗體藥物複合體（ADC），不用再擔憂使用 CDK4/6 細胞週期抑制劑惡化後僅有化療可用。

期盼健保能看到每一位乳癌患者的需要，儘速給付對整體存活期有助益的藥物，達到於2030年前降低台灣癌症死亡率三分之一的願景。

筆記重點整理

• 針對荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌，通常會採用抗荷爾蒙治療，藉由阻斷荷爾蒙，可以有效抑制癌細胞的生長。不過在治療一段時間後，癌細胞可能發生新的突變，而出現抗藥性。由於無法使用 HER2 標靶藥物，過去的治療選擇非常有限，通常只能使用傳統化療，而化學治療的副作用相對較大，患者的耐受性也較差。
• 研究發現，多數癌細胞的表面都帶有一種叫做 Trop-2 的蛋白，因此科學家研發出一種由 Trop-2 抗體和化療藥物組成的複合體。Trop-2 抗體會與癌細胞表面的 Trop-2 蛋白結合，化療藥物就會進入癌細胞內並發揮作用，殺死癌細胞。Trop-2 抗體藥物複合體的專一性高，只攻擊癌細胞，較不會影響正常細胞，有助減少副作用。
• 臨床試驗的結果證實，對於已經對原有標準治療產生抗藥性的晚期荷爾蒙受體陽性及 HER2 陰性乳癌患者，使用 Trop-2 抗體藥物複合體（ADC）仍能發揮療效，且效果優於傳統化學治療。針對亞洲人所進行的 Trop-2 抗體藥物複合體臨床研究，對於細胞週期素激酶抑制劑12個月內快速惡化的次族群分析中，發現其整體存活期相較於化療可增加 8.8 個月，顯示Trop-2抗體藥物複合體（ADC）在亞洲族群的適用性。

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肺癌後又罹淋巴瘤！復發靠突破性治療–抗體藥物複合體 ADC 續命

「瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma），簡稱 DLBCL，是一種有機會治癒的疾病，但並非每個人都能如此幸運。曾碰過一位讓我印象深刻的患者，他的淋巴瘤在第一線治療緩解多年後又再復發。」林口長庚醫院血液科施宣任醫師表示，「患者過去曾因罹患肺癌切除過肺臟，身體狀況難以承受自體幹細胞移植，面臨治療選擇相當有限的困境，狀況一度很不樂觀。」

幸運的是，當時針對 DLBCL 淋巴瘤的突破性新治療–抗體藥物複合體 ADC（Antibody-drug conjugate）剛好核准通過。根據臨床試驗數據，針對復發的病患，若於治療時再加上 ADC 藥物，完全反應率是傳統化療的兩倍，整體存活期更較傳統化療增加將近三倍！因此當時在討論後，立刻幫患者將 ADC 藥物加入治療組合中，後續也順利地達到完全緩解快一年，目前沒有復發跡象，持續門診追蹤。

台灣常見淋巴瘤 DLBCL 惡性度高！復發具抗藥性急需新治療突破

DLBCL 是台灣最常見的淋巴瘤。根據國健署癌症登記報告，台灣一年新增超過四千例淋巴癌個案中有九成屬於非何杰金氏淋巴瘤，超過一半是惡性度很高的 DLBCL，不僅進展快速，且可能侵犯全身器官，因此治療要越快越好，盡量避免等待空窗期。

施宣任醫師強調，「不像一些小細胞的低惡性度淋巴瘤可以等症狀明顯再治療，大細胞病變通常來勢洶洶，像 DLBCL 雖然會因為分期等因素，治療選擇上略有差異，但基本就是完全不能等！」過去 DLBCL 標準的第一線治療為化療藥物再加上 CD20 單株抗體的『免疫化學治療』，除化療毒殺腫瘤細胞外，同時藉由單株抗體直接促使帶有 CD20 的 B 細胞死亡達到緩解的效果。「大約 5~6 成的病患接受免疫化學治療後可以達成長期完全緩解也就是痊癒；剩下無法完全緩解的這群病患，又被稱作頑固型 DLBCL 淋巴瘤，因為已經對第一線藥物產生抗藥性，治療上較為棘手，需要更有效的新藥物選擇。」

ADC 治療雙管齊下 提升療效降低副作用 健保已開放第三線給付

ADC 是經臨床試驗證實有效 DLBCL 淋巴瘤治療的新突破選擇。ADC 藥物的『複合』二字，指的就是單株抗體與化療的結合，藉由單株抗體對腫瘤的精準指向性，將化療藥物直接送到腫瘤身邊，進行毒殺。施宣任醫師進一步解釋，「ADC 藥物的專一性優勢，除了讓治療效果更顯著外，相較傳統化療沒有目標性地作用，ADC 藥物透過單株抗體可達成如同讓淋巴瘤細胞直接把化療吞進去的效果，自然副作用也降低很多，病患比較少感覺噁心、想吐、掉髮等。」

臨床研究顯示，ADC 藥物合併免疫化學治療一起使用後，能夠增加頑固型或復發淋巴瘤病人的整體存活期和完全反應率，並具有更長的療效持續時間。「整體存活期約增加近3倍、達成完全反應的機率則增加2倍以上，對已產生抗藥性的病人來說，這樣的數字實屬難能可貴。」施宣任醫師指出，因此美國 NCCN 治療指引也建議，符合特定條件的 DLBCL 淋巴瘤病人，可優先考慮接受 ADC 藥物的治療組合。

「台灣的醫療基本都是與國際同步，特別會參考美國的作法，因此健保署也於今年（113年）2 月將 ADC 納入 DLBCL 淋巴瘤第三線給付，讓患者能夠在減輕經濟負擔的狀態下，快速接受與國際同步的最新治療。」

彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）治療與日常照護小提醒

現今 DLBCL 淋巴瘤的治療已朝多元選擇邁進，但免疫化學治療仍是重要的骨幹治療。施醫師提醒，包括 ADC 藥物等不同治療組合，都會搭配不同的化學藥物，毒性雖有高有低，但都可能造成免疫力低下，因此治療期間，應盡可能降低感染的機會，避免出入人潮較多的公共場所；近期流感、新冠等呼吸道傳染症疾病也較盛行，DLBCL 的病人更應提高警覺，小心預防。

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一名 50 多歲有多年抽菸史的王先生（化名），在診斷為肺鱗癌後，陸續接受了手術治療、免疫合併化學治療，但病情仍持續惡化。經與主治醫師討論後，王先生改以二線口服標靶藥物治療，幸運的是，他對口服標靶藥物的反應很好，治療過程中的副作用也較化療輕微，目前已穩定控制七個月，持續在門診追蹤。口服藥物的便利性，不僅讓他維持正常的工作與生活，也提升了生活品質，對抗癌充滿信心。

肺鱗癌潛伏危機 抽菸與空污成致命元凶

國立成功大學醫學院附設醫院胸腔內科林建中醫師說明，以肺癌來說，在台灣最常見的是肺腺癌、其次則是肺鱗癌，肺腺癌較常見於無抽菸史的女性，且腫瘤多位於肺部周邊區域；而肺鱗癌恰恰相反，常發生於有吸菸史的男性，且與空氣汙染有顯著相關性，腫瘤位置多半發生於肺部中央區域。

肺鱗癌初期沒有症狀，不容易發現，但隨著腫瘤進展，可能出現咳嗽、咳血、胸痛、發燒、呼吸急促、體重減輕等症狀，且由於肺鱗癌好發於肺部中央，所以比肺腺癌容易出現咳嗽、咳血的狀況。

免疫、標靶治療接續出擊 助延後化療使用時機

由於肺鱗癌沒有所謂的「驅動基因」，目前較少標靶藥物可以使用，不過相較於男性，女性的肺鱗癌跟抽菸比較沒有關係，林建中醫師建議「若經濟許可下，女性肺鱗癌病友，可以接受基因檢測，嘗試找尋基因突變。」

目前肺鱗癌第一線治療方式多會以免疫治療、化學治療為主，不過，治療一段時間後，仍可能產生抗藥性，而讓病情漸漸變化。林建中醫師表示，以往在出現抗藥性後，就會進入化學治療，但現在有健保給付的二線口服標靶藥物可以使用，相較於化學治療，口服標靶藥物的副作用較少，能夠維持病友的生活品質，且採用口服，便利性高，有助提升治療遵從性。根據美國真實世界數據研究顯示，肺鱗癌病友在免疫治療後接續使用口服標靶藥物，無惡化存活期可達到 7.3 個月，幫助延後化療使用時機。

肺鱗癌治療獲健保助力 醫病共享攜手抗癌

肺癌治療持續進步，目前也有越來越多的治療工具陸續通過健保給付，使醫病共享決策越來越重要。林建中醫師強調，從初確診開始，病友一定要與醫師詳細討論，根據病況、身體狀況、經濟等，共同選擇適切的治療方式；當病情出現任何變化時，也應隨時提出，才能適時調整治療策略，達到理想的治療成效。

現今癌症衛教資源相當豐富，透過衛教、媒體宣傳、病友團體，都能讓病友對疾病有更多的認識，進而提升治療的意願，「堅持不放棄」，相信未來能看見更多治療生機！

筆記重點整理

一、 肺鱗癌較常發生於男性、具有抽菸史、與空氣汙染有關，常長在肺部中央。肺腺癌較常發生於女性、沒有抽菸史，常長在肺部邊緣。

二、 肺鱗癌初期沒有症狀，不容易被發現。隨著腫瘤進展，可能出現咳嗽、咳血、胸痛、發燒、呼吸急促、體重減輕等症狀。由於肺鱗癌常出現在肺部中央，所以比肺腺癌容易出現咳嗽、咳血的狀況。

三、 確診肺鱗癌後，治療方式大概會以化學治療、免疫治療為主。如果免疫指標 PD-L1 達 50% 以上，可以單獨使用免疫治療藥物；如果 PD-L1 介於 1% 至 49% 間，可使用免疫治療搭配化學治療。

四、 治療一段時間後，肺鱗癌可能產生抗藥性。以往在出現抗藥性後，就會開始使用化學治療，現在有口服標靶藥物可以使用。根據美國真實世界數據研究顯示，肺鱗癌病友在免疫治療後接續使用口服標靶藥物，無惡化存活期可達到 7.3 個月，幫助延後化療使用時機。

五、 相較於化學治療，口服標靶藥物的副作用較少，能夠維持病友的生活品質，且採用口服，便利性高，有助提升治療遵從性。

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如同文學界，癌症學界的古今之爭尚未平息，擁今派宣稱「標靶式」抗癌療法有所進展，但是支持傳統化學治療的擁古派則尚未亮出最後底牌。事實上，某些逐漸過時的化學治療可能因為 Guido Kroemer 提出的概念而找回第二春。Kroemer 是法國國家衛生暨醫學研究院（Inserm）設在古斯塔夫．盧西癌症研究院（IGR，位於 Villejuif）的實驗室主任，他希望藉由「教導」免疫系統摧毀殘留的癌細胞，或是透過改正造成免疫系統失常的缺陷，來改善化學治療的效果。這項原創策略由該實驗室研發，已提供了一連串前景看好的結果，並發表在 2007 年、2008 年與 2009 年的《自然醫學》期刊（Nature Medicine）與 2011 年 12 月 16 日的《科學》期刊（Science）中。

Guido Kroemer 強調，「全世界有上百萬名癌症患者因為細胞毒性化學療法（chimiothérapies cytotoxiques）而得以存活。可是，這種療法卻被標靶療法提倡者視為『過時』」。他重申化學治療的「可觀成就」，表示在引進輔助性化學治療前，癌細胞已侵入淋巴結的乳癌患者，術後十年的存活率為 20%，而「化學治療使存活率攀升到 50%」。

關鍵在於改善化學治療的效果。一切始於 2007 年，當時 Guido Kroemer 和 Laurence Zitvogel 的團隊發現某些細胞毒性因子（特別是 anthracyclines 和 oxaliplatine）會依兩種不同的機制來運作。這位研究員表示，「在第一時間內，化學療法會直接對腫瘤產生效果，殺死相當比例的癌細胞」，雖然腫瘤大小並未減少，但是細胞外液會滲透腫瘤，吸引免疫細胞。「接下來，這些療法會動員宿主的免疫防衛機制來對抗腫瘤」。這些療法是如何辦到的？就是透過它們所引發的細胞壓力。該研究員表示，「我們已經證實，面對這些壓力，細胞能夠進入『自體吞噬』（autophagie）過程：細胞開始燃燒自己的庫存，消化自己的細胞質。」

這種自體吞噬會讓細胞中最豐富的代謝物 ATP（三磷酸腺苷）釋放到細胞外（ATP 是細胞能量的主要推動者）。ATP 的釋放則會不斷召來免疫「士兵」，例如樹突細胞會消化癌細胞，並把它們的殘骸（抗原）導向細胞毒性淋巴細胞（lymphocytes cytotoxiques）。這些殺手便可學習偵測敵人、生產可摧毀殘留癌細胞的 gamma 干擾素。Guido Kroemer 表示，「這正是為何某些化學治療會有『延遲』效果，也是腫瘤塊明顯減少的原因。」

研究員在老鼠身上發現，無法進行自體吞噬的細胞不會釋放 ATP，也不會引發免疫反應，這就是化學治療失敗的原因。Guido Kroemer 解釋，「我們在老鼠腫瘤中注射會破壞 ATP 的酶抑制劑作為解藥，同時增加細胞外的 ATP 比例。此舉讓化學治療再度有效。」

在人類身上亦然，免疫防衛在化學治療的效果上扮演重要角色。舉例而言，某些白人帶有阻止免疫系統辨識出腫瘤細胞的變異基因。Guido Kroemer 指出，「這些變異讓化學治療無法運作。如果我們能診斷出這種抑制化學治療的分子缺陷，或許可以利用藥物來彌補。」

另一項發現加強了這份希望。古斯塔夫．盧西癌症研究院腫瘤醫學家暨巴黎第十一大學（Université Paris-Sud）免疫學教授 Laurence Zitvogel 指出，「在許多乳癌與黑色素瘤的案例中，癌細胞都出現自體吞噬的缺陷。根據初步資料推斷，無法進行自體吞噬的人類腫瘤細胞對於化學治療較不敏感。」這位共同在《科學》期刊中發表研究結果的作者繼續解釋：「我們可以使用功能性測試來診斷具有自體吞噬機制缺陷的腫瘤，並透過可阻斷 ATP 衰退之藥物的協助，讓化學治療在這些腫瘤中更加有效。」

第戎抗癌中心（Centre anticancéreux de Dijon）腫瘤學家暨該項研究的共同作者 François Ghiringhelli 解釋：「某些標靶治療也能增加癌細胞的自體吞噬。在具有自體吞噬缺陷的乳癌病例中，我們可以結合標靶治療與傳統的化學治療，以便喚醒免疫系統」，他並期望「相關合作條例可在明年開始啟動。」

在 2 月 8 日出版的《癌症研究》期刊（Cancer Research）中，一個國際研究團隊也提出類似的方法：研究員在實驗動物的結腸癌細胞內發現一種特殊的抗原。化療會釋放這種抗原。針對標靶抗體進行投藥，會啟動免疫系統。這個方法減緩了腫瘤擴張，並延長了動物的壽命。

這些研究不僅能使癌症治療的擁古派與擁今派和解，還能使兩者協同運作，提升治療效果。

作者：駐法國代表處科技組
資料來源：Cancer: la bataille de l’immunité—法國《世界報》（Le Monde）[2012-03-01] ＊編註：法文報導原文連結已失效。

轉載自國科會國際合作簡訊網 [2012-06-09]