別將自閉症視為缺陷！自閉症的多種面向──《一次讀懂五十本心理學經典》

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文｜寒波
• 責任編輯｜簡克志
• 美術設計｜蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞，自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病，同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響，具體成因依然是個謎，科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員，他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法，發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用，在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制，或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據，我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙（autism spectrum disorder，簡稱 ASD）」，常見症狀是溝通、表達、社交上有困難，經常出現反復固定的狹窄行為，目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻，不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數，而且不同患者的症狀輕重差異很大，故稱之為「譜系」（spectrum）。

理解遺傳性疾病，可利用遺傳學與基因體學的研究方法，比較患者與非患者之間的遺傳差異，便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知，有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響，例如亨廷頓舞蹈症（Huntington’s disease）、纖維性囊腫（cystic fibrosis）等，致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響，然而，它涉及許多影響力不明顯的基因，而且影響每名患者的基因又不盡相同，讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢？RNA 是核糖核酸，具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能，相比於其他疾病，在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難，自閉症患者的病因位於大腦內部，通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是，若檢視去世者捐贈的大腦樣本，仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫，包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多，卻已是當今想同時探討同一個人的基因體（DNA 層次）與轉錄體（RNA 層次）間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料，可全面探討各式各樣的 RNA，包含信使 RNA（messenger RNA，簡稱 mRNA）、小分子 RNA（microRNA，簡稱 miRNA），以及莊樹諄鎖定的研究目標：環狀 RNA（circular RNA）。

不能轉譯，但似乎會互相影響？非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士，博士後研究的階段投入生物資訊學，之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究，探討多樣性切割、RNA 編輯（RNA editing）等議題，環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測，環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個，但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見，似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響，不過他指出這番思路不限於自閉症，阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症（schizophrenia）等疾病也能用同樣的方法探索。

不過，什麼是環狀 RNA 呢？按照序列長度、作用，可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理，有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA，如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸，產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯，仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用，統稱為長鍊非編碼 RNA（long noncoding RNA，lncRNA），莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響，導致複雜的基因調控。

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形，至於「環狀」RNA 一如其名，是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構，相比線形 RNA 更加穩定，不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈，假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補，兩者便有機會結合在一起，讀者可以想像為類似「海綿」（sponge）的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA，使其無法轉錄為蛋白質，抑制基因表現。可想而知，一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附，便無法再干擾 mRNA 作用，失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA，來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中，最常被研究的一種。

自閉症的成因要往腦部深究，環狀 RNA 又在腦部表現最多，使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達，環狀 RNA 由於結構的關係，一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點，此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料，配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析，才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文，第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關，研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個，需要統計分析的幫忙。

首先，將樣本分為有自閉症／無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異，納入夠多樣本一起比較，才有機會看出端倪。

接著，尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如：高比例自閉症的人，某個環狀 RNA 含量較高時，某個風險基因的 mRNA 表達量也較高，那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關；反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合，所以莊樹諄團隊比對序列，找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時，環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合，這些消失的組合，就是真正共同參與基因調控的「三人組」（環狀 RNA、miRNA、mRNA）。

一番分析後，篩選出的環狀 RNA 共有 60 個，其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因，與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多，數字相當可觀，顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因，和過去科學家已知的部分風險基因相符合，未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中，有哪幾組是真的作用在生物上。

在資訊與統計分析之外，莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗，驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料，人為誘導遺傳突變，精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA，確實會結合 miRNA，又影響 mRNA 的表現。

基因調控是什麼？

莊樹諄強調，使用資料庫的公開資料，好處是經過多方檢視，避免資料品質不一致的問題，缺點是大家都能取得數據，必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路，成為第二篇論文的內容：探討環狀 RNA 的遠端調控（trans-regulation）對自閉症的影響。

基因的表達會受到基因調控元件（regulatory element，一段非編碼 DNA 序列）的影響，若調控元件就在基因附近，稱為近端調控（cis-regulation）；如果調控元件不在附近，甚至位於另一條染色體上，則為遠端調控。

研究基因調控，通常近端比遠端調控容易，因為近端調控元件（cis-regulatory element）的位置就在基因旁邊，不難尋找；但遠端調控卻沒那麼直觀，作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現，受到多處近端調控，加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控，最好能都能得知近端與遠端的影響，否則難以掌握調控的全貌。

莊樹諄的想法是，某些基因被遠端調控的過程，是否有環狀 RNA 參與？具體說來就是某個調控位置，先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因，再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現，發揮遠端調控的效果。

為了避免用語誤解，有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變，如今一般人熟悉的定義，基因是由 DNA 編碼序列構成，能轉錄出 mRNA，再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列，那麼即使沒有對應的蛋白質產物，只要其衍生的 RNA 產物有所作用，也能視為「基因」，如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因，便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法，莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊，亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性，可能相關的數量可謂天文數字，而且缺乏生物性的理由支持，找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性，尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集，大幅縮小了搜索範圍。

一番分析後，研究團隊從自閉症患者的基因體上，定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs，這些表達數量性狀基因座相當特殊，可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs，與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法，其中 8,103 組通過多重統計測試，顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法，找到相當多基因和調控路徑，雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節，卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出，這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病（如思覺失調症），找出基因調控的多個可能路徑，提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到：為何會從資訊科學跨入到生物領域？莊樹諄回憶，1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞，他基於對生命科學的興趣，以及因為內在性格想往學術轉型的想法，引領他到了中研院。

莊樹諄接著說，2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心，之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界，就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時，缺少人力，李院士讓當時的博後陳豐奇博士（現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長）與他共同工作。莊樹諄強調，他所有分子演化的觀念與基礎，都是陳博士幫他建立的，如果說陳博士是他的師父，那李院士就是師父的師父了。

如今，莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年，從資訊學背景投入生物學研究，大量使用統計工具，他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具，推動自己的新研究。在訪談中，他也感謝諸多研究同儕的協助，特別是幾年前建立分生實驗室時，蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁，來自不同領域，傾聽他人意見自然也特別重要，這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前，人是很渺小的，需要互相尊重和理解，方能一起解開科學之謎。

最後，莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究，仍有極巨大的進步空間，感謝研之有物的主動邀訪，期望將來能與更多先進交流學習，也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。

在美國賓州有個 19 歲的非裔青年，近來狂妄自大、幻想戀情、行為怪異，而且憂鬱又想自殺。他一廂情願地認定自己能拯救宇宙，還有某位女同學真心愛他。住院病房的醫師，開立抗精神病藥物 olanzapine，試圖將他拉回現實；以及選擇性血清素再吸收抑制劑 fluoxetine，以化解其心中執念。不過，藥物並非萬能，有些事情還是得仰賴諮商。^[1]

泛自閉症障礙

這名青年罹患情感性思覺失調症（schizoaffective disorder），難免有些極端情緒和不切實際的想法，^{[1, 2]}醫療團隊必要跟他懇談。然而，他非住院原因的泛自閉症障礙（autism spectrum disorder），卻是溝通的挑戰。^[1]自閉者的腦部發育與眾不同，雖然不減損智能，但是會影響其感知，以及與外界互動的方式。^[3]換句話說，別人想講的內容，青年未必不能理解，問題是要怎麼讓他先聽進去。

泛自閉症障礙的症狀繁多，以下是其中幾個例子：

• 缺乏情緒或非言語的交流，比方說：不太有表情，或點頭、搖頭等動作。^[3]
• 說話時，不看對方的眼睛。^[3]
• 偏好規律；當情況改變，就非常焦慮。^[3]
• 對某些感官刺激，像是聲音或疼痛等，有異常強烈的反應。^[3]
• 鍾情於狹隘的興趣，僅談論特定的議題，或者只玩某種玩具。^[3]
• 不擅長處理情緒。^[3]
• 無法維持穩定的人際關係，因而感到孤獨。^[3]

儘管溝通品質不甚理想，該說的話還是得說。治療團隊看青年的「戀愛」，該是郎有情妹無意，便勸他想想對方就好，別致電或登門騷擾。不曉得到底聽進去幾分，青年最後勉強同意。^[1]

不當舉止

出院才一週，青年又被送回來了，這次展露殺人意圖：宣稱家人若阻止他拜訪「女友」，他就神擋殺神，佛擋殺佛。根據其姊妹的說法，青年之前返家後，曾接近該「女友」的住處，因此觸景生情，無法自拔。看來上次住院期間的好言相勸，效果微弱。現在滿腦子性愛的他，對病房裡的女性病友，舉止頗不恰當。醫師將他的抗精神病藥物從 olanzapine，換成 haloperidol，然後又改為 aripiprazole；同時，停止造成副作用的 fluoxetine。多數的精神症狀都改善了，唯獨矯正舉止的方面，仍有待加強。^[1]

畫作意涵

青年常講，有顆小行星將要撞擊地球，所有人都會死，而他務必救世。這個主題，也頻繁地出現在他的畫作之中。他闡述創作理念的時候，總是長篇大論；換作醫師問診，就變得言簡意賅。幾週來，醫療團隊不斷表達對其作品的好奇。有天，青年終於忍不住解釋：他母親的伴侶曾虐待他與姊妹。醫療團隊恍然大悟，原來圖畫的意思是母親的伴侶如同小行星，所做的惡行令大家遭殃。^[1]

「耶！！」雙眼閃爍著幸遇知音的光芒，青年露出一抹難得的微笑，主動跟醫療人員碰拳。^[1]

以畫溝通

總算掌握溝通技巧的醫療團隊，決心拾起畫筆，放手一搏。他們畫了一顆快要被小行星撞擊的地球，外頭包著由人群組成的防護罩。繪製的過程吸引了青年的注意，團隊藉機向他曉以大義：包含他在內的每個人，都擔當保護地球的重責大任。他可以給大家安全感，一起防範攻擊。青年聽完說，懂。^[1]

又過了幾週，他在團體治療的活動中，向眾人表示：「我們要與人為善…這樣地球上的每個人才都能存活。」原來只要方法對了，他不僅能聽懂、記得，還會傳道。^[1]

2021 年於期刊上發表此個案報告的作者群中，大概有《星艦迷航記：銀河飛龍》（Star Trek : The Next Generation）的劇迷。他們將與自閉青年的互動經驗，比喻做劇情裡兩個語言不通的外星種族，找到創意的溝通方式。由於這個重大突破，青年學會了道理，行為舉止也不再使他人困擾。^[1]

參考資料

1. Kim E, Martin K, Karper L, et al. (2021) ‘Darmok and Jalad at the Psych Ward: A Case Demonstration of How to Creatively Communicate with a 19-Year-Old Patient with Autism Spectrum Disorder’. Case Reports in Psychiatry, 6690564.
2. ‘Schizoaffective disorder’. (09 NOV 2019) Mayo Clinic.
3. ‘Autism spectrum disorder (ASD)’. (JUN 2022) Health Direct.

本文轉載自：雞湯來了

• 文／雞湯來了 蕭子喬
• 校稿／雞湯來了 陳世芃
• 製圖／雞湯來了實習生 翁欣容
• 編輯／雞湯來了 蕭子喬

「對身心障礙人士來說，光有喜歡的心意，好像是不夠的，只要正常人主張不是，那就不會被視為愛情了。」

——《非常律師禹英禑》禹英禑

韓劇《非常律師禹英禑》掀起一波探討「自閉症」的話題，劇中女主角禹英禑戀情到底走向如何，成為人們敲碗大結局，最心癢難耐之處。究竟，自閉症者日常社交都有些困難了，有可能好好談戀愛嗎？

其實，正如劇中所演出的，自閉症者仍有可能談戀愛，但也許會遇到許多特別的挑戰。

西元 2006 年研究追蹤 58 位自閉症成年人，發現只有 19% 有戀愛關係；另一項 2008 年的研究追蹤 70 位自閉症成年人，發現只有 4% 有「長期戀愛關係」。由此可知，對於自閉症者而言「戀愛關係」獨具的挑戰或特性值得留意。

自閉症戀愛特別之難處？自閉症對「戀愛」的 2 大影響

「大家通常都活在由自己和別人構成的世界裡，但自閉症者更習慣活在只有自己構成的世界。」

——《非常律師禹英禑》禹英禑

如劇中女主角禹英禑提到，對於自閉症（正式名稱：自閉症類群障礙 Autistic Spectrum Disorder，ASD）者而言，生活中是由自己所構成的世界，人際關係中複雜、隱微的情感變化，及人際社交中的應對方式，都較難覺察或隨時調整。如此一來，戀愛萌芽時，如何發現自己和他人的情感變化，甚至是近一步表露愛意、追求對方，都相較困難。簡單來說，可以分為以下兩大影響：

影響 1｜情感覺察能力較弱

影集中，禹英禑要到律所上班之前，特別複習了爸爸的拍立得表情包，作為踏出家門，迎接上班人際社交的第一步！此外，無論是和爸爸或心儀對象「牽手」更是不容易，有著「最長只能牽 57 秒」的紀錄。

以上現象反映出研究提到的：自閉症者最主要的障礙就是「人際社交」方面的社交障礙，偏好獨處、忽略周遭及缺乏社交自覺。「讀空氣」這類抽象幽微的情感狀態更是相當難覺察或分辨，幾乎無法推測他人「不直接明確表達」出來的內心戲，不易推測他人信念或意圖，也難以解讀非語言線索。眼神接觸、表情與情緒、肢體接觸等都相對困難，也因而較難發展或維持愛情關係。

影響 2｜追求與社交技巧固著

劇中禹英禑面對好感對象，時而突然直球逼問，時而突然跑走；甚至在公司門口等對方下班，給對方一串嘗試約會的待辦清單等，看似突兀，或令人傻眼、發笑的行為，都是自閉症者因為人際社交障礙，而出現的狀況。
研究發現，自閉症者常因較難有流暢、彈性的人際社會技巧，面對好感對象，常出現令人感到「突兀」的追求方式，或對於約會、彼此情感狀態，過於自信或過於焦慮。

真實訪談歸納：自閉症戀愛經驗模式

「就算別人說不是，只要我說是愛情，那就是愛情。」

——《非常律師禹英禑》李濬浩

即使自閉症者歷經較多人際社交上的障礙與挑戰，但只要他們願意努力克服困難，並遇上能夠理解或耐心等待的另一半，仍有機會能談戀愛。如文章一開始國外研究發現，或許自閉症者戀愛機會是低了些，但仍非不可能！

國內有研究深度訪談 2 位有過 3 段以上追愛事蹟的自閉症者（15～20 歲_，一男一女，皆認同自身性向、智力正常、口述表達無障礙、具備情節記憶優勢），發現對於他們而言：愛情的確有其特別困難之處，他們都曾陷入其中（參考上圖），但歷經克服困難，並進一步因為愛情關係讓他們在其中得以緩解 ASD 徵狀。

他們的真實經驗也顯現出劇中禹英禑的特性，腦袋規矩、按部就班，不做多餘浪漫想像，明確直接確認對方心意；當遇到感情難關，他們尊重對方權利，斷捨離乾脆，理性看待優劣情勢，相較他人不受情緒困擾。

自閉症也有戀愛的權利！3 個祝福禹英禑的做法

身邊有自閉症者的你｜看見身邊的禹英禑

• 理解行為背後原因

自閉症者因為人際社交技巧較弱，難以使用或判別欲拒還迎、揣摩心意的方式互動，容易造成誤判；另一方面，也因行為固著，較難彈性合宜地追求，若出現略顯突兀的追求行為，可以多加理解對方背後的用意或主動詢問原因。

• 拿掉戲劇美化濾鏡

另一方面，戲劇畢竟不是真實人生，《非常律師禹英禑》在劇中呈現出許多自閉症者的特性，但也有許多因為戲中女主角人設（可愛面孔、潔淨穿著、無害可親的樣子），容易讓我們不自覺為自閉症者真實的多元樣貌、真實而深層的困難套上一層美好浪漫的濾鏡。

延伸閱讀：擊碎偶像劇濾鏡－透視偶像劇中愛情的四大迷思

• 理解自閉症者的多樣性

更進一步，如劇中提到的「自閉症者也不是都一模一樣」，或許是因戲劇所需張力，女主角所呈現出自閉症狀態與常見真實狀況有所落差。女主角所呈現出的自閉症「行為動作」（如需戴耳機、進門特殊儀式、海苔飯捲用餐固著等），與其在法庭、律所工作上所能展現的人際社交能力（能侃侃而談、流暢詰問等），在自閉症頻譜的程度上有所落差。

我有自閉症傾向｜試試禹英禑的坦然

若閱讀此篇文章的你，正好就是自閉症者，或許可以多加留意自己位於自閉症頻譜的哪個位置，在人際互動上，嘗試劇中禹英禑主動讓同事、法庭上他人理解的做法，主動說出自己會有看似不同的哪些行徑，期待大家如何理解或與自己應對，都有機會幫助人際關係相處得更好。

我是家長或教育工作者｜看見禹英禑「不一樣」行為，背後「一樣」的愛

雖然自閉症者情感覺察較弱，也常有社交互動技巧固著的現象；但他們有追愛的需求，有自己判斷愛情的能力，也是必須重視的。值得多重視自閉症者的愛情體驗權益，拿掉刻板鏡框，也收起急欲保護的心態，試著多觀察、多從旁協助支持，或近一步研發開設提供符合自閉症者需求的情感教育內容。

補充影片：

參考資料

田統成、于曉平（2021）。那些年，我們一起追的女孩、男孩─ 兩位自閉症譜系青少年的追愛歷程之敘事探究。特殊教育研究學刊，46(1)，59-84。