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別將自閉症視為缺陷!自閉症的多種面向──《一次讀懂五十本心理學經典》

時報出版_96
・2019/08/08 ・5346字 ・閱讀時間約 11 分鐘 ・SR值 533 ・七年級

編按:天寶•葛蘭汀 (Temple Grandin) 是美國牲畜管理設施設計師與自閉症權利倡議者,生平曾獲 HBO 改編成受歡迎的電影《星星的孩子》。讓我們從她的故事,更了解自閉症的更多面向吧!

古怪?腦傷?一波三折的診斷之路

當天寶•葛蘭汀於 1947 年誕生時,自閉症的診斷只有四年歷史。葛蘭汀的母親觀察到女兒的行為,包括不會說話、對身體接觸敏感、著迷於旋轉物體,於是帶她去見神經學家。在宣稱天寶是「古怪的小女孩」之後,他診斷是腦傷,並引介了一名語言治療師。

葛蘭汀說,如果她是生在 1957 年,診斷很可能就會大大不同,會說她的症狀都是心理因素,而且需要安置在收容機構。實際的狀況是,她直到四十幾歲才被正式診斷為自閉症。

當然在今日診斷又會不同了。美國大多數關於自閉症的診斷都是引用《精神疾病診斷與統計手冊》 (DSM) 。這本手冊以行為剖析做為診斷依據,但是每一版的診斷標準和工具都會改變。事實是,沒有簡單的測驗可以判別自閉症,每位患者呈現的症狀都是獨特的。而且的確有一條細微的線區分了下述兩群人:有自閉症特質但是不想要或不需要診斷為自閉症;診斷為高功能自閉症或是具有亞斯伯格症候群但是完全可以過著多采多姿的生活。

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有些人被診斷為高功能自閉症或是具有亞斯伯格症候群,但仍可以過著多采多姿的生活。圖/Julian Jagtenberg @PEXEL

葛蘭汀的書清楚說明了新的研究,並且讓讀者感受一下身為自閉症是什麼滋味。儘管她在 1995 年的著作《星星的孩子:自閉天才的圖像思考》 (Thinking in Pictures) 還要花很大心力為自閉症去除污名,如今科學已經有所進展,特別是朝向把自閉症看成是基因失序,基本上是根植於大腦的實質差異。《我的大腦和你不一樣:看見自閉症的天賦優勢》(The Autistic Brain: Helping Different Kinds of MindSucceed,共同作者理查.潘奈克 (Richard Panek) ,科學作家)總結了新發現。

目前許多關於自閉症的討論是從「神經多樣性」(加上讀寫障礙和注意力缺失)的角度來看待,意思是,應該說是差異而不是失調,並不會阻礙當事人享有圓滿的人生。

由少數案例到光譜:自閉症診斷簡史

李歐.肯納 (Leo Kanner) 開創性的論文〈自閉的情感接觸障礙〉(Autistic Disturbances of Affective Contact,發表在 1943 年的 Nervous Child 期刊)描述了 11  位兒童的案例,我們現在將他們所展現的特質稱為自閉症。葛蘭汀簡明扼要地形容了肯納治療的兒童:需要獨處,事物要保持一致。獨自一人在一個永遠不會有差異的世界裡。

不過從一開始,醫療專業人士沒有辦法確切指出自閉症的成因:生理或心理?天生或教養?肯納指出,自閉症特質在很小的年紀就可以看出來了,表示它的成因來自生物學因素,同時,他也震驚於所謂「父母的執迷」以及缺乏父母的溫暖。

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從這方面來說,自閉症似乎是根源於遺傳,有其父必有其子。之後,肯納轉向自閉症的心理學解釋。在 1950 年代末期發表在《時代雜誌》的文章裡,他提出自閉症小孩透過「剛好解凍到足以生出孩子」的父母來到這個世界,這吻合戰後流行的佛洛伊德派對行為的解釋,特別把焦點放在母親身上以及幼年的「心理傷害」。

肯納搞錯方向了,葛蘭汀說。自閉症的小孩不是因為父母而變得冷淡,而是自閉症孩童讓父母變得情感疏離,那是他們對自閉症孩子的反應。葛蘭汀談到,她母親覺得孩子不想要她,因此保持距離。

但是小天寶的冷淡不是出於選擇,而是,她說,真實的情況是「擁抱導致的感覺超載會讓我的神經系統短路」。

「擁抱導致的感覺超載會讓我的神經系統短路。」圖/Josh Willink @PEXEL

在 1940 年代,英國精神科醫師羅娜.溫 (Lorna Wing) 把奧地利小兒科醫師漢斯.亞斯伯格 (Hans Asperger) 的研究帶給英語世界的讀者。亞斯伯格觀察到有一群小孩,他封他們為「小教授」,這群孩子的特徵包括:沒什麼同理心、沒有朋友、單方面的對話、笨拙,以及執迷的興趣(不過與自閉症有別的是,幾乎沒有語言發展上的問題)。

葛蘭汀表示, 1994 年的 DSM 加入溫醫師稱呼的「亞斯伯格症候群」(成為五種「普遍的發展失調」之一,「自閉症」也是其一)是重要進展,把自閉症變成一個「光譜」。亞斯伯格症候群在精神醫學界以高功能自閉症為人所知後,自閉症的光譜從幾乎不說話、不能工作、必須和父母一起生活的患者,延伸到執迷的特徵,比如:比爾.蓋茲或史蒂夫.賈伯斯的那些人。

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擴充的結果讓診斷為「泛自閉症障礙」 (autism spectrum disorder,ASD) 的人數自然增加,從  2000 年的每 150 小孩有一位,到 2008 年每 88 名小孩就有 1 人。其中包括許多之前會歸類為心智遲緩或根本沒有類別的小孩。的確,過去的診斷特別困難,葛蘭汀指出,因為許多自閉症小孩的特徵,從粗魯到發脾氣到不分享玩具,可能看起來都只是「沒教養」的結果。

葛蘭汀指出,長久存在的事實是:許多一開始屬於精神方面的疾病最後都歸類為神經問題。自閉症終將如此,就像癲癇一樣。有兩件事情把自閉症往這個方向推:神經造影技術和遺傳學。

自閉症大腦?沒有這種東西

大多數自閉症的大腦穩穩落在解剖學上我們認為正常的範圍內。沒有所謂「自閉症大腦」這回事。

不過,的確有模式可循:通常自閉症患者與控制組的個人相比,與眼神接觸相關的大腦功能是有差異的。葛蘭汀指出:「當對方不跟你眼神接觸時,神經典型性的人(也就是『正常人』)的感受,可能就是有自閉症的人跟他人眼神接觸時的感受。」通常是大腦的某些局部過度連結,而大腦的主要中樞之間卻連結不夠。

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自閉症患者對於眼神的感受,與神經典型性的人並不相同。圖/Noelle Otto @PEXEL

在確認究竟哪些大腦差異要為自閉行為負責這方面,我們仍然有漫長的路要走,葛蘭汀表示,但是如果找到確定連結,那就表示嬰兒期或幼年期可以及早介入,那時大腦會比較容易重新建立迴路,或是針對大腦部位復健。

神經學家對於自閉症沒有清楚判別的「石蕊試紙測驗」,不過他們越來越能夠辨識他們掃瞄的哪些兒童很可能有自閉症。在自閉症兒童身上,大腦沒有辦法形成「你在看什麼」和「你在說什麼」兩種功能之間的連結,因此當語言在一兩歲之間開始發展時,幾乎看不到進步;而為了補償他們大腦,其他部位會擴張。

像這樣的洞察是非常重要的進展,加上「高解析度神經纖維追蹤」 (HDFT) 技術的輔助,科學家繪製出大腦神經傳導的幹道和小徑,找出神經哪些特性會使人們容易出現自閉症狀。

所以,到底是什麼導致自閉症?

從「人類基因組計畫」脫胎出來的「自閉症基因組計畫」,有 19 個國家的機構參與,檢視了美國和加拿大確診為泛自閉症障礙的 996 位學齡兒童的 DNA。結果發現這些兒童之間有數百項「拷貝數變異」 (CNV) ,包括 DNA 的複製、缺失或重新排列與常態不同。

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這些變異大多數是遺傳的,然而耐人尋味的是有些變異正好自動發生在受精之前的卵子或精子裡面(稱為「新發」突變)或是剛剛受精完的受精卵裡面。最有意思的發現是,每個孩子的拷貝數變異是非常稀罕的,也就是不會發生在另一個孩子身上。從一個特定基因的角度來看,自閉症還沒有找到哪個基因是「冒煙的槍」。

自閉症所呈現的廣泛行為,有許多是連結到環境,而不是自閉症。如果每個孩子呈現出來的行為不一樣,我們很難發現「自閉症基因」或是某項變異。

或許每個自閉症特質是由各種變異的組合促成的。一項變異可能對行為造成影響,而如果有兩項變異,那就更有可能造成影響了。

懷孕期也可能發生基因突變,那是對環境因素的回應,例如汽車廢氣、殺蟲劑、飲食或藥物。舉個例子,如果母親懷孕前或是妊辰服用了穩定情緒或抗憂鬱的藥物,小孩發展出自閉症的風險就會稍微提高。

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「如果母親懷孕前或是妊辰服用了穩定情緒或抗憂鬱的藥物,小孩發展出自閉症的風險就會稍微提高。」圖/Pexel @Pixabay

對自閉症患者來說,世界是什麼樣子?

葛蘭汀陳述自閉症患者十中有九個也有感官失調的問題,而這些問題代表了自閉症研究不足的層面。

感官失調牽涉到對周遭環境的強烈反應。對大多數孩童來說,去度假、看見新的地方和做新鮮的事很有趣。然而對自閉症兒童可能是夢魘。感官失調的成人坐在咖啡店裡,可能會淹沒於周圍的景象和聲音,因此無法專注同座的人在說些什麼。

葛蘭汀列出自己敏感的事物,包括汽笛和警報器、公廁烘手機的聲音、飛機廁所沖馬桶的聲音、人們在她窗戶外面講話,以及扎人的衣物。在研討會或演講中,別人送給她一大堆 T 恤,但是只有一些足夠柔軟可以穿。眾所周知有自閉症的人討厭日光燈(螢光燈)、快速移動的東西(自動走道、旋轉門)、「眼花撩亂」的東西例如色彩繽紛的地磚、砂子濕掉的觸感、柔軟的毛毯和泰迪熊、防曬油、新聞紙、從洗碗機剛剛拿出來的玻璃杯尖厲的聲音。每位有自閉症的人都會有自己「無法忍受」的清單。

自閉症患者通常較為敏感,稍大的聲音都可能讓他們難以忍受。圖/giphy

有些自閉症患者回應環境只有兩個設定:關機(因為感覺超載),或是發脾氣(因為感覺超載)。回應不足或過度回應是一枚銅板的兩面。你可能看起來沒有表情,但是內心裡你覺得沒頂了。

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2007 年一篇發表在《神經科學新領域》 (Frontiers in Neuroscience) 的論文提議,自閉症的另一個名稱可以是「強烈世界症候群」,因為「過量的神經元處理可能導致世界強烈得讓人痛苦」。大腦的回應是把當事人閉鎖在「執迷重複的少數安全固定行為裡」。正如葛蘭汀所說,有太多東西要吸納,有自閉症的人「無法去體驗外在世界的多采多姿,更別提表達他們跟世界的關係」。

缺點或長處?端看欣賞的角度

葛蘭汀相信我們應該停止把自閉症特質看成是缺陷,這些特質可以是能力或長處。她的高中科學老師卡拉克先生曾經在美國太空總署工作過,幫了她一個大忙,指出她在機械和工程方面的長處,並且讓她著迷於電子設備。不過他也督促她學習代數,即使如此,不管花多少時間學習,她就是無法理解,因為她的腦袋沒有為理解抽象鋪好迴路,而那是象徵性符號思考所需要的。

直到最近,大多數關於自閉症的研究只強調負向的層面,例如掃描大腦後揭露其迴路的「瑕疵」。

但是如果這樣的迴路不好也不壞,只是不一樣呢?本身有自閉症的研究者米歇爾.道森 (Michelle Dawson)  2007 年在《心理科學》 (Psychological Science) 發表了一篇開創性論文,討論自閉症兒童和成人的智力測驗,結論是:「自閉症患者的智力向來被低估了。」

自閉症患者一項關鍵長處是對細節的關注。葛蘭汀表示:「我在看到全景之前先看到細節的傾向,一直是我如何與世界連結的核心特徵。」這個特點幫助葛蘭汀設計管理牲畜的程序。她善於關注微小細節,例如鬆垮的鏈條會驚嚇到牛隻,而其他人不會注意到。她信任自己的結論,因為她首先會檢視細節,唯有在進行完一大堆觀察和研究之後,結論才會浮現。

「我那見樹不見林的特質,讓我免於見林不見樹的問題,也就是由上而下的思考者會有的缺點。」她寫道。

需要吸收大量數據才能獲得結論,也就意味著,這樣建立起來的模型、論點和設計是審慎的,但是比較精確。葛蘭汀總結,許多有亞斯伯格症的科學家和數學家擁有的確定感,就是來自這種由下而上的工作方式;由下而上能夠建立起無懈可擊的邏輯。她進一步主張,自閉症讓當事人比較有可能擁有某種創造力,能將之前未曾有關連的觀念或事物連結在一起。

葛蘭汀說,父母與教育者已經變得過度聚焦於診斷標籤,以致於忽略教導自閉症和亞斯伯格症兒童基本社交技巧。如果培養出社交技巧,沒有理由他們不能在合適的公司裡擁有長期而且富有生產力的職業生涯。葛蘭汀舉了一些公司當例子,他們特別雇用泛自閉症族群,因為他們會注意細節,擁有出色的長期和視覺記憶,而且會開開心心每天從事相同的特定工作。這一類公司不會犯下要求他們講電話或是外出見新顧客的錯誤。

「他們會注意細節,擁有出色的長期和視覺記憶,而且會開開心心每天從事相同的特定工作。」圖/StockSnap @Pixabay

不再把自閉症視為缺陷,迎向醫療新紀元

葛蘭汀據理主張,自閉症的醫療需要進入新的階段;檢視特定症狀,把它們連結到明確的生物學或基因上的成因。之前我們可能會說:「這孩子無法溝通,因為她有自閉症。」現在我們大概會說:「她無法溝通,因為大腦處理語言輸出或語言意義的部位有問題。」接著去制定一項行動或治療計畫,她的父母就會比較容易知道要有什麼樣的期待,同時能夠與孩子一起努力。

最近二十年關於自閉症的研究大量增加,受益的不只是有症狀的人,而是我們全體。

以往方便然而潛藏危害的分類,例如「正常」或「遲緩」已經退位,取代的是欣賞豐富的神經多樣性標籤。我們應該小心所有標籤,葛蘭汀表示。許多人在「西蒙.巴倫——寇恩五十道題測驗」 (Simon.Baron-Cohen’s 50 question quiz,很容易在網路上找到)中顯示為「自閉症」,往往不是真的有自閉症,只是極度或異乎尋常的內向而已。

 

 

 

 

 

本文摘自《一次讀懂五十本心理學經典》時報出版

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時報出版_96
174 篇文章 ・ 36 位粉絲
出版品包括文學、人文社科、商業、生活、科普、漫畫、趨勢、心理勵志等,活躍於書市中,累積出版品五千多種,獲得國內外專家讀者、各種獎項的肯定,打造出無數的暢銷傳奇及和重量級作者,在台灣引爆一波波的閱讀議題及風潮。

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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研究自閉症成因的新思路:環狀 RNA——專訪中研院基因體研究中心莊樹諄研究員
研之有物│中央研究院_96
・2023/09/22 ・5439字 ・閱讀時間約 11 分鐘

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文|寒波
  • 責任編輯|簡克志
  • 美術設計|蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞,自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病,同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響,具體成因依然是個謎,科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員,他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法,發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用,在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制,或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據,我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙(autism spectrum disorder,簡稱 ASD)」,常見症狀是溝通、表達、社交上有困難,經常出現反復固定的狹窄行為,目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻,不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數,而且不同患者的症狀輕重差異很大,故稱之為「譜系」(spectrum)。

理解遺傳性疾病,可利用遺傳學與基因體學的研究方法,比較患者與非患者之間的遺傳差異,便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知,有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響,例如亨廷頓舞蹈症(Huntington’s disease)、纖維性囊腫(cystic fibrosis)等,致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響,然而,它涉及許多影響力不明顯的基因,而且影響每名患者的基因又不盡相同,讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢?RNA 是核糖核酸,具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能,相比於其他疾病,在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難,自閉症患者的病因位於大腦內部,通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是,若檢視去世者捐贈的大腦樣本,仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

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莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫,包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多,卻已是當今想同時探討同一個人的基因體(DNA 層次)與轉錄體(RNA 層次)間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料,可全面探討各式各樣的 RNA,包含信使 RNA(messenger RNA,簡稱 mRNA)、小分子 RNA(microRNA,簡稱 miRNA),以及莊樹諄鎖定的研究目標:環狀 RNA(circular RNA)

自閉症成因不明,目前尚無治療用藥物。有自閉症的人需要社會與家人的支持及陪伴,透過療育和行為輔導的協助,慢慢活出自我。
圖|iStock

不能轉譯,但似乎會互相影響?非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士,博士後研究的階段投入生物資訊學,之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究,探討多樣性切割、RNA 編輯(RNA editing)等議題,環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測,環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個,但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見,似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響,不過他指出這番思路不限於自閉症,阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症(schizophrenia)等疾病也能用同樣的方法探索。

不過,什麼是環狀 RNA 呢?按照序列長度、作用,可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理,有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA,如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸,產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯,仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用,統稱為長鍊非編碼 RNA(long noncoding RNA,lncRNA),莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響,導致複雜的基因調控。

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長鍊非編碼 RNA(lncRNA)是 Pre-mRNA 選擇性剪接的產物,根據不同的生成方式,產生各種類型的環狀 RNA。
圖|研之有物(資料來源|International Journal of Oncology

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形,至於「環狀」RNA 一如其名,是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構,相比線形 RNA 更加穩定,不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈,假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補,兩者便有機會結合在一起,讀者可以想像為類似「海綿」(sponge)的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA,使其無法轉錄為蛋白質,抑制基因表現。可想而知,一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附,便無法再干擾 mRNA 作用,失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA,來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中,最常被研究的一種。

左圖是 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的一般流程。右圖是環狀 RNA 像海綿一樣吸附 miRNA,讓 miRNA 原本抑制 mRNA 轉譯的「剎車」功能失去作用。因此環狀 RNA 透過直接影響 miRNA,就能間接參與調控其他的下游基因。
圖|研之有物(資料來源|Frontiers in Cardiovascular Medicine

自閉症的成因要往腦部深究,環狀 RNA 又在腦部表現最多,使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達,環狀 RNA 由於結構的關係,一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點,此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料,配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析,才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文,第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關,研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個,需要統計分析的幫忙。

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首先,將樣本分為有自閉症/無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異,納入夠多樣本一起比較,才有機會看出端倪。

接著,尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如:高比例自閉症的人,某個環狀 RNA 含量較高時,某個風險基因的 mRNA 表達量也較高,那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關;反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合,所以莊樹諄團隊比對序列,找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時,環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合,這些消失的組合,就是真正共同參與基因調控的「三人組」(環狀 RNA、miRNA、mRNA)。

一番分析後,篩選出的環狀 RNA 共有 60 個,其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因,與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多,數字相當可觀,顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因,和過去科學家已知的部分風險基因相符合,未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中,有哪幾組是真的作用在生物上。

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在資訊與統計分析之外,莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗,驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料,人為誘導遺傳突變,精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA,確實會結合 miRNA,又影響 mRNA 的表現。

環狀 RNA 會取消原本 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的「煞車功能」,進而影響自閉症風險基因的表現。
圖|研之有物(資料來源|中研院基因體研究中心

基因調控是什麼?

莊樹諄強調,使用資料庫的公開資料,好處是經過多方檢視,避免資料品質不一致的問題,缺點是大家都能取得數據,必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路,成為第二篇論文的內容:探討環狀 RNA 的遠端調控(trans-regulation)對自閉症的影響

基因的表達會受到基因調控元件(regulatory element,一段非編碼 DNA 序列)的影響,若調控元件就在基因附近,稱為近端調控(cis-regulation);如果調控元件不在附近,甚至位於另一條染色體上,則為遠端調控。

研究基因調控,通常近端比遠端調控容易,因為近端調控元件(cis-regulatory element)的位置就在基因旁邊,不難尋找;但遠端調控卻沒那麼直觀,作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現,受到多處近端調控,加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控,最好能都能得知近端與遠端的影響,否則難以掌握調控的全貌。

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莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 參與?具體說來就是某個調控位置,先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因,再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現,發揮遠端調控的效果。

如圖顯示,環狀 RNA 表達數量性狀基因座(circQTL)近端調控了環狀 RNA,遠端調控其他基因。莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 的參與?
圖|研之有物(資料來源|Molecular Psychiatry

為了避免用語誤解,有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變,如今一般人熟悉的定義,基因是由 DNA 編碼序列構成,能轉錄出 mRNA,再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列,那麼即使沒有對應的蛋白質產物,只要其衍生的 RNA 產物有所作用,也能視為「基因」,如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因,便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法,莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊,亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性,可能相關的數量可謂天文數字,而且缺乏生物性的理由支持,找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性,尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,大幅縮小了搜索範圍。

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莊樹諄透過「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,找到環狀 RNA 參與遠端調控的證據。
圖|研之有物(資料來源|莊樹諄

一番分析後,研究團隊從自閉症患者的基因體上,定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs,這些表達數量性狀基因座相當特殊,可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs,與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法,其中 8,103 組通過多重統計測試,顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法,找到相當多基因和調控路徑,雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節,卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出,這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病(如思覺失調症),找出基因調控的多個可能路徑,提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到:為何會從資訊科學跨入到生物領域?莊樹諄回憶,1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞,他基於對生命科學的興趣,以及因為內在性格想往學術轉型的想法,引領他到了中研院。

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莊樹諄接著說,2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心,之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界,就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時,缺少人力,李院士讓當時的博後陳豐奇博士(現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長)與他共同工作。莊樹諄強調,他所有分子演化的觀念與基礎,都是陳博士幫他建立的,如果說陳博士是他的師父,那李院士就是師父的師父了。

如今,莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年,從資訊學背景投入生物學研究,大量使用統計工具,他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具,推動自己的新研究。在訪談中,他也感謝諸多研究同儕的協助,特別是幾年前建立分生實驗室時,蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁,來自不同領域,傾聽他人意見自然也特別重要,這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前,人是很渺小的,需要互相尊重和理解,方能一起解開科學之謎。

最後,莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究,仍有極巨大的進步空間,感謝研之有物的主動邀訪,期望將來能與更多先進交流學習,也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。

莊樹諄期望在環狀 RNA 與基因調控網路的研究基礎之上,可以對自閉症這個複雜疾病的調控機制,提供更多科學線索,幫助臨床上的診斷和治療。
圖|研之有物
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研之有物│中央研究院_96
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精神個案系列:說自閉症患者聽得進去的「畫」
胡中行_96
・2023/05/29 ・1633字 ・閱讀時間約 3 分鐘

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在美國賓州有個 19 歲的非裔青年,近來狂妄自大、幻想戀情、行為怪異,而且憂鬱又想自殺。他一廂情願地認定自己能拯救宇宙,還有某位女同學真心愛他。住院病房的醫師,開立抗精神病藥物 olanzapine,試圖將他拉回現實;以及選擇性血清素再吸收抑制劑 fluoxetine,以化解其心中執念。不過,藥物並非萬能,有些事情還是得仰賴諮商。[1]

泛自閉症障礙

這名青年罹患情感性思覺失調症(schizoaffective disorder),難免有些極端情緒和不切實際的想法,[1, 2]醫療團隊必要跟他懇談。然而,他非住院原因的泛自閉症障礙(autism spectrum disorder),卻是溝通的挑戰。[1]自閉者的腦部發育與眾不同,雖然不減損智能,但是會影響其感知,以及與外界互動的方式。[3]換句話說,別人想講的內容,青年未必不能理解,問題是要怎麼讓他先聽進去。

泛自閉症障礙的症狀繁多,以下是其中幾個例子:

  • 缺乏情緒或非言語的交流,比方說:不太有表情,或點頭、搖頭等動作。[3]
  • 說話時,不看對方的眼睛。[3]
  • 偏好規律;當情況改變,就非常焦慮。[3]
  • 對某些感官刺激,像是聲音或疼痛等,有異常強烈的反應。[3]
  • 鍾情於狹隘的興趣,僅談論特定的議題,或者只玩某種玩具。[3]
  • 不擅長處理情緒。[3]
  • 無法維持穩定的人際關係,因而感到孤獨。[3]

儘管溝通品質不甚理想,該說的話還是得說。治療團隊看青年的「戀愛」,該是郎有情妹無意,便勸他想想對方就好,別致電或登門騷擾。不曉得到底聽進去幾分,青年最後勉強同意。[1]

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不當舉止

出院才一週,青年又被送回來了,這次展露殺人意圖:宣稱家人若阻止他拜訪「女友」,他就神擋殺神,佛擋殺佛。根據其姊妹的說法,青年之前返家後,曾接近該「女友」的住處,因此觸景生情,無法自拔。看來上次住院期間的好言相勸,效果微弱。現在滿腦子性愛的他,對病房裡的女性病友,舉止頗不恰當。醫師將他的抗精神病藥物從 olanzapine,換成 haloperidol,然後又改為 aripiprazole;同時,停止造成副作用的 fluoxetine。多數的精神症狀都改善了,唯獨矯正舉止的方面,仍有待加強。[1]

畫作意涵

青年常講,有顆小行星將要撞擊地球,所有人都會死,而他務必救世。這個主題,也頻繁地出現在他的畫作之中。他闡述創作理念的時候,總是長篇大論;換作醫師問診,就變得言簡意賅。幾週來,醫療團隊不斷表達對其作品的好奇。有天,青年終於忍不住解釋:他母親的伴侶曾虐待他與姊妹。醫療團隊恍然大悟,原來圖畫的意思是母親的伴侶如同小行星,所做的惡行令大家遭殃。[1]

「耶!!」雙眼閃爍著幸遇知音的光芒,青年露出一抹難得的微笑,主動跟醫療人員碰拳。[1]

圖/Law & Order on GIPHY

以畫溝通

總算掌握溝通技巧的醫療團隊,決心拾起畫筆,放手一搏。他們畫了一顆快要被小行星撞擊的地球,外頭包著由人群組成的防護罩。繪製的過程吸引了青年的注意,團隊藉機向他曉以大義:包含他在內的每個人,都擔當保護地球的重責大任。他可以給大家安全感,一起防範攻擊。青年聽完說,懂。[1]

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又過了幾週,他在團體治療的活動中,向眾人表示:「我們要與人為善…這樣地球上的每個人才都能存活。」原來只要方法對了,他不僅能聽懂、記得,還會傳道。[1]

2021 年於期刊上發表此個案報告的作者群中,大概有《星艦迷航記:銀河飛龍》(Star Trek : The Next Generation)的劇迷。他們將與自閉青年的互動經驗,比喻做劇情裡兩個語言不通的外星種族,找到創意的溝通方式。由於這個重大突破,青年學會了道理,行為舉止也不再使他人困擾。[1]

  

  1. Kim E, Martin K, Karper L, et al. (2021) ‘Darmok and Jalad at the Psych Ward: A Case Demonstration of How to Creatively Communicate with a 19-Year-Old Patient with Autism Spectrum Disorder’. Case Reports in Psychiatry, 6690564.
  2. Schizoaffective disorder’. (09 NOV 2019) Mayo Clinic.
  3. Autism spectrum disorder (ASD)’. (JUN 2022) Health Direct.
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