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「八文字」DNA誕生:八種字母的人造遺傳物質能被生物體利用嗎?

活躍星系核_96
・2019/04/03 ・2980字 ・閱讀時間約 6 分鐘
  • 作者/陳磬揚│泛科學新手實習生,化學系畢業但不想待實驗室或科技廠,看到什麼知識都想一頭栽進去。希望能從跳出來的視角看科學,翻譯引介更多科學界的趣聞給讀者。

DNA 是生物遺傳資訊的載體,但這樣的載體有沒有可能人工加上新的「字母」呢?

今年 2 月「八文字DNA」(Hachimoji DNA)的文章在《Science》上發表。1八文字DNA相較於自然存在的DNA是由我們熟知的A、T、C、G四種鹼基組成,多出了額外四種人工合成的鹼基 Z、P、S、B。

DNA 的天然結構裡如何「混進」人工的鹼基?甚至於有機會順利被生物體的酵素辨識?又,為什麼要做出這樣結構?要回答這一切的疑問,需要先從 DNA 到底為什麼能成為遺傳資訊的載體開始。

八文字DNA相較於自然存在的DNA是由我們熟知的A、T、C、G四種鹼基組成,多出了額外四種人工合成的鹼基 Z、P、S、B。圖/pixabay

非週期性晶體:既穩定又有資訊的化學晶體

1944 年薛丁格(對就是那位跟貓過不去的量子物理學家),在一本題為《什麼是生命?》(What is Life?)的書中,由物理學的觀點,猜測當時仍然沒有人知道真面目的「基因」會是怎樣的化學物質。他提出了「非週期性晶體」(aperiodic crystal)的假說:「要儲存大量的資訊,簡單的鍵結不夠穩定,不足以提供複製上的保真度(fidelity),因此必須要由具有狹窄熔點範圍的晶體來儲存」。但完全週期性的結構,例如我們所熟悉的鹽類、石英等,並不能承載資訊(因為每個單元都是重複的)。因此,這種構想中的「基因分子」必須要能在規律的晶體結構裡塞進不同的小單元。

這個假說啟發了後續的研究,也就是 1953 年華生和克立克所提出的雙股螺旋DNA。雙股DNA 的骨架確實是週期性的結構,不會因為組成鹼基的不同而有所差異,而兩組鹼基對也確實可以任意排列記載資訊,符合薛丁格的假說。

遺傳物質去氧核糖核酸(DNA)的組合:腺嘌呤與胸腺嘧啶 AT 配對,鳥糞嘌呤與胞嘧啶CG配對。圖/wiki commons

從後見之明來看,四種鹼基的配對並不是上帝神來一筆、萬中選一的創造,而就只是兩個非常簡單的規則:

大的嘌呤 (Purine) 配小的嘧啶 (Pyrimidine),以及氫鍵提供者和接受者位置的配合。

而既然這是一個物理-化學的限制,科學家當然會想要突破界線,想辦法製造出一個人工的「遺傳物質」。這樣的物質還需要能夠進行「達爾文式演化──這樣的分子必須要能夠複製資訊,並且能容忍、傳遞複製中發生的錯誤。最後在天然的遺傳物質外加的鹼基配對系統,就被稱為「人工擴展的遺傳訊息系統」(Artificially expanded genetic information system, AEGIS)。

Z、S和C、T 一樣是具有兩個環的嘌呤,P、B 和 G、A 是只有一個六員環的嘧啶。氫鍵的電子提供者(紅色,電負度較大的氮、氧)和接收電子的氫原子位置(藍色)相對應。

八碼 DNA 是否和一般的 DNA 有相同的結構?

DNA擴展的相關研究已經發展許久,在本篇研究發表之前,其他研究者已經發現六碼 DNA可以有和一般的 DNA 完全相同的表現:可以複製、轉錄成RNA和轉譯出非標準的胺基酸(Non-carnonical Amino Acids)2,甚至是讓大腸桿菌複製六碼的 DNA3。這些研究引入的鹼基各有不同,Z:P 和 S:B 都有人採用,也有非嘌呤-嘧啶結構的 dNaMTP、d5SICSTP。4

八文字 DNA 則是一次引入 Z:P 和 S:B 兩對非標準的鹼基合成雙股DNA。

研究中首先檢驗了八碼 DNA 的熱力學性質,測量其單股結合成雙股時的能量變化。在標準DNA的熱力學性質中9,有一項假設稱為「最近相鄰模型」(Nearest-Neighbor Model),即一個鹼基對的分開為單股能量只由自己和下一個鹼基對所決定。如此一來,由 ATCG 四個鹼基任取兩個排列出 10 種可能,以此可預測長鏈雙股DNA斷裂成單股的耗能。結果顯示,含有人工鹼基的雙股DNA也具有與標準 DNA 相似的熱力學特性。研究中預估了48種相對應的能量,進而預測核苷酸鍊的斷裂溫度。預測值的誤差與標準 DNA 的誤差範圍相近,表示八碼 DNA 也具可預測的熱力學穩定性,即與天然的ATCG相比,沒有哪個鹼基的組合特別容易分開或難以分開。另外,本研究中也以三種不同八碼DNA 做晶體結構分析,證實其結構的相似性。

雙股聚合的總能量G(n)是每個鹼基能量的總和;而每個鹼基對的能量取決於氫鍵強度和與其相鄰的鹼基。

八碼DNA是否能被生物體的酵素辨識?

雖然八碼 DNA 的結構與標準 DNA 相似,並能符合非週期性晶體的形狀,但生物體內的核酸酶並不一定能順利辨識。

八碼DNA結晶的結構。Z:P 鹼基對(左上)和C:G(左下)的比較;S:B(右上)和C:G(右下)的比較,可見額外的鹼基對可以符合雙股螺旋的結構。

S核苷酸,因為胺基上的電子密度較低(圖上綠色處)而無法順利被一般的 RNA 聚合酶辨識。為了解決此問題,研究團隊從許多 RNA 聚合酶的變體中,找出了一個能順利將非天然鹼基轉錄成 RNA 的變體。

為了檢驗 RNA 轉錄的效果,實驗中使用了菠菜的 RNA 適體(aptamer)和相應的螢光探針來測試。這段 RNA 序列左上角的環狀未折疊區域能接上螢光探針而使其發光。在與螢光發光無關的摺疊區域中,換上非標準的鹼基(即本次新加入的 Z、P、S、B),並不影響發光,表示 RNA 鏈的折疊並沒有被破壞;反之,把非標準鹼基放在螢光分子連接的區域,因為螢光探針無法辨識出非標準的鹼基,則會讓螢光消失。

這樣的結果可以支持八文字DNA的非標準鹼基部分有正確完成轉錄。因為如果發生配對錯誤的話,不是造成摺疊破壞,就是因為非標準鹼基位在環狀未摺疊的區域,兩者都會造成螢光消失。

八文字DNA完成,下一步呢?

圖/pixabay

八文字DNA除了增加資訊密度而有潛力應用於資料儲存,更重要的是加入額外的鹼基並未影響了雙股螺旋結構的穩定性,而具有達爾文演化的能力。

DNA之所以特別,不在於能儲存資訊,因為很多分子都能做到這點。對合成生物學家帶來最大的挑戰是:「如何做出能進行達爾文演化的分子」。

值得思考的是,當核酸能承載更多的資訊時,我們要如何有相應的分子來讀取這些資訊?以及更進一步地,我們要利用這些資訊的空間來製造出什麼,有可能真的製造出具有八碼 DNA 且能自行繁衍演化的生物嗎?

RNA 轉錄成功是第一步,後續如何合成出新的胺基酸則有待科學家們繼續努力。

參考資料:

  1. Hoshika, S., Leal, N. A., Kim, M. J., Kim, M. S., Karalkar, N. B., Kim, H. J., … & DasGupta, S. (2019). Hachimoji DNA and RNA: A genetic system with eight building blocks. Science363(6429), 884-887.
  2. Zhang, Y., Ptacin, J. L., Fischer, E. C., Aerni, H. R., Caffaro, C. E., San Jose, K., … & Romesberg, F. E. (2017). A semi-synthetic organism that stores and retrieves increased genetic information. Nature551(7682), 644.
  3. Zhang, Y., Lamb, B. M., Feldman, A. W., Zhou, A. X., Lavergne, T., Li, L., & Romesberg, F. E. (2017). A semisynthetic organism engineered for the stable expansion of the genetic alphabet. Proceedings of the National Academy of Sciences114(6), 1317-1322.
  4. Dien, V. T., Holcomb, M., Feldman, A. W., Fischer, E. C., Dwyer, T. J., & Romesberg, F. E. (2018). Progress Toward a Semi-Synthetic Organism with an Unrestricted Expanded Genetic Alphabet. Journal of the American Chemical Society140(47), 16115-16123.
  5. The Nearest-Neighbor model
  6. Karalkar, N. B., & Benner, S. A. (2018). The challenge of synthetic biology. Synthetic Darwinism and the aperiodic crystal structure. Current opinion in chemical biology46, 188-195.
  7. GeneOnline 基因線上《八種遺傳字母 DNA 誕生 生命遺傳系統將改寫?
  8. Benner, S. A., Karalkar, N. B., Hoshika, S., Laos, R., Shaw, R. W., Matsuura, M., … & Moussatche, P. (2016). Alternative Watson–Crick synthetic genetic systems. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 8(11), a023770.
  9. DNA duplex stability

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活躍星系核_96
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

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少顆牙齒照樣能吃飯呀!缺牙該怎麼處理?不處理會怎樣?

careonline_96
・2021/09/28 ・2882字 ・閱讀時間約 6 分鐘
缺牙怎麼辦?不處理會怎樣?植牙與牙橋 牙醫師圖文解析

「醫師,我下巴的關節會痛,咬東西很吃力。」王小姐蹙起眉頭抱怨,「這幾天連頭都跟著痛。」

「請張開嘴讓我看看。」醫師仔細檢查過後問,「你的小臼齒掉多久了?」

「好像兩…三年了吧。」王小姐努力回想,「那時候蛀牙比較厲害,只好整顆拔掉,本來有打算要後續處理,但是工作一忙就耽擱了。」

一般成年人有 32 顆恆齒,可能因為蛀牙或外力撞擊而導致缺牙,很多人會認為少顆牙也能吃東西,所以就放任不處理,但是缺牙不處理其實可能導致一連串的麻煩。

缺牙的影響主要會區分成兩個部分,「口內」及「口外」,泉玥牙醫診所院長郭光哲解釋,「口內」指的是口腔內環境的變化,「口外」則是口腔外,如臉形、外觀的變化。

假設缺牙的數目較少,僅缺少一、二顆牙齒,「口外」的部分,也就是外觀上不會有太明顯的變化。但在「口內」的部分就可以觀察到,前後牙齒會產生部份位移,甚至有傾倒的狀況。郭光哲牙醫師指出,「患者經常覺得,反正還有其他牙齒可以咀嚼,所以便沒有積極處理缺牙,但是鄰近牙齒傾倒或位移的狀況,常常導致齒縫大小的變化,或是更容易塞東西,長期下來可能導致牙周病、或蛀牙的問題。」

前後牙齒傾倒後,也會對原本咬合的平面造成干擾,郭光哲牙醫師表示,我們的嘴巴在咀嚼的時候,並非單純的上下移動,而是有著更複雜的前後、左右咬合模式。當咬合受到干擾,長期下來可能會導致一些顳顎關節障礙(Temporomandibular Joint Disorders)。

顳顎關節障礙的症狀包括顳顎關節痛、咀嚼疼痛、耳朵周遭疼痛等,這些都是日積月累下來的問題。

缺牙不處理問題一籮筐

如果缺失的牙齒較多,「口外」的部分就會產生變化,例如很多老年人的臉頰凹陷。另外,由於多數患者缺少的牙齒會從後側開始,郭光哲牙醫師分析,為了咬東西,他們常常會把下顎骨往前移動,試圖用更多的前牙來咬東西,所以會看到漸漸呈現出類似「戽斗」的外觀。

「口內」的部分,因為缺失的牙齒越來越多,會喪失一些咀嚼的功能,吃東西越來越不方便,因為嚼不爛、嚼不碎,可能連腸胃都不舒服,甚至無法攝取足夠營養。郭光哲牙醫師說,隨著口內環境越來越複雜,容易產生牙周病、滋生更多細菌,倘若這些細菌進到腸胃道或血液循環,會造成更多更多的併發症。

植牙、做牙橋,缺牙治療比一比

所謂的牙橋,就像是在缺牙的位置架一座橋,需要前後牙齒來擔任橋墩,提供固定與支撐,郭光哲牙醫師分析,想製作牙橋得符合一些條件,首先必須具備穩固的前後牙,假設缺少的牙齒是整個象限的最後一顆牙齒,後面只剩下牙齦的時候,便無法做牙橋。

接下來,要評估當做橋墩的兩個支柱牙的健康狀態,它的牙周必須非常健康,沒有任何動搖,才不會使原本的問題惡化。

因為很多患者都是已經缺牙很久了,才想要處理缺牙的問題,所以鄰近牙齒可能會有移位、傾倒的狀況。倘若牙齒因為長時間的磨耗,長度變短、牙冠高度不足,也沒辦法做牙橋。

一般而言,製作牙橋需要的時間比較短,郭光哲牙醫師解釋,通常拔完牙大約 8 週後,牙齦會達成基礎的成熟,可以開始介入治療。從拔牙開始計算,大概 12 周以內就可以完成牙橋。

牙橋的缺點是需要修磨前後牙齒,目前牙科的觀念會認為牙齒能不修就不修,修得越少越好,希望盡量保存原來的齒質。

另一個缺點是牙橋比較不容易清潔,因為是連成一組的裝置,橋墩下方的清潔便比較困難,再蛀牙的風險較高,必須靠牙間刷或沖牙機來清潔。

第三個缺點是當牙橋出問題時,必須要整組拆掉再重新治療,因為之前已經磨掉一些齒質,如果又出現蛀牙的話,這些支柱牙的齒質狀況就會變得非常不好,甚至面臨拔掉的命運。

缺牙治療比一比

植牙的好處是不需要修磨前後牙,比較容易清潔,且咬合力量趨近真實牙齒,然而並非所有人都適合植牙。郭光哲牙醫師提醒,骨質疏鬆患者若接受雙磷酸鹽藥物治療,短時間之內不能接受任何牙科手術。罹患慢性疾病,如高血壓、糖尿病等,若是沒有好好控制,可能增加手術風險、感染風險、影響手術傷口癒合、甚至骨頭不會生長,也不適合植牙。另外,存在嚴重牙周疾病的患者,傷口感染的風險較高,亦不建議植牙。

假牙材質要知道

假牙的材質主要有全金屬、金屬燒瓷、全瓷等幾類,郭光哲牙醫師說,現在因為大家都很注重牙齒的美觀,能夠接受全金屬牙冠的人相對比較少,所以大多會選擇全瓷材料,或是裡面是金屬,外面燒上一層牙齒顏色的瓷。

金屬燒瓷是兩種材料的結合,製作時需要先修出金屬的厚度,再修出陶瓷的厚度,所以牙齒的修磨量相對比較大。長期使用後,如果患者的牙齦有些萎縮、退縮的現象,邊緣可能露出黑色細線。

另外,金屬燒瓷可能會遇到瓷崩的狀況,表面的瓷崩落了,裡面的金屬就會露出來,除了影響美觀之外,咬合高度也會受到影響,無法緊密地咬在一起,郭光哲牙醫師說,崩落的表面通常會比較粗糙,比較難清潔、容易讓牙菌斑附著,而導致後續的問題。

全瓷材料可製作出擬真度高的牙齒,已廣泛應用於牙科領域,郭光哲牙醫師說,目前經常用來製作全瓷牙冠的材料是二氧化鋯,二氧化鋯的生物相容性佳,具有較高硬度。藉由立方體晶像結構,可以減少光線散射,增加二氧化鋯的透明度。全瓷牙是在電腦上設計,並由電腦進行切削,能夠提升製作效率及精準度。

什麼是二氧化鋯

牙齒的顏色相當複雜,每個人皆不相同,需要仔細比對鄰牙,才能做出逼真的假牙,郭光哲牙醫師說,過去的瓷牙需由人工上色,再進行燒結,現在有預染二氧化鋯,可先挑選顏色後再進行切削,不必再經由人工上色,亦具有螢光效果。若在安裝假牙時稍作修磨調整,也能維持假牙的顏色。

貼心小提醒

放任缺牙不處理,會在口內及口外衍生一系列的問題,諸如鄰牙位移、傾倒、顳顎關節障礙、影響咀嚼功能、導致外觀改變等。郭光哲牙醫師提醒,究竟該植牙或做牙橋,每個人的狀況不同,應該與牙醫師詳細討論,及早處理!

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