日本籍科學家近年屢獲諾貝爾醫學獎，是怎麼辦到的？──《科學月刊》

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

了解更多PS150助眠益生菌：https://lihi3.me/KQ4zi

重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

• 作者／陳哲佑
  • 任職於日本理化學研究所，專長為黑洞物理、宇宙學、重力理論等。
  • 熱愛旅行、排球與珍珠奶茶

• Take Home Message
  • 今（2023）年 6 月，北美奈赫茲重力波天文臺（NANOGrav）團隊觀察到宇宙中的低頻重力波。
  • NANOGrav 團隊利用數個脈衝星組成「脈衝星陣列」（PTA），測量各脈衝星訊號到達的時間，計算不同訊號的到達時間是否存在著相關性。
  • PTA 得到的重力波訊號相當持續，沒有明確的波源。科學家推測此訊號可能來自多個超大質量雙黑洞系統互繞而產生的疊加背景。

2015 年 9 月，位於美國的雷射干涉儀重力波天文臺（Laser Interferometer Gravitational-Wave Observatory, LIGO）成功偵測來自雙黑洞碰撞的重力波訊號（請見延伸閱讀 1）。

這個發現不僅再次驗證愛因斯坦（Albert Einstein）「廣義相對論」的成功，更引領人類進入嶄新的重力波天文學時代。到了現在，我們不僅能使用各種電磁波波段進行觀測，還多了重力波這個強而有力的工具能夠窺探我們身處的宇宙，甚至還有同時結合兩者的多信使天文學（multi-messenger astronomy）^註1，皆能帶給人類許多單純電磁波波段觀測無法觸及的資訊（請見延伸閱讀 2）。

如同不同波段的電磁波觀測結果為我們捎來不同的訊息，重力波也有不同的頻譜，且頻譜與產生重力波的波源性質有非常密切的關係。以雙黑洞碰撞為例，系統中黑洞的質量與碰撞過程中發出的重力波頻率大致上成反比，因此當系統中黑洞的質量愈大，它產生的重力波頻率就愈低。

目前地球上的三個重力波天文臺：LIGO、處女座重力波團隊（The Virgo Collaboration, Virgo），以及神岡重力波探測器（Kamioka Gravitational wave detector, KAGRA, or Large-scale Cryogenic Gravitational wave Telescope, LCGT）都受限於干涉儀的長度，只對頻率範圍 10～1000 赫茲（Hz）的重力波有足夠的靈敏度，此範圍的重力波對應到的波源即是一般恆星質量大小的雙黑洞系統。

然而，來自超大質量黑洞互繞所發出的重力波頻率幾乎是奈赫茲（Nano Hertz，即 10^-9 Hz）級別，如果想要探測到此重力波，就需要一個「星系」規模的重力波探測器。雖然這聽起來彷彿天方夜譚，但就在今年 6 月，北美奈赫茲重力波天文臺（North American Nanohertz Observatory for Gravitational Waves, NANOGrav）的團隊利用「脈衝星計時陣列」（pulsar timing array, PTA）成功地觀測到這些低頻重力波存在的證據。

以不同方式觀察不同頻率的重力波

NANOGrav 如何觀測低頻重力波？

讀者聽過脈衝星（pulsar）嗎？它是一種高速旋轉且高度磁化的中子星（neutron star）^註2，會從磁極放出電磁波。隨著脈衝星的旋轉，它的電磁波會以非常規律的時間間隔掃過地球，因而被身處於地球上的我們偵測到，就像是海邊的燈塔所發出的光，會規律地掃過地平面一般。由於脈衝星的旋轉模式相當穩定，掃過地球的脈衝就如同宇宙中天然的時鐘，因此在天文學上有相當多的應用——甚至可以用來觀測重力波。

利用脈衝星觀測重力波的第一步，首先要記錄各個脈衝星的電磁脈衝到達地球的時間（time of arrival），並且將這些訊號與脈衝星電磁脈衝的理論模型做比對。

如果訊號和理論模型相符，那麼兩者相減後所得到的訊號差（residual）只會剩下一堆雜訊；相反的，如果宇宙中存在著重力波，並且扭曲了該脈衝星和地球之間的時空，那麼兩訊號相減之後就不會只有雜訊，而會出現時空擾動的蹤跡。

然而以觀測的角度來看，即便我們從來自單一脈衝星的訊號中發現訊號差出現偏離雜訊的跡象，也不能直接推論這些跡象一定是來自重力波。畢竟科學家對脈衝星的內部機制和脈衝傳遞的過程也並未完全了解，這些未知的機制都可能會使單一脈衝星的訊號差偏離雜訊。

因此為了要判斷重力波是否存在，就必須進行更進一步的觀測：利用數個脈衝星組成脈衝星陣列，測量每個脈衝星訊號到達的時間，並且計算這些不同脈衝星訊號的到達時間是否存在某種相關性。

舉例來說，如果脈衝星和地球之間沒有重力波造成的時空擾動，那麼即便每顆脈衝星的訊號差都出現偏離雜訊的跡象，彼此之間的訊號也會完全獨立且不相干；反之，如果脈衝星和地球之間有重力波經過，這些重力波便會扭曲時空，不僅會改變這些脈衝訊號的到達時間，且不同脈衝星訊號到達的時間變化也會具有某種特定的相關性。

根據廣義相對論的計算，一旦有重力波經過，不同脈衝星訊號之間的相關性與脈衝星在天球上的夾角會滿足一條特定的曲線，稱為 HD 曲線（Hellings-Downs curve）。

科學家以兩顆脈衝星為一組觀測單位，藉由觀測多組脈衝星的訊號、計算它們之間的相關性，再比較這些數據是否符合 HD 曲線，就能夠進一步推斷低頻重力波是否存在。值得一提的是，由於重力波訊號非常微弱，用來作為陣列的脈衝星必須有非常穩定的計時條件，因此一般會選擇自轉週期在毫秒（ms）級別的毫秒脈衝星作為觀測對象。

NANOGrav 在今年 6 月發布的觀測結果就是利用位於波多黎各的阿雷西博天文台（Arecibo Observatory，已於 2020 年因結構老舊而退役）、美國的綠堤望遠鏡（Robert C. Byrd Green Bank Telescope）和甚大天線陣（Very Large Array, VLA）觀測 68 顆毫秒脈衝星。

他們分析了長達 15 年的觀測數據後，發現這些脈衝星訊號的相關性與 HD 曲線相當吻合，證實了低頻重力波確實存在於我們的宇宙中。

除了 NANOGrav，其他團隊例如歐洲的脈衝星計時陣列（European Pulsar Timing Array, EPTA）、澳洲的帕克斯脈衝星計時陣列（Parkes Pulsar Timing Array, PPTA）、印度的脈衝星定時陣列（Indian Pulsar Timing Array, InPTA），以及中國的脈衝星計時陣列（Chinese Pulsar Timing Array, CPTA）等，皆得到相符的結果。

NANOGrav 觀測結果帶來的意義

與先前 LIGO 觀測到的瞬時重力波訊號不同，目前利用 PTA 得到的重力波訊號是相當持續的，而且並沒有較明確的單一波源，反而像是由來自四面八方數個波源組成的隨機背景訊號。

打個比方，LIGO 收到的重力波訊號像是我們站在海邊，迎面而來一波一波分明的海浪，每一波海浪分別對應到不同黑洞碰撞事件所發出的重力波；而 PTA 的訊號則是位於大海正中央，感受到隨機且不規則的海面起伏。

目前對這些奈赫茲級別的重力波訊號最合理也最自然的解釋，是來自多個超大質量雙黑洞系統互繞而產生的疊加背景。若真是如此，那這項發現將對天文學產生重大的意義。

過去科學界對於如此巨大的雙黑洞系統能否在可觀測宇宙（observable universe）的時間內互繞仍普遍存疑，如果PTA觀測到的重力波真的來自超大質量雙黑洞互繞，那代表這類系統不僅存在，它們的出現還比過去我們預期的更為頻繁，且產生的訊號也更強。

NANOGrav 的觀測結果

不過除了雙黑洞系統，也有其他「相對新奇」的物理機制也可能產生這樣的重力波背景，包含早期宇宙的相變、暗物質，以及其他非標準模型的物理等。若要從觀測的角度去區分這些成因，最重要的關鍵在於，能否從隨機背景中找到特定的波源方向。

如果是雙黑洞系統造成的重力波，勢必會有來自某些方向的訊號比較強；反之，如果是早期宇宙產生的重力波，那麼這些重力波將會隨著宇宙的膨脹瀰漫在整個宇宙中，因此它們勢必是相當均向的。

為了找到波源方向，提升訊號的靈敏度成為了當務之急。而若要提升 PTA 的靈敏度，最主要的方式有兩種——其一是將更多的脈衝星加入陣列；其二則是延長觀測的時間。

目前，不同的 PTA 團隊已經組成國際脈衝星計時陣列（International PTA）互相分享彼此的脈衝星觀測資料。隨著觀測技術的進步，解密這些奈赫茲級別的神祕重力波將指日可待。

註解

1. 相較於過往只能以可見光觀測宇宙，多信使天文學能利用多種探測訊號，如電磁波、微中子、重力波、宇宙射線等工具探索宇宙現象，獲得更多不同資訊及宇宙更細微的面貌。
2. 質量較重的恆星在演化到末期、發生超新星爆炸（supernova）後，就有可能成為中子星。

延伸閱讀

1. 林俊鈺（2016）。發現重力波！，科學月刊，556，248–249。
2. 金升光（2017）。重力波獨白落幕 多角觀測閃亮登場，科學月刊，576，892–893。
3. NANOgrav. (Jun 28 2023). Scientists use Exotic Stars to Tune into Hum from Cosmic Symphony. NANOgrav.

• 〈本文選自《科學月刊》2023 年 10 月號〉
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