端粒是染色體末端的特殊結構，由不斷重複的 DNA 序列「TTAGGG」所構成，具有維持染色體結構穩定性的功能。當細胞要一分為二，就需要複製 DNA。但是 DNA 複製機制本身具有「末端問題（End replication problem）」，最末尾的 5 端處會有一小段序列沒辦法被複製到，因此 DNA 複製完成後的兩端都會損失一些序列，端粒因此愈來愈短。
其實我們身體中的幹細胞有端粒酶（telomerase）在工作，能夠合成 DNA 末端的序列、加長端粒，讓幹細胞可以不斷分裂出新的細胞。然而，端粒酶活性的調控非常複雜，人人聞之色變的癌細胞往往具有失控的端粒酶活性，才獲得永生不死、不斷分裂的能力，進而侵害人體其他組織，癱瘓身體機能。如果我為了永生，開啟端粒酶基因，一個不小心，永生的只有癌細胞，我是活不下去的啊！
愛犬慘死，兇手逍遙法外。縱然不是每個人都如電影《捍衛任務》的 Johon Wick，身懷絕技，謀求私刑正義；[1]透過科學管道，至少可以討個答案，獲得心靈平靜。義大利某隻母的傑克羅素㹴（Jack Russell Terrier），橫屍寵物旅館的院子，得年 8 歲。犬舍的網子破裂，有向內拉扯的痕跡。寵物旅館老闆養的3隻荷花瓦特犬（Hovawart），嫌疑重大；然而事後到場的獸醫，卻認為野生狐狸或海狸才是罪魁禍首。傑克羅素㹴的主人心有不甘，遂找上波隆那的一所動物疾病預防研究機構（L’Istituto Zooprofilattico Sperimentale della Lombardia e dell’Emilia-Romagna）。[2]
非當事荷花瓦特犬。圖／Oxborrow on Wikimedia Commons（Public Domain）
身後貢獻
鑑識團隊完成狗主人託付的任務後，撰文介紹將 mtDNA 的細胞色素 b 基因（cytochrome b gene），放大並定序，最後確認物種的細節。[2]雖然不曉得他們的努力，是否有助司法公道，但是好歹已為學術研究貢獻心力。天下蒼生多少默默無聞，死後被立碑著傳的又有幾個？一隻備受寵愛的傑克羅素㹴，能榮登學術期刊，也算不枉此生。
染色體端粒的消長，牽動細胞老化與癌細胞發展，對於人的壽命有決定性影響力，端粒是當前人類健康與疾病的重要研究主題。陳律佑與他的研究團隊致力於端粒研究，揭開了 ALT 癌細胞如何逃避免疫機制的秘密，在「研之有物」之前的文章〈解密兒童癌症：ALT 癌細胞如何延長端粒、逃避免疫系統？〉有詳細討論，以下簡述研究內容。
首先是確認 ECTR DNA 會開啟 cGAS-STING 感知路徑，激發人體先天免疫反應；接著發現 ALT 癌細胞會讓 STING 蛋白消失，使 cGAS-STING 路徑失去作用，免疫機制無法啟動，癌細胞才能夠生生不息；目前，研究團隊正在積極尋找治療 ALT 癌症的潛在方法。
建立完善體外實驗系統是陳律佑接下來的課題。「我們想要建立一些平台，來進行體外細胞、以及動物的 ALT 癌症實驗。」他說。因為研究已經揭發 ALT 癌細胞逃離免疫系統的招數，之後如果想要做一些藥物測試，或是嘗試修復被中斷的 cGAS-STING 感知路徑，以找出消滅癌細胞的方法，這些工作都需要倚賴體外細胞或動物實驗系統的建立。
不論是 ALT 癌症，或其他端粒相關罕見疾病的研究，陳律佑的終極目標都是回饋社會、幫助有需要的患者。他認為，學者能夠無後顧之憂地埋頭做實驗，也是因為有國家、社會的資源支持，所以研究工作不是特權而是責任。
您知道中央研究院有位相當低調的遺傳演化學大師嗎？此人開創了許多分子演化的數學分析方法，他就是生物多樣性研究中心的特聘研究員李文雄院士！數學是李文雄用來描述生物演化的工具，用 DNA 序列計算分子時鐘是他的重要貢獻。至今 80 歲高壽的李院士，是國內唯一獲得巴仁獎榮譽的得主，不僅培育眾多學生，並且依然在最前線探索未知。中研院「研之有物」專訪李文雄，邀請他分享在美國與臺灣的學研經歷及主要研究成果。
因此改變 DNA 的核苷酸，有時候不會改變氨基酸，此時稱為同義突變（synonymous mutation）；有時候會改變氨基酸，此時稱為非同義突變（nonsynonymous mutation）。比較 DNA 序列和胺基酸序列變與不變之比例，就能大約估計天擇力量的影響，推測天擇是傾向去除突變還是選擇突變。這是分子演化常見的分析之一，李文雄的實驗室開發了數個被廣泛應用的分析方法。
在分子演化興起前，不同生物間的親疏關係，可以透過生物形態的相似程度建構演化樹，但形態資料很有限。比較生物 DNA 或蛋白質的資料，可以細緻地釐清物種間的親緣關係，對分類學的貢獻很大。
比方說早期演化學家會比較一群鳥類的嘴喙特徵，兩種鳥喙的形態差異較小，便代表其親緣關係較近；而分子演化學家則是比較這群鳥類的 DNA 或蛋白質序列的差異，更能釐清彼此的親緣關係。
形態是巨觀的，分子是微觀的。但我們也可以說每一處 DNA 或氨基酸位置都相當於一種形態。分子資料通常更容易取得，可提供比較的特徵數量也比形態還多很多，更容易計算。
關於同一物種的性別演化差異，李文雄表示這是前輩霍爾丹（J. B. S. Haldane）提出的觀點。李文雄設計好 DNA 定序區間及物種，產生適合材料，於是就驗證了此假說。雖然講起來雲淡風輕，但若讀者了解遺傳學發展史應該會深受震撼，因為霍爾丹正是奠定族群遺傳學的三大名家之一，從霍爾丹到李文雄，我們可以看見大師傳承的軌跡。
遺傳與演化學最高榮譽：巴仁獎
靠著數學和分子生物學的分析，李文雄解決了許多演化生物學的難題。比如，他在 1991 年就以很有限的人類 DNA 序列資料，預估人類的 DNA 多樣性低於 0.1%，比果蠅的低不少，十年後大量的資料證明他的預估是正確的！還有，在 2001 年當黑猩猩的基因體資料還很有限時，他就預估出人類與黑猩猩的基因體相差只有 1.2%，這個預估引起很大的震撼，因為人類與黑猩猩看起來很不一樣，但當黑猩猩的基因體於 2005 年發表時，得到的答案與李文雄的預估完全一樣！
承上，李文雄陸續受到各界肯定，他於 1998 年被挖角到芝加哥大學擔任 George Beadle 講座教授（Beadle 為一位諾貝爾獎得主），並當選中研院院士。2003 年更獲得兩項重大榮譽：美國國家科學院院士和巴仁獎（Balzan Prize for Genetics and Evolution）。
隨著 1980 年代以來 DNA 序列數據的爆炸式增長，李文雄一直是通過比較 DNA 序列來推斷演化關係的方法的設計師。他在建立估計演化樹的準確程度和可以放在其中的統計置信度的方法方面特別有影響力。
以往解釋 DNA 數據的一個關鍵假設是 DNA序列的變化在演化時間上以恆定速率進行（所謂的分子時鐘）。該假設常被用於估算譜系分歧的時間。1980 年代，李文雄第一個證明分子時鐘的運行速度取決於世代的長短：世代越短，時鐘越快。因此，時鐘在大鼠和小鼠之間的演化速度是猴子和人類之間的演化速度的五倍。這一發現有助於更好地估計兩物種的分歧時間。
另一方面隨著技術進步，以前難如登天的問題，現在也可能有機會解答。上面提到人類與黑猩猩的 DNA 分歧只有 1.2%，但兩者間的差異除了非編碼區外，也有很多來自基因調控不同的區域，尤其是腦部發育。過去這幾乎是不可能探索的議題，如今難度雖大，卻是有希望解決的難題。總之，在李文雄的視角中，一直都有新鮮的問題。
Homo sapiens
劉馨香
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