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腸內菌,玄機多!

科學月刊_96
・2012/05/28 ・4304字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 542 ・八年級

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你知道人的腸內菌可達100 兆,是所有身體真核細胞的10 倍嗎?若讓身體每個細胞都有投票權,決定人到底是細菌國還是哺乳類國,則鐵定屬於細菌國!

程樹德

動物的消化道內,經常有大量微生物存在,雖然口腔、食道、胃及小腸內,或因其酸度高或物質之流速快,均沒有很多的細菌(少於每毫升10 萬隻),但大腸內物質流速慢、有機物多,微生物就有機會增殖至極驚人程度,如大腸下端每毫升物質,就有1000 億至1 兆個細胞,成年人腸內菌總數可達100 兆,就是人類所有身體真核細胞的10 倍,若每個細胞都擁有一票,以投票決定人到底是屬於細菌國還是哺乳動物國,則人鐵定歸屬於細菌國,且是一個大細菌社會。

若以當今70 億人來計算,其微生物總量可達10 的24 次方,雖然只是海洋內微生物總數的十萬分之一,但綜合各種動物的腸內菌,腸內這一特殊棲地,也算是地球上微生物很重要的生態環境呢!

益生菌的誤解

現在市面上頗為喧騰的「益生菌」概念,即吃活細菌可以對宿主有好處,是一項頗為根深柢固的想法,其源於20 世紀初年,曾獲得諾貝爾醫學獎的俄國科學家梅奇尼可夫(EliMetchnikoff, 1845~1916),於法國巴黎的巴斯德研究所任教時有的想法:是否人的老化與大腸內腐敗細菌有關呢?他假定,像大腸內常存的梭狀芽孢桿菌(Clostridium),既能水解蛋白質,並產生有毒物如酚(phenol)、吲哚(indole)及氨(Ammonia),這些東西可能讓腸子自我中毒(Auto-intoxication),而當長久中毒後,就產生老化特有的身體變化。

保加利亞或俄羅斯農人常喝 乳酸菌發酵的酸乳。

由於當時細菌學家業已知道,把乳酸菌加入牛奶中,菌因發酵了其中的乳糖而生酸,使牛奶變酸,這反而抑制了讓牛奶腐臭的細菌生長;梅氏也觀察到,保加利亞或俄羅斯農人常喝乳酸菌發酵的酸乳,當中有些人又特別長壽,於是推論常喝有活菌的酸奶,可將乳酸菌種植在大腸內,增進大腸的酸度,因而壓制水解蛋白質的細菌,他因而從保加利亞酸奶中分離出一種菌,用以製酸奶且親自飲用,並宣稱確有裨益,朋友中有追隨者,有些巴黎醫生也開始讓某些病人喝酸奶。但是到了1 9 2 0年,瑞特格(L. F.Rettger)讓人喝酸奶後,再檢視腸內菌群,發現梅氏所宣傳的「保加利亞桿菌」在大腸內根本活不了,於是一舉摧毀了梅氏的推論,他的老化學說也深受質疑。

回顧這一小段科學史,我驚訝梅氏有強大的觀察力及豐富想像力,能從試管的所見,直接跳躍到腸內的複雜世界,同時又能劍及履及的親自體驗,表現了傑出科學家最需要的特質,而他學說終歸錯誤,也無可避免,因為科學所根據的假設,常是靈光一現的遐想及猜測,很難經得住實際檢驗呢!

雖然迷人的假設已被打倒及拋棄,但還是有些人因依依不捨而讓它復活,還以之創立大企業呢!養樂多即為一例,日本人代田稔(1899~1982)在1930年於京都大學念醫學院時,即分離出了一株乳酸菌,名叫養樂多代田菌,5年後開始販賣,此產品在日本與日本曾殖民的地區頗為流行。但每100 克液體竟含有18 克的糖,這是否有益生效果,仍頗有爭議,但常喝者會變胖則是確定的。

核酸定序與菌種劃分方法

然而開始以總體角度來研究人體腸內菌,則要等到大量定核酸順序的能力出現之後。核苷酸(DNA)是很長條的核酸單元聚合物,經由核糖上的氫氧基與磷酸相連,成為很長的鍊,側枝的鹼基則可以經由氫鍵與互補鏈相連,這A與T互補及G與C的互補,就能保證一條DNA 長鍊上的遺傳資訊能準確地複製到互補那一鍊上。

英國人桑格發明的核酸定序法,將一種特製的核酸單元加入到延長中的DNA鍊上,此單元因缺乏一個氫氧基,無法進一步延伸,於是形成各種不同長度的單鍊DNA ,再用電泳法將各種長度的片段展開後,短的跑得快,位居前列,長的跑得慢,滯延於後,整個鹼基的順序,便能由下而上讀出來。

養樂多自1935年問世以來就深受大眾喜歡、 長銷不衰。此產品是由日本代田稔博士在 1930年分離的養樂多代田菌所製造,然而是 否有益生效果仍頗有爭議,但因其含糖量甚 高,常喝者會變胖是確定的。

這真是極精巧的設計,但實作時仍要幾天時間,才能得到數百個核苷酸的序列。然而經過30 年的逐步創新,當極大量平行定序機器發明時,可在玻璃片上一微小區域放上定序過程,同時對數萬個小區定序,雖然每個小區肉眼難見,但仍可以用細束激光或精細的螢光感應器,偵測此一小區內,某一核酸是否能被酵素加入生長中的DNA 鍊上,偵測同時即記錄之,於是短時間內,可產生百萬以上核酸序列,再用電腦程式互相比對,將短鍊資訊連的更長。

執行這種亂槍打鳥的定序後,細菌的種類如何能劃分呢?這要拜伊利諾大學細菌學家伍茲(Carl Woese, 1928~)之功所賜,他長期對細菌核糖體內一條小核醣核酸(16S rRNA)的基因定序,現已累積20 萬筆資訊於基因銀行(Gene Bank)中,只要定到這一基因的序列,便能將這一細菌分類。

有了這種強大的工具,美國密蘇里州聖路易市華盛頓大學的戈登(J.I. Gorden)研究小組,便運用這策略,決定人體糞便內可有多少種細菌。

 

腸內菌大觀

決定腸內菌有多少種,並不容易,腸內是個很特殊的生態環境,並非人造的機器所能模擬,故可培養及分離的菌種類,遠遠小於不能培養的菌種類,現在單從總群體的核酸予以定序,再由序列中找出與核糖體次單元核酸分子(16S rRNA)相似的分子,予以收集排比後,就可窺見大致的菌相。

如以98%次單元核酸分子的相同程度來劃分種,則戈登所蒐集的人腸內菌核酸序列可得約800種,但若以每一種特殊的次單元核酸分子順序當一個細菌株(strain ,是分類在「種」這一大群體下的更小純系群體),則超過7000 株,這是頗大的變異,存在種及株這兩個分類層次。

但若從細菌域(domain)這最高層級的分類來看,細菌域內已知可粗分為55 個大枝(Divisions)——這所謂「枝」,現在被賦予超界或深演化分枝(Super Kingdom 或Deep Evolutionary Lineage)的分類地位,即18 世紀時林奈(Carl Linnaeus, 1707~1778)所定界門綱目科屬種七大層次,業已不符使用,故疊床架屋地加於界以上,構築了超界及域兩個更高層次,而在種以下,也加了一個株的層次。

人腸內菌的核酸序列只分布於55 大枝中的8 枝,其中有5 枝相對較稀少,故絕大多數的腸內菌只歸類於3大枝之內,即噬細胞菌—黃桿菌— 類桿菌類(C y t o p h a g a -Flavobacterium-Bacteroides)、厚壁菌類(Firmicutes)及變形菌(Proteobacteria),前兩枝各占30%以上的菌株。

與人類共同演化的證據

這就指出一個有趣現象,即人腸內菌是地質史上細菌演化出的55 大分枝中,僅有的3大枝予以使用腸道作為棲息環境,這是否意味寄主施予強烈的選擇壓力?以及天擇施予寄主及腸內菌另一種強烈選擇,逼迫寄主與腸內菌共同演化呢?也就是說,寄主的腸內免疫系統是否利用分泌性抗體(IgA)及吞噬細胞或溶菌,來監控腸內菌的行為?以鼓勵合作者,並懲罰破壞者呢?且若腸內菌破壞了寄主的健康,讓他病厭厭甚至死亡,則整個腸內菌大社會也同時進了棺材內?

有項證據似乎顯示人與腸內菌有共同演化關係。在噬細胞菌這一枝(CFB),有許多腸內菌的核酸變異量最多,也只有它們與這一枝的祖先,有最大的改變量,及最遠的遺傳距離,換句話說,這些進駐腸道的菌,曾經加速度演化以適應寄主環境,同枝(CFB)很多菌,也存在其他哺乳動物腸道內,這也指出,這枝內某些菌與哺乳動物的共生,可能已很久遠了。

母親否也把自己腸內菌傳給兒女呢?胎兒腸內無菌,但經過產道時,是否順便接收了媽媽的腸內菌? 2001 年柔天道(Zoetandal etal.)等人用檢驗核酸片段之特徵方法,發現同卵雙生子的腸內菌間相似性,大於雙生子與其同桌共食的配偶間相似程度,同一研究也及於異卵雙生子及兄弟,他們間的相似度,也與同卵雙生子間一樣,支持母子相傳的理論。

長達幾千萬年的共生關係,是否代表某些腸內菌對於寄主大有助益呢?以前面所提益生菌為例,腸內菌可製造維生素B12,讓大腸攝取,現在似乎有證據,顯示腸內菌可能貢獻能源及廣泛的代謝能力予寄主呢!

腸內菌是造成胖瘦的主因?

腸內的類桿菌中有一種常見致病菌,叫多形類桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron),因它的細菌體內常有液泡狀物,使細菌外型像希臘字母,這種伺機引起病症的厭氧菌有很大的基因體,達630萬核酸,當完全定序後,發現它帶有許多代謝碳水化合物的基因,光是醣的水解酵素就有226個,這是否能幫忙寄主消化植物多醣,以產生醋酸等小分子,供寄主為能源呢?

同一研究組在2004 年就曾以此觀念來指導實驗,它們讓同種鼠分兩組,一組經剖腹產,並養在完全無菌環境中,是俗稱的無菌鼠,另一組則自然生產,腸內有菌,兩組給相同富含多醣的飼料,雖然有菌鼠食量低於無菌鼠,但是初成年時,有菌鼠體脂肪,比無菌鼠要高出40%。

這與腸內菌幫忙擷能有關嗎?實驗者拿了一些有菌鼠糞摻入飼料中,讓無菌鼠也建立腸內菌群,很快地, 10 天到2 週後,無菌鼠就變得一樣肥了。

研究發現老鼠腸內菌會影響對食物的運用效率,進而造成胖瘦的差異。

這項實驗顯示腸內菌可能幫寄主獲取更多能量,那麼胖寄主與瘦寄主間,腸內菌相是否不同呢?於是戈登小組就用基因只差一個的同株純系老鼠進行這實驗。

瘦素是一個小蛋白質,由脂肪組織分泌給腦,下視丘收到瘦素信號後,會降低食慾,以調節脂肪量,當這激素發現時,給予全球胖子極高的期望,想賺大錢的公司也先掏出大錢,包下瘦素可能衍生的商業利益。

可惜事與願違,胖子腦中大都不聽瘦素指揮了,故使這一減肥藥的黃金大夢提早破滅,但科學家破壞老鼠瘦素的一對基因後,卻使老鼠胖嘟嘟呢!

戈登取出胖及瘦鼠盲腸的菌群,並予定序,共得1 億6000 萬個核苷酸序列。在胖鼠腸內菌中,厚壁菌類與類桿菌類之比例,要高於瘦鼠的腸內菌,例如厚壁菌內常見的是直腸優桿菌(Eubacteriumrectale),而類桿菌中常見的是多形類桿菌,其核酸序列出現的頻率比,胖鼠樣本是7.3 ,而瘦鼠內只有1.5 。

戈登也發現胖鼠樣本內,古菌序列出現次數高於瘦鼠,此常見古菌是史密斯產甲烷短桿菌(Methanobrevibactersmithii),產甲烷的古菌如何能增進多醣的發酵呢?有一種可能是產甲烷的古菌在無氧環境中,搜刮二氧化碳及氫分子,以產生甲烷,當氫分子濃度降低,大有利於細菌發酵,因為移走了發酵的最終產物。

戈登對這一古菌的可能效用,曾以無菌鼠做了一組實驗,一組給予史密斯產甲烷短桿菌及多形類桿菌,另外兩個控制組則只給其中一種菌,他們發現有這兩種菌的鼠,食物運用效率高,且脂肪增加也多於兩控制組。

那麼將胖瘦鼠腸內菌接種到成年無菌鼠(品系C57 BL16)之腸內,會有何差異呢?實驗結果發現,兩週後兩組鼠食量沒差異,但接種胖鼠腸內菌群的老鼠增重了,約為瘦鼠增重的一倍(47%比27%)。

腸內菌與寄主的互動,該是一個很複雜的大領域,目前的研究,顯示古典益生菌的觀念的確單純了些!未來將面臨更多考驗。

參考資料

1. Backhed, F. et al., Host-Bacterial Mutualism in theHuman Intestine, Science, Vol. 307:1915-1920, 2005.

2. Turnbaugh, P.J. et al., An obesity-associated gutmicrobiome with increased capacity for energyharvest, Nature, Vol. 444:1027-1031, 2006.

程樹德任教陽明大學微免所

本文原發表於科學月刊第四十三卷第四期

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【水獺媽媽專欄:從日常學永續】乳牛們的心情變好了,牛奶也會變好喝嗎?
PanSci_96
・2022/11/01 ・798字 ・閱讀時間約 1 分鐘

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我們都喝過牛奶、吃過雞蛋,但你知道應該怎麼照顧這些生產農產品的動物呢?牠們在生產人類食物或是成為食物之前,可是一個個的生命呢!

近年,聯合國持續推動「友善畜牧」,倡導對待雞、豬、牛等家禽家畜,應該從過去著重在防範汙染、促進產業發展,轉變為關注動物本身的健康和福利,將牠們視作事業夥伴,一起創造價值。

什麼是友善畜牧?要如何重視動物的健康福利呢?圖/水獺媽媽提供

那我們就舉乳牛為例吧!

平常我們趴在桌上睡午覺,一下子就會腳麻、手麻,而乳牛每天需要躺臥14個小時,那麼,乾淨舒適的休息空間是不是對牠們非常重要呢?

擁擠的畜舍、寄生蟲的傳播,都會讓乳牛生病,水泥地面或橡膠地面則會讓乳牛因容易滑倒、劈腿而受傷,高溫高濕的環境,也容易讓乳牛處於熱緊迫的狀態,就像我們中暑一樣,造成不適。

乳牛身體一不舒服,食慾就會降低,進而影響乳牛的乳量和乳液成分,就會使得我們買到的牛奶就不優囉!

畜牧友善前後的改變。圖/水獺媽媽提供

一起用行動支持友善畜牧吧!

台灣有不少人都喜歡喝鮮奶,甚至還有餵過牛牛,這種超值得炫耀的經驗。而說到鮮奶,大家想必都有自己的「愛牌」,像是「鮮乳坊」就是很多人喜歡的選擇之一,其創辦人暨獸醫師阿嘉,從2015年就開始實踐友善畜牧的精神,慢慢串聯認同理念的酪農,再將利潤投入產業永續發展。

大家下次去超市,記得可以注意「快樂牛牛」生產的鮮奶,一起用行動支持友善畜牧!

大家下次去超市,記得可以注意「快樂牛牛」生產的鮮奶,一起用行動支持友善畜牧!圖/水獺媽媽提供
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天選之人!為什麼地球上只有我們是高智慧生命體?——《人類的旅程》
商業周刊
・2022/10/21 ・2959字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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人類最早的足跡

爬著蜿蜒的山路,前往位於現代以色列的迦密山洞穴,不難想像史前時代這一帶的壯麗環境。

地中海型氣候應是四季宜人,氣溫只會小幅變動。附近青翠的山谷裡,穿山越嶺曲折流過的溪流,應是飲用水的來源。山脈旁的森林應適合狩獵鹿、瞪羚、犀牛、野豬。再向外,在毗連狹長海岸平原及撒馬利亞山脈的開闊荒野地帶,應生長著史前品種的穀物及果樹。四周的溫暖氣候、多樣性生態及生食材料,應使迦密山洞穴成為萬千年來,無數狩獵採集族群的理想家園。

這些古代洞穴,如今是聯合國教科文組織(UNESCO)的人類演化世界遺產,從中挖掘出的遺物確實證明,在數十萬年間,這裡曾有一連串史前人類棲息地,同時智人與尼安德塔人(Neanderthals,譯注:遺跡最早在德國尼安德河谷被發現的史前人類)可能曾經相遇,引人遐思。

1920 年查爾斯.R.奈特( Charles R. Knight )所畫的,想像中的史前人類。 圖/wikimedia

在此地和世上其他遺址的考古發現,顯示遠古及早期現代人類,是緩慢但持續學會新技能,善於用火,打造出越來越精細的刀刃、手斧、黑燧石及石灰石工具,也創作藝術作品。這些文化與技術進步,逐漸成為人類特徵,使我們有別於其他物種,而關鍵的推力之一,是人類腦部的進化。

人腦為什麼能發展得如此特別?

人類的腦部非比尋常:容量大且經壓縮,比所有其他物種的腦部都複雜。人腦的大小在過去六百萬年裡長大三倍,這種變化大都發生於二十至八十萬年前,以智人出現前為主。

在人類歷史的長河中,人腦的能力為何能擴展到如此強大?答案乍看之下或許不言而喻:頭腦發達顯然使人類可以達到地球上沒有其他生物辦得到的安全與繁榮水準。然而,事實真相要錯綜複雜得多。要是像人腦那樣的腦部,真的如此明確有益於生存,那其他物種經過數十億年演化,為何未發展出類似的腦部?

我們暫且來看看其間的差別。以眼部為例,它是沿幾條演化路徑獨立發展。有脊椎動物(兩棲類、鳥類、魚類、哺乳類、爬蟲類)的眼部,頭足類動物(烏賊、章魚、墨魚)的眼部,還有較簡單形式:單眼,見於蜜蜂、蜘蛛、水母、海星等無脊椎動物。這種現象稱為趨同演化(convergent evolution),就是不同物種各自演化出相似的特徵,而非來自共同祖先的既有特徵。眼部之外的例子不勝枚舉,像是昆蟲、鳥類、蝙蝠都有翅膀,魚類(鯊魚)與海生哺乳類(海豚)為適應水下生活而體形類似。

顯然不同物種是各自發展而獲得近似的有利特徵,但是能夠創作文學、哲學、藝術傑作,或發明耕犁、輪子、指南針、印刷機、蒸汽引擎、電報、飛機、網際網路的頭腦,卻是例外。這種頭腦只演化過一次,在人體上。

人腦隨著演化發展與進化。圖/pixabay

這麼強大的腦部,具有明顯的優勢,為何在自然界絕無僅有?

這個謎題的解答,有部分要歸咎於腦部的兩大缺點。一來人腦需消耗龐大能量。它只占人體二%的重量,卻要消耗二○%的能量。其次人腦很大,使新生兒頭部很難通過產道。因此比其他動物的腦部,人腦更壓縮或更「褶皺」,並且人類嬰兒出生時,腦子只有「半熟」,需要好多年的微調才能成熟。

所以人類嬰兒無生活能力:許多動物的幼兒出生後不久就會走路,也很快就能自己覓食,人類卻需要兩年時間才能穩穩地走路,至於物質上自給自足,還要很多年。既然有這些缺點,那當初是什麼因素導致人腦的發展?

研究者曾認為,或許有數種力量共同促成這一過程。

生態假說(ecological hypothesis)主張,人腦是出於人類暴露在環境挑戰下而進化。當氣候起伏不定,附近動物的數量隨之增減,腦部較發達的史前人類更能夠找到新的食物來源,設計捕獵採集策略,發展烹煮及儲存技術,使他們在棲息地生態條件不斷變動下依舊能夠生存並興旺。

反之,社會假說(social hypothesis)主張,在複雜的社會結構中日益需要合作、競爭、交易,這促成更精進的腦部,才更有能力去理解他人的動機,預期他人的反應,於是成為演化優勢。同理,能夠說服、操弄、恭維、敘述、娛人,這些都有利於個人社會地位,也有它本身的好處:刺激大腦發展及說話、論述能力。

文化假說(cultural hypothesis)則強調人類吸收及儲存資訊的能力,使資訊能夠代代相傳。依此觀點,人腦的獨特優勢之一是能夠有效率地學習他人經驗,養成有利的習慣與偏好,不必仰賴緩慢許多的生物適應過程,即可促進在各種環境下存活。換言之,人類嬰兒雖然身體上無能為力,但是頭腦裡備有獨特的學習能力,包括能夠領會及保留,曾幫助祖先存活、也將協助後代興盛的行為規範,那就是文化。

另一種可能進一步推動腦部發展的機制,是性選擇(sexual selection)。即使對腦部本身沒有明顯的演化優勢,但人類也許形成了對頭腦較發達的配偶的偏好。這些先進的頭腦或許具有對保護及養育子女很重要的隱形特質,有意找這種配偶的人,從可辨認的特徵像是智慧、口才、思慮敏捷或幽默感,能夠推斷出這些特質。

科技進步下越來越聰明的大腦!

人類獨有的進步以人腦進化為主要推力,尤其在於它有助於帶來技術進步:以日益精進的方式,把周遭自然物質及資源轉為我們所用。技術進步又塑造繼起的演化過程,使人類得以更成功的適應不斷變動的環境,從而進一步推動新科技及加以利用。這種重複且具強化作用的機制引導著科技加速向前邁進。

隨著技術進步大腦也更快速發展。圖/pixabay

尤其有人主張,越來越熟諳用火的早期人類開始烹煮食物,因而減少咀嚼和消化所需的能量,以致熱量充裕,並空出原本由顎骨和肌肉占據的頭顱空間,更加刺激腦部成長。這種良性循環或許促進烹飪技術更多創新,繼而又使腦部進一步成長。

不過腦部並非人類與其他哺乳類唯一有別的器官。人的手也是其一。與腦合作的雙手,也在一定程度上為回應技術而演化,尤其受益於製作及使用狩獵工具、針、烹飪器皿。

特別當人類長於雕刻石頭、製作木矛等技術時,能夠強力使用並正確加以改良的人,存活的可能性就增加。擅長狩獵的人能夠更可靠地養家活口,扶養更多子女長大成人。相關技能的世代傳承,使人口中能幹的獵人比例增加。再來,進一步創新的好處,如更堅硬的矛和後來更強的弓、更尖的箭等,又提高狩獵技藝的演進優勢。

類似性質的正面回饋循環,見於整個人類歷史:環境變遷與技術創新,促進人口成長,引發人類去適應變化中的棲息地和新工具,這些適應增強人類操縱環境、創造新技術的能力。在後面會看到,這種循環是理解人類歷程,解開成長謎團的關鍵。

———本書摘自《人類的旅程》,2022 年 10 月,商業周刊,未經同意請勿轉載

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【2022 年諾貝爾生理或醫學奬】復現尼安德塔人消逝的 DNA,也映襯我們何以為人
寒波_96
・2022/10/06 ・8169字 ・閱讀時間約 17 分鐘

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人對自身歷史的好奇歷久彌新。最近十年古代 DNA 研究大行其道,光是發表於 Cell、Nature、Science 的論文就多到要辛苦讀完,加上其他期刊更是眼花撩亂。「古代遺傳學」的衝擊毋庸置疑,開創者帕波(Svante Pääbo)足以名列歷史偉人;然而,得知 2022 年諾貝爾生理或醫學獎由他一人獨得 ,還是令人吃驚——諾貝爾獎竟然會頒給人類演化學家?

諾貝爾獎有物理獎、有化學獎,但是沒有生物學獎,而是「生理或醫學獎」。帕波獲獎的理由是:「發現滅絕人類的基因組以及研究人類演化」。乍看和生理或醫學沒有關係,深入思考……好像還真的沒有什麼關係。

偷用強者我朋友的感想:「應該就是選厲害的。第一個和生理或醫學無關的生理或醫學獎得主,聽起來滿屌的」。

帕波直接的貢獻非常明確,在他的努力下,重現消失數萬年的尼安德塔人(Neanderthal)基因組。他為什麼想要這樣做,過程中經歷什麼困難,發現又有什麼意義呢?

喜愛古埃及的演化遺傳學家

帕波公元 1955 年在瑞典出生,獲獎時 67 歲。他從小對古埃及有興趣,大學時選擇醫學仍不忘古埃及,但是一生都在追求新奇的帕波,嫌埃及研究的步調太慢,後來走上科學研究之路。1980 年代初博士班時期,他使用當時最高端的分子生物學手段探討免疫學,成果發表於 Cell 等頂尖期刊,可謂免疫學界的頂級新秀。

然而,他始終無法忘情逝去的世界。1984 年美國的科學家獲得斑驢的 DNA 片段,轟動一時。斑驢已經滅絕一百年,能夠由其遺骸取得古代 DNA,令博士生帕波大為震撼。他很快決定結合自己的專業與興趣,嘗試由古埃及木乃伊取得 DNA,並且獨立將結果發表於 Nature 期刊。

古代 DNA。圖/取自 參考資料 1

博士畢業後,帕波義無反顧地轉換領域,遠渡美國追隨加州柏克萊大學的威爾森(Allan Wilson)。威爾森在 1970 年代便開始探討分子演化,後來又根據不同人類族群間粒線體 DNA 的差異,估計非洲以外的人群,分家只有幾萬年,支持智人出非洲說。

帕波正式投入相關研究後意識到,從古代樣本取樣 DNA 的汙染問題相當嚴重。這邊「汙染」的意思是,並非抓到樣本內真正的古代 DNA 目標,而是周圍環境、實驗操作者等來源的 DNA;包括他自己之前的木乃伊 DNA,很可能也不是真正的古代 DNA。另一大問題是,生物去世後 DNA 便會開始崩潰,經歷成千上萬年後,樣本中即使仍有少量遺傳物質殘存,含量也相當有限。

帕波投入不少心血改善問題。例如那時新發明的 PCR 能精確並大量複製 DNA,他馬上用於自己的題目(更早前是利用細菌,細菌繁殖時順便生產 DNA)。多年嘗試後,他決定放棄埃及木乃伊(埃及木乃伊的基因組在 2017 年成功),改以遺傳與智人差異較大的尼安德塔人為研究對象。

取得數萬年前尼安德塔人的 DNA

根據現有的證據,尼安德塔人是距今約 4 萬到 40 多萬年前的古人類。確認為尼安德塔人的第一件化石,於 1856 年在德國的尼安德谷發現,並以此得名(之前 2 次更早出土化石卻都沒有意識到)。這是我們所知第一種,不是智人的古代人類(hominin)。

對於古人類化石,一百多年來都是由考古與型態分析。帕波帶著遺傳學工具投入,不但增進考古和古人類學的知識,也拓展了遺傳學的領域。他後來前往德國的慕尼黑大學,幾年後又被挖角到馬克斯普朗克研究所,領導萊比錫新成立的人類演化部門,多年來培養出整個世代的科學家,也改變我們對人類演化的認知。

不同個體的粒線體 DNA 之間差異,智人與黑猩猩最多,智人與智人最少,智人與尼安德塔人介於期間。圖/取自 參考資料 2

帕波在 1996 年首度取得尼安德塔人的 DNA 片段,來自粒線體。他為了確認結果,邀請一位美國小女生重複實驗,驗證無誤,她就是後來也成為一方之霸的史東(Anne Stone)。比較這段長度 105 個核苷酸的片段,尼安德塔人與智人間的差異,明顯超過智人與智人。

然而,粒線體只有 16500 個核苷酸,絕大部分遺傳訊息其實藏在細胞核的染色體中。想認識尼安德塔人的遺傳全貌,非得重現細胞核的基因組。

可是一個細胞內有數百套粒線體,只有 2 套基因組,因此粒線體 DNA 的含量為細胞核數百倍;而且染色體合計超過 30 億個核苷酸,數量無比龐大。可以說,細胞核基因組可供取材的 DNA 量少,需要復原的訊息又多,比粒線體更難好幾個次元。

方法學與時俱進:從 PCR 到次世代定序

一開始,帕波與合作者使用 PCR,但是帕波知道這是死路一條。取樣 DNA 會破壞材料,尼安德塔人的化石有限;PCR 一次又只能復原幾百核苷酸,要完成 30 億的目標遙遙無期。

帕波持續努力克服難關。2000 年人類基因組首度問世,採取「霰彈槍」定序法,大幅提升效率;也就是將 DNA 序列都打碎,一次定序一大堆片段,再由電腦程式拼湊。帕波因此和 454 生命科學公司合作,改用新的次世代定序法,偵測化石中的古代 DNA。2006 年發表的論文可謂里程碑,報告次世代定序得知的 100 萬個尼安德塔人核苷酸,足以進行一些基因體學的分析。

帕波當時在美國的合作者魯賓(Edward Rubin)持續使用 PCR,雙方分歧愈來愈大,終於分道揚鑣。所以很可惜地,2010 年尼安德塔人基因組論文發表時,魯賓沒有參與到最後。這是人類史上第一次,取得滅絕生物大致完整的基因組,也是帕波獲頒諾貝爾獎的直接理由。

帕波戰隊。圖/取自 The Neandertal Genome Project

鐵證:尼安德塔人與智人有過遺傳交流

這份拼湊多位尼安德塔人的基因組,儘管品質不佳,卻足以解答一個問題:尼安德塔人與智人有過混血嗎?答案是有,卻和本來想的不一樣。尼安德塔人沒有長居非洲,主要住在歐洲、西南亞、中亞,也就是歐亞大陸的西部。假如與智人有過混血,歐洲人應該最明顯。結果並非如此。

帕波的組隊能力無與倫比,他廣邀各領域的菁英參與計畫,不只取得 DNA 資料,也陸續研發許多分析資料的手法,其中以哈佛大學的瑞克(David Reich)最出名。

分析得知,非洲以外,歐洲、東亞、大洋洲的人,基因組都有 1% 到 4% 能追溯到尼安德塔人(後來修正為 2% 左右)。所以雙方傳承至今的混血,發生在智人離開非洲以後,又向各地分家以前;並非尼安德塔人主要活動的歐洲。

首度由 DNA 定義古代新人類:丹尼索瓦人

復原古代基因組的工作相當困難,不過引進次世代定序後,從不可能的任務降級為難題,尼安德塔人重出江湖變成時間問題。出乎意料,同樣在 2010 年,帕波戰隊又發表另外 2 篇論文,描述一種前所未知的古人類:丹尼索瓦人(Denisovan)。不是藉由化石,而是首度由 DNA 得知新的古代人種。

根據細胞核基因組,尼安德塔人、丹尼索瓦人的親戚關係最近,智人比較遠,三群人類間有過多次遺傳交流。圖/取自 參考資料 1

丹尼索瓦人得名於出土化石的遺址(地名來自古時候當地隱士的名字),位於西伯利亞南部的阿爾泰地區,算是中亞。帕波對這兒並不陌生,之前俄羅斯科學家在這裡發現過尼安德塔人化石,而且由於乾燥與寒冷,預計化石中的古代 DNA 保存狀況應該不錯。

帕波戰隊對丹尼索瓦洞穴中的一件小指碎骨定序,首先拼裝出粒線體,驚訝地察覺到這不是智人,卻也不是尼安德塔人,接下來的細胞核基因組重複證實此事。它們變成前後 2 篇論文,帕波出名的不喜歡物種爭論,不使用學名,所以直稱其為「丹尼索瓦人」。

還有幾顆丹尼索瓦洞穴出土的牙齒也尋獲粒線體,而且這些臼齒特別大,型態前所未見。奇妙的是,丹尼索瓦人粒線體、基因組的遺傳史不一樣;和智人、尼安德塔人相比,尼安德塔人的粒線體比較接近智人,細胞核基因組卻比較接近丹尼索瓦人。

這反映古代人類群體間的遺傳交流相當複雜,不只是智人、尼安德塔人,也不只有過一次。後來又在丹尼索瓦洞穴發現一位爸爸是丹尼索瓦人、媽媽是尼安德塔人的混血少女,更是支持不同人群遺傳交流的直接證據。

遠觀丹尼索瓦洞穴。圖/取自論文〈Age estimates for hominin fossils and the onset of the Upper Palaeolithic at Denisova Cave〉的 Supplementary information

回溯分歧又交織的人類演化史

重現第一個尼安德塔人基因組後,帕波戰隊持續改進定序與分析的技術,也獲得更多樣本,深入不同族群的分家年代、彼此間的混血比例等問題,新知識不斷推陳出新。

丹尼索瓦人方面,如今仍無法確認他們的活動範圍,不過很可能是歐亞大陸偏東部的廣大地區。一如尼安德塔人,丹尼索瓦人也與智人有過遺傳交流。

最初估計某些大洋洲人配備 4% 到 6% 的丹尼索瓦人血緣,後來修正為 2% 左右(不同方法估計的結果不一樣,總之和尼安德塔血緣差不多)。不同智人具備丹尼索瓦 DNA 的比例差異頗大,某些大洋洲人之外,東亞族群也具備些許,歐亞大陸西部的人卻幾乎沒有。

到帕波獲得諾貝爾獎為止,古代 DNA 最早的紀錄是超過一百萬年的西伯利亞古代象。圖/最早古代 DNA,超過一百萬年的西伯利亞象

至今年代最古早的人類 DNA,來自西班牙的胡瑟裂谷(Sima de los Huesos),距今 43 萬年左右(最早的是超過一百萬年的古代象,由受到帕波啟發的其餘團隊發表)。根據 DNA 特徵,胡瑟裂谷人的細胞核基因組更接近尼安德塔人,可以視作初期的尼安德塔人族群。然而,他們的粒線體卻更像丹尼索瓦人。

帕波開發的研究方法,不只針對消逝的智人近親,也能用於古代智人與其他生物,累積一批數萬年前智人的基因組。釐清近期的混血事件外,還能探討不同人群當初分家的時期。估計尼安德塔人、丹尼索瓦人約在 40 多萬年前分家,他們和智人的共同祖先,又能追溯到距今 50 到 80 萬年的範圍。

智人何以為智人?遠古血脈的傳承,磨合,新適應

消逝幾萬年的尼安德塔人、丹尼索瓦人,皆為智人的極近親。由於數萬年前的遺傳交流,仍有一部分近親血脈流傳於智人的體內。這些血脈經過數萬年,早已融入成為我們的一部分。

人,人,人,人呀。圖/取自 參考資料 2

智人的某些基因與基因調控,受到遠古混血影響。最出名的案例,莫過於青藏高原族群(圖博人或藏人)的 EPAS1 基因繼承自丹尼索瓦人,比智人版本的基因更有利於適應缺氧。另外也觀察到許多案例,與免疫、代謝等功能有關。

近年 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)席捲世界,觀察到感染者的症狀輕重受到遺傳差異影響;其中至少兩處 DNA 片段,一處會增加、另一處降低住院的機率,都可以追溯到尼安德塔人的遠古混血。

非洲外每個人都有 1% 到 2% 血緣來自尼安德塔人,不同人遺傳到的片段不一樣。將不同智人個體的片段拼起來,大概能湊出 40% 尼安德塔人基因組(不同算法有不同結果),也就是說,當初進入智人族群的尼安德塔 DNA 變異,不少已經失傳。

失傳可能是機率問題,某一段 DNA 剛好沒有智人繼承。但是也可能是由於尼安德塔 DNA 變異,對智人有害或是遺傳不相容,而被天擇淘汰。遺傳重組之故,智人基因組上每個位置,繼承到尼安德塔變異的機率應該差不多;可是相比於體染色體,X 染色體的比例卻明顯偏低;這意謂智人的 X 染色體,不適合換上尼安德塔版本。

例如 2022 年發表的論文,比較 TKTL1 基因上的差異對智人、尼安德塔人神經發育的影響。圖/取自〈Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals

智人之所以異於非人者幾希?藉由比較智人的極近親尼安德塔人,能深入思考這個大哉問。是哪些遺傳改變讓智人誕生,後來又衍生出什麼不可取代的遺傳特色?另一方面也能反思,某些我們以為專屬智人的特色,其實並非智人的專利。

分析遺傳序列,畢竟只是鍵盤辦案,一向雄心壯志的帕波,當然想要更進一步解答疑惑。比方說,尼安德塔人、智人間某處 DNA 差異對神經發育有什麼影響?體外培養細胞、模擬器官發育的新穎技術,如今也被帕波引進人類演化學的領域。

瑞典與愛沙尼亞之子,德國製造,替人類做出卓越貢獻的人

回顧完帕波到得獎時的精彩成就,他的工作與生理或醫學有哪些關係,各位讀者可以自行判斷。我還是覺得沒什麼直接關係,如遠古混血影響病毒感染的重症機率這種事,那些 DNA 變異最初是否源自尼安德塔人,其實無關緊要。不過多少還是有些影響,像是為了研究古代基因組而研發出的基因體學分析方法,應該也能用於生醫領域。

《尋找失落的基因組》台灣翻譯本。

帕波 2014 年時發表回憶錄《尋找失落的基因組》,自爆許多內幕。台灣的翻譯出過兩版,可惜目前絕版了。我在 2015 年、2019 年各寫過一篇介紹。書中有許多值得玩味之處,不同讀者會看到不同重點,有興趣可以找來閱讀,看看有什麼啟發。

主題是諾貝爾獎就不能不提,帕波得獎也讓諾貝爾新添一組父子檔,他的爸爸伯格斯特龍(Sune Karl Bergström)是 1982 年生理或醫學獎得主。為什麼父子不同姓?因為他是隨母姓的私生子,父子間非常不熟。

他的媽媽卡琳.帕波(Karin Pääbo)是愛沙尼亞移民瑞典的化學家,2007 年去世前曾在訪問提及,她兒子在 13、14 歲時從埃及旅遊回來,對科學產生興趣。帕波獲頒諾貝爾獎後受訪提到,可惜媽媽已經去世,無法與她分享榮耀。移民異國討生活的單親媽媽,能夠養育出得到諾貝爾獎的兒子,也可謂偉大成就。

人類演化的議題弘大淵博,但是究其根本,依然要回歸到一代一代的傳承。每個人都無比渺小,卻也是全人類中的一份子,親身參與其中。諾貝爾生理或醫學獎 2022 年的頒獎選擇,乍看突兀,仔細思索卻頗有深意。帕波的研究也許很不生理或醫學,卻再度強化諾貝爾奬設立的精神:「獎勵替人類做出卓越貢獻的人」。

  • 帕波得獎後接受電話訪問:

延伸閱讀

參考資料

  1. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  2. Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  3. Geneticist who unmasked lives of ancient humans wins medicine Nobel
  4. Ancient DNA pioneer Svante Pääbo wins Nobel Prize in Physiology or Medicine
  5. Nature 論文蒐集「Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022
  6. Estonian descendant Svante Pääbo awarded Nobel prize

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。