Loading [MathJax]/extensions/tex2jax.js

1

0
1

文字

分享

1
0
1

小小的 miRNA 如何調控基因表現?

研之有物│中央研究院_96
・2018/08/21 ・5100字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 574 ・九年級

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

  • 採訪編輯|林任遠 美術編輯|張語辰

miRNA 研究為何重要——影響癌症的小小螺絲釘

miRNA 可調控許多生物的基因表現,並影響人類癌症的發生機制,是現代醫療的關鍵分子。詹世鵬副教授以 miRNA 為主要研究領域,現職於臺大醫學院微生物學科暨研究所,曾在中研院鄭淑珍院士門下求學,並將研究成果發表於《Science》,迄今持續拓展 miRNA 的基礎知識。而他的研究生涯起點,是高中時來到中研院參與的輔導實驗計畫。

調控基因表現的 miRNA

人類體內有上千個 miRNA 已完成定序,它們可調控 60% 的人類基因表現。而詹世鵬實驗室的主要研究領域是微核糖核酸的基因調控機制 (microRNA-mediated gene regulation) 以及小干擾核醣核酸 (small interfering RNA) 生成與作用機制的基礎研究。

詹世鵬在碩、博士班時期,於中研院鄭淑珍院士門下研究訊息核醣核酸剪接 (pre-mRNA splicing) 反應中的重要蛋白複合體 PRP19-complex,成果於 2003 年發表於《Science》,至今學界的最新研究仍引用為理論基礎。他隨後加入耶魯大學 Frank Slack 博士的團隊進行博士後研究。Slack 是發現 let-7 miRNA 的重要研究團隊成員,他的研究也證實 let-7 可調控致癌基因 RAS,並發現 let-7 的表現與肺癌有高度相關性。

到了博士後時期的研究主題,詹世鵬則探討微核醣核酸 (miRNA) 調控線蟲基因表現的機制。miRNA 的功能是近十多年來的重要生命科學發現,它們經由核醣核酸序列的互補性,辨認並結合標的訊息核醣核酸 (mRNA),抑制其訊息的轉譯功能、並促使其降解。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
miRNA 彷彿在幫 mRNA 踩剎車,暫停後續轉譯蛋白質,藉此調控基因表現。圖說設計/張語辰

RNA(核糖核酸)在生物體內不僅是基因傳訊者,更以其他形式調節著基因表現,扮演個體發育、細胞凋亡、細胞分化等機制的關鍵角色。

提到 RNA,多數人會直覺想到分子生物學的中心原則,在基因表現過程中,mRNA (信使核糖核酸)擔綱訊息傳遞功能,也可說是夾在 DNA 和蛋白質之間的傳訊者。當 DNA 序列轉錄 (transcription) 成 mRNA 之後,mRNA 會再擔任模板、轉譯 (translation) 出蛋白質,進而展現生物化學層面的功能,而 tRNA、rRNA 則輔助此機制運作。

此外,miRNA (微核糖核酸) 與 siRNA (小干擾核糖核酸)廣泛存在於細菌、植物、動物體中,它們的功能不同於 mRNA ,自身沒有最終的蛋白質產物,卻能決定其他基因的表現。

研究證實 miRNA 的功能與人類癌症、個體發育關係緊密。但是,miRNA 調節基因表現的方式,仍是一面空白遍布的複雜拼圖。

藉由「線蟲」了解 miRNA

miRNA 是線蟲各發育階段的主要調控分子,巧妙貫串整個生命史;同時也因為 miRNA 的基因保守性,在其他生物與人類體內有許多基因是以相同機制調控,因此科學家會研究線蟲來了解 miRNA 的奧秘。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

史上第一個被發現的微核醣核酸是線蟲的 lin-4 miRNA ,來自線蟲發育早期被活化的 lin-4 基因,轉錄出的 RNA 僅有 22 個核苷酸;lin-4 miRNA 本身無法轉譯產生蛋白質,卻能影響另一基因 lin-14 的表現。lin-4 不抑制 lin-14 基因的轉錄功能,卻能壓抑下一步的轉譯階段,使 lin-14 的蛋白產物大幅減少。此機制在 1993 年開始揭露,當時被視為線蟲特有的發育調節機制,並未引起廣大注意。

直到 2000 年,Gary Ruvkun 的研究團隊發現 lin-14 可以調控下游基因 let-7 的表現,而線蟲晚期發育時被活化的 let-7 產生的 miRNA 可以抑制下游基因 lin-41 以及成蟲發育基因 lin-29。以 miRNA 貫穿線蟲生命史的基因調控機制開始得到矚目。

miRNAs lin-4 和 let-7 調控標靶基因的時間關係,貫穿線蟲的年幼時期到成蟲。資料來源│Vella, M.C., & Slack, F.J. (2005). C. elegans microRNAs. WormBook : the online review of C. elegans biology, 1-9.

另外,於 2000 年,Pasquinelli 的研究團隊也指出 let-7 RNA 具有物種間的基因保守性 (Gene conservation),由於人類體內也含有 miRNA,miRNA 開始在發育學研究激起波瀾。

數年內,let-7 基因被發現與人類癌症關係緊密,例如,與肺癌病人術後存活率有直接關係、可以直接調控人類癌症基因 RAS。此後,許多研究團隊開始投入 miRNA 研究:包含尋找新種 miRNA,預測與鑑定其調控目標基因;研究 miRNA 在癌症中的角色,並測試相關療法。miRNA 成為分子生物學與基礎醫學領域的要角。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

各種 miRNA 結合的輔助蛋白分子各異, 調控基因表現的機制也充滿複雜可能性。

miRNA 如何抑制基因表現仍存有爭論,某些研究支持 miRNA 抑制轉譯作用的起始 (initiation);同時也有學者發現,miRNA 抑制的是正在轉譯的核糖體 (post-initiation repression)。

miRNA 的作用途徑

【miRNA 和 siRNA 的生成與作用】 資料來源/詹世鵬,2010。〈小兵立大功─ 微小核醣核酸與小干擾核醣核酸〉,《化學》,68 (4),303 – 312。 圖說重製/林任遠、張語辰

【miRNA 和 siRNA 的生成與作用】
一般路徑 (圖片由上至下):
1. DNA 與 RNA 聚合酶轉錄出上百至上千核苷酸長的 Pri-miRNA,透過 Drosha 切割為 60~70 核苷酸長的 pre-miRNA。
2. pre-miRNA 經過輸送蛋白 Exportin-5 進入細胞質,由 Dicer 切割為約 22 核苷酸長度的 miRNA 和互補股 miRNA* (將被移除降解的一股)。
3. miRNA 和 AGO 蛋白結合成 RISC ,尋找並結合目標 mRNA。完美結合就可以迅速切斷、降解 mRNA。結合不完全,形成突起 (bulge) 的話,就會抑制核糖體轉錄功能,進而由來自 RISC 的去腺嘧啶酶 (deadenylase) 複合物降解 mRNA。
—–
較少見的 Mirtron 路徑 (圖片右上至右下):
1. 來自中介子 (intron) 的 miRNA 序列,不經過 Drosha,而是由 RNA 剪接反應形成 pre-miRNA。此後的步驟與一般路徑相同。
—–
siRNA 路徑 (圖片左側至左下):
1. 外來雙股 DNA 進入細胞質,由 Dicer 切割為數十核苷酸長度的雙股 RNA 。
2. 其中一股與 AGO 等蛋白組成 RISC,可以和目標 mRNA 完美結合,並將其切斷降解。

如上圖所示,miRNA 的生成包含兩種核醣核酸內切酶: Drosha 與 Dicer ,接著和 Argonaute 蛋白質組成「核醣核酸沉默複合體」 (RNA-induced silencing complex, RISC) 抑制 mRNA 的轉譯作用或促使其降解。siRNA 則來自生物體外的長段 DNA,經 Dicer 切割而來,siRNA 亦可組成 RISC 引發目標 mRNA 降解。

詹世鵬在博士後研究中,就發現線蟲的 let-7 miRNA 形成的核醣核酸─蛋白複合體具有序列特異性,某幾種蛋白質僅與 let-7 miRNA 的特定序列結合,顯示 miRNA 形成 RISC 的特異性與多樣性。

此外,當 mRNA 的轉譯作用被 miRNA 抑制後,來自 RISC 的去腺嘧啶酶 (deadenylase) 複合物會進一步引發 mRNA 降解 (degradation)。因此在 miRNA 作用時,可以觀察到蛋白質合成被抑制,也可以發現到 mRNA 減少。然而,不同 miRNA 引發 mRNA 減少的幅度與速率,也在各種研究中都出現差異。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

詹世鵬說,因為這些特點,miRNA 很可能因為「序列差異」,以及不同的「輔助蛋白分子」組合, 決定目標 mRNA 的命運。他在研究中發現,核糖體上的特定蛋白質會影響 let-7 miRNA 功能,該蛋白質所在的核糖體區域很可能是 miRNA 發揮抑制作用之處。

至今,詹世鵬仍然常常做實驗到三更半夜,致力將這些複雜且精微的反應,研究地更加透徹;為的是好奇心,也為了有朝一日能立基於這些知識發展醫藥應用。這樣的他,是怎麼踏上研究之路的呢?

踏入實驗室的契機

詹世鵬認為:研究這些小分子的作用機制,除了滿足純學術好奇心,更是將 miRNA 與 siRNA 應用在治療人類疾病的重要基礎。攝影/張語辰

與實驗室一門之隔的辦公室中,詹世鵬檢查著待送檢的基因序列,一面回憶 33 年前加入第二屆「北區高中生物學習成就優異學生輔導實驗計畫」,從最基礎的生物學實驗雜務開始,踏上今天在臺大醫學院的分子生物學研究之路。「高一時,隔週日去中研院,上午聽課、下午做實驗,這樣的假日很棒!」詹世鵬回想。

但當時離開實驗計畫的同學,不是因為沒興趣做研究或想要玩樂,是因為他們去準備考醫學系了。

少年詹世鵬參與的是今日中研院「高中生命科學資優生培育計畫」之前身,當時由植物所協同動物所主持。由實驗計畫改組為今日的規模,共有 80 多位研究員參與指導,超過 2000 名高中生得以接受優秀的生物學家當面傳道解惑。而 30 多年來,能夠全程參與培育計畫的高中生大約是十分之一。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

因為參與計畫,詹世鵬得到諾貝爾獎得主 Sanger 之門生──周德源博士、水稻基因定序計畫共同主持人──鄔宏潘博士指導。度過三分之一世紀,他還依稀記得師長們的風格,他笑著坦承:「上課內容當然已經忘了,有些老師也僅記得面貌。印象中有位老師很豪邁、有江湖味,但是名字卻遺失在腦海裡。」

Q:研究基礎生物學,有得到家人的支持嗎?

我當年成績也可以考上醫學系,但我用輔導實驗計畫的資格,甄選進臺大植物系。這算是比較非主流的選擇,我爸就在潮州老家跟鄰居埋怨我:「醫生不當,跑去讀個種花種草的科系。」當年輔導實驗計畫第一名的同學,最後的確是成為醫師了。

Q:在鄭淑珍院士門下學習將近十年,印象最深刻的是什麼事情?

鄭老師很嚴謹,不接受任何實驗沒有控制組的圖;會仔細確認每個學生的實驗結果能否重複再現,同時記得所有學生實驗的細節。這種治學風格下,每張實驗圖表都要重複操作改進,累積相當紮實的技術與研究成果。我的博論口試花了三個小時,愈講聽眾愈多,很多其他實驗室的學生中途加入。

鄭老師很重視學生的成長,希望我這種「土博士」能出國磨練。而且不會因為我們很熟,就幫學生打理各種推薦門路,她希望我們培養一切自理的能力。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

Q:是否也在自己的實驗室中,再現了鄭老師的風格?

我從鄭老師那邊繼承的,大概就是經常和學生說:「實驗,沒有什麼到時候再做。」平常我們相處很輕鬆、沒有禁忌。但是我不接受學生對實驗說:「做到這樣就好了」、「到時候再做」、「如果要做的話…」這類不踏實的話。

我常和他們說:「做實驗,要就現在。沒有什麼到時候!」

Q:相對於其他職業,研究工作的特點是什麼?

做研究的好處,就是時間可以自理。有自由與資源可以去探索自己好奇的事情,這樣非常棒。當然,每個人的屬性不同,有些人的性格適合坐下來追根究柢;有些人比較坐不住,就未必能享受研究工作。像我是每天在實驗室跑膠也十分快樂的那種人。

Q:對有志於投入生物學研究的學生,有什麼建議?

生物學工作當然也有現實面的壓力。我這個世代和職位的學者,也常會被上級或長輩認為「還不夠努力」或「不夠聰明」,論文發表數或研究成果不盡理想。但是真的想求知、想滿足好奇心的學生,我想他們不需要尋求建議,就趕快開始動手,馬上設法做實驗吧!

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

Q:研究基礎科學,設定研究問題時是否該回應特定的「社會需求」呢?

啊,非常難回答的問題。(從地板掃視到天花板,苦思)

從歷史的角度看,生物學的起點其實是依附在帝國主義與殖民活動之下的博物學工作。當時的生物學家目的很明確,就是為歐洲強權搜集海外珍禽異獸、奇花怪木、甚至是異國人類,作為展示或娛樂之用。

現代基礎生物學相對以「求知」為導向,不像過往為了帝國貴族或殖民商人的喜好而做。這樣看來,我會說不必為了任何人的目的,而純為求知而假設研究題目比較好。

不過我在國立大學工作,而且國內大多數研究經費來源都來自政府,確實是奠基在公共資源上進行研究。當然必須要考慮「回饋社會」,但哪一群人的需求可以代表「社會需求」?或是說生物學家應該優先在意誰的需求呢?這是每個學者自己必須拿捏的。

對我來說,在基礎科學領域,以自己的知識與好奇心出發,進行實驗設計就好。但是基礎科學研究者在挑選主題、進行實驗時,心中抱持著「以研究成果回饋社會」的期待與信念是非常重要、而且必要的。要放在心裡的是,違背科學倫理、甚至虛假的實驗就遠低於這個基本要求。

 

延伸閱讀:

本著作由研之有物製作,原文為《從「高中生」到「分子生物學家」 專訪詹世鵬》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

在網站上看不過癮?研之有物出書啦!

研之有物:穿越古今!中研院的25堂人文公開課》等著你來認識更多中研院精彩的研究。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
文章難易度
所有討論 1
研之有物│中央研究院_96
296 篇文章 ・ 3649 位粉絲
研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

0

1
1

文字

分享

0
1
1
伺服器過熱危機!液冷與 3D VC 技術如何拯救高效運算?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/04/11 ・3194字 ・閱讀時間約 6 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

本文與 高柏科技 合作,泛科學企劃執行。

當我們談論能擊敗輝達(NVIDIA)、Google、微軟,甚至是 Meta 的存在,究竟是什麼?答案或許並非更強大的 AI,也不是更高速的晶片,而是你看不見、卻能瞬間讓伺服器崩潰的「熱」。

 2024 年底至 2025 年初,搭載 Blackwell 晶片的輝達伺服器接連遭遇過熱危機,傳聞 Meta、Google、微軟的訂單也因此受到影響。儘管輝達已經透過調整機櫃設計來解決問題,但這場「科技 vs. 熱」的對決,才剛剛開始。 

不僅僅是輝達,微軟甚至嘗試將伺服器完全埋入海水中,希望藉由洋流降溫;而更激進的做法,則是直接將伺服器浸泡在冷卻液中,來一場「浸沒式冷卻」的實驗。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

但這些方法真的有效嗎?安全嗎?從大型數據中心到你手上的手機,散熱已經成為科技業最棘手的難題。本文將帶各位跟著全球散熱專家 高柏科技,一同看看如何用科學破解這場高溫危機!

運算=發熱?為何電腦必然會發熱?

為什麼電腦在運算時溫度會升高呢? 圖/unsplash

這並非新問題,1961年物理學家蘭道爾在任職於IBM時,就提出了「蘭道爾原理」(Landauer Principle),他根據熱力學提出,當進行計算或訊息處理時,即便是理論上最有效率的電腦,還是會產生某些形式的能量損耗。因為在計算時只要有訊息流失,系統的熵就會上升,而隨著熵的增加,也會產生熱能。

換句話說,當計算是不可逆的時候,就像產品無法回收再利用,而是進到垃圾場燒掉一樣,會產生許多廢熱。

要解決問題,得用科學方法。在一個系統中,我們通常以「熱設計功耗」(TDP,Thermal Design Power)來衡量電子元件在正常運行條件下產生的熱量。一般來說,TDP 指的是一個處理器或晶片運作時可能會產生的最大熱量,通常以瓦特(W)為單位。也就是說,TDP 應該作為這個系統散熱的最低標準。每個廠商都會公布自家產品的 TDP,例如AMD的CPU 9950X,TDP是170W,GeForce RTX 5090則高達575W,伺服器用的晶片,則可能動輒千瓦以上。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

散熱不僅是AI伺服器的問題,電動車、儲能設備、甚至低軌衛星,都需要高效散熱技術,這正是高柏科技的專長。

「導熱介面材料(TIM)」:提升散熱效率的關鍵角色

在電腦世界裡,散熱的關鍵就是把熱量「交給」導熱效率高的材料,而這個角色通常是金屬散熱片。但散熱並不是簡單地把金屬片貼在晶片上就能搞定。

現實中,晶片表面和散熱片之間並不會完美貼合,表面多少會有細微間隙,而這些縫隙如果藏了空氣,就會變成「隔熱層」,阻礙熱傳導。

為了解決這個問題,需要一種關鍵材料,導熱介面材料(TIM,Thermal Interface Material)。它的任務就是填補這些縫隙,讓熱可以更加順暢傳遞出去。可以把TIM想像成散熱高速公路的「匝道」,即使主線有再多車道,如果匝道堵住了,車流還是無法順利進入高速公路。同樣地,如果 TIM 的導熱效果不好,熱量就會卡在晶片與散熱片之間,導致散熱效率下降。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

那麼,要怎麼提升 TIM 的效能呢?很直覺的做法是增加導熱金屬粉的比例。目前最常見且穩定的選擇是氧化鋅或氧化鋁,若要更高效的散熱材料,則有氮化鋁、六方氮化硼、立方氮化硼等更高級的選項。

典型的 TIM 是由兩個成分組成:高導熱粉末(如金屬或陶瓷粉末)與聚合物基質。大部分散熱膏的特點是流動性好,盡可能地貼合表面、填補縫隙。但也因為太「軟」了,受熱受力後容易向外「溢流」。或是造成基質和熱源過分接觸,高分子在高溫下發生熱裂解。這也是為什麼有些導熱膏使用一段時間後,會出現乾裂或表面變硬。

為了解決這個問題,高柏科技推出了凝膠狀的「導熱凝膠」,說是凝膠,但感覺起來更像黏土。保留了可塑性、但更有彈性、更像固體。因此不容易被擠壓成超薄,比較不會熱裂解、壽命也比較長。

OK,到這裡,「匝道」的問題解決了,接下來的問題是:這條散熱高速公路該怎麼設計?你會選擇氣冷、水冷,還是更先進的浸沒式散熱呢?

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

液冷與 3D VC 散熱技術:未來高效散熱方案解析

除了風扇之外,目前還有哪些方法可以幫助電腦快速散熱呢?圖/unsplash

傳統的散熱方式是透過風扇帶動空氣經過散熱片來移除熱量,也就是所謂的「氣冷」。但單純的氣冷已經達到散熱效率的極限,因此現在的散熱技術有兩大發展方向。

其中一個方向是液冷,熱量在經過 TIM 後進入水冷頭,水冷頭內的不斷流動的液體能迅速帶走熱量。這種散熱方式效率好,且增加的體積不大。唯一需要注意的是,萬一元件損壞,可能會因為漏液而損害其他元件,且系統的成本較高。如果你對成本有顧慮,可以考慮另一種方案,「3D VC」。

3D VC 的原理很像是氣冷加液冷的結合。3D VC 顧名思義,就是把均溫板層層疊起來,變成3D結構。雖然均溫板長得也像是一塊金屬板,原理其實跟散熱片不太一樣。如果看英文原文的「Vapor Chamber」,直接翻譯是「蒸氣腔室」。

在均溫板中,會放入容易汽化的工作流體,當流體在熱源處吸收熱量後就會汽化,當熱量被帶走,汽化的流體會被冷卻成液體並回流。這種利用液體、氣體兩種不同狀態進行熱交換的方法,最大的特點是:導熱速度甚至比金屬的熱傳導還要更快、熱量的分配也更均勻,不會有熱都聚集在入口(熱源處)的情況,能更有效降溫。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

整個 3DVC 的設計,是包含垂直的熱導管和水平均溫板的 3D 結構。熱導管和均溫板都是採用氣、液兩向轉換的方式傳遞熱量。導熱管是電梯,能快速把散熱工作帶到每一層。均溫板再接手將所有熱量消化掉。最後當空氣通過 3DVC,就能用最高的效率帶走熱量。3DVC 跟水冷最大的差異是,工作流體移動的過程經過設計,因此不用插電,成本僅有水冷的十分之一。但相對的,因為是被動式散熱,其散熱模組的體積相對水冷會更大。

從 TIM 到 3D VC,高柏科技一直致力於不斷創新,並多次獲得國際專利。為了進一步提升 3D VC 的散熱效率並縮小模組體積,高柏科技開發了6項專利技術,涵蓋系統設計、材料改良及結構技術等方面。經過設計強化後,均溫板不僅保有高導熱性,還增強了結構強度,顯著提升均溫速度及耐用性。

隨著散熱技術不斷進步,有人提出將整個晶片組或伺服器浸泡在冷卻液中的「浸沒式冷卻」技術,將主機板和零件完全泡在不導電的特殊液體中,許多冷卻液會選擇沸點較低的物質,因此就像均溫板一樣,可以透過汽化來吸收掉大量的熱,形成泡泡向上浮,達到快速散熱的效果。

然而,因為水會導電,因此替代方案之一是氟化物。雖然效率差了一些,但至少可以用。然而氟化物的生產或廢棄時,很容易產生全氟/多氟烷基物質 PFAS,這是一種永久污染物,會對環境產生長時間影響。目前各家廠商都還在試驗新的冷卻液,例如礦物油、其他油品,又或是在既有的液體中添加奈米碳管等特殊材質。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

另外,把整個主機都泡在液體裡面的散熱邏輯也與原本的方式大相逕庭。如何重新設計液體對流的路線、如何讓氣泡可以順利上浮、甚至是研究氣泡的出現會不會影響元件壽命等等,都還需要時間來驗證。

高柏科技目前已將自家產品提供給各大廠商進行相容性驗證,相信很快就能推出更強大的散熱模組。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
文章難易度

討論功能關閉中。

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
224 篇文章 ・ 313 位粉絲
充滿能量的泛科學品牌合作帳號!相關行銷合作請洽:contact@pansci.asia

0

2
0

文字

分享

0
2
0
從遺傳學角度剖析:女性能在體育場上超越男性嗎?——《運動基因》
行路出版_96
・2024/08/10 ・3712字 ・閱讀時間約 7 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

科學期刊的預言:女性能追趕甚至超越男性?

我在 2002 年還在讀大四時,第一次看到兩位 UCLA 生理學家的論文〈不用多久女性就會跑得比男性快?〉,當時我覺得這個標題很荒謬。在那之前我花了五個賽季,進行 800 公尺中距離跑步訓練,成績已經超越世界女子紀錄。而且我還不是自己接力隊上跑最快的。

但那篇論文發表在《自然》(Nature)期刊上,這是世上極具聲望的科學期刊,所以一定有些道理。大眾就是這麼認為的。《美國新聞與世界報導》雜誌在 1996 年亞特蘭大奧運之前,對一千個美國人做了調查,結果其中有三分之二認為,「終有一天頂尖女運動員會勝過頂尖男運動員」。

1996 年亞特蘭大奧運前,一千位美國人中有三分之二認為,「終有一天頂尖女運動員會勝過頂尖男運動員」。 圖/envato

《自然》期刊上那篇論文的作者,把男子組和女子組從 200 公尺短跑到馬拉松各項賽事歷年的世界紀錄畫成圖表,發現女子組紀錄進步得遠比男子組急速。他們用外推法從曲線的趨勢推斷未來,確定到 21 世紀前半葉,女性就會在各個賽跑項目擊敗男性。兩名作者寫道:「正因進步速度的差異實在非常大,而使(兩者)差距逐漸縮小。」

2004 年,趁著雅典奧運成為新聞焦點之際,《自然》又特別刊出一篇同類型的文章〈2156 年奧運會場上的重要衝刺?〉(Momentous Sprint at the 2156 Olympics?)──標題所指的,正是女子選手會在 100 公尺短跑比賽中,勝過男子選手的預計時間。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

2005 年,三名運動科學家在《英國運動醫學期刊》發表了一篇論文,省去問號開門見山在標題宣稱:〈女性終將做到〉(Women Will Do It in the Long Run.)。

難道男性主導世界紀錄的情況,始終是歧視女性、把女性排除於競技場外的結果?

20 世紀上半葉,文化規範與偽科學嚴重限制了女性參與運動競技的機會。在 1928 年阿姆斯特丹奧運期間,有媒體(捏造)報導指稱,女性選手在 800 公尺賽跑後筋疲力竭地躺在地上,這讓一些醫生和體育記者十分反感,使得他們認為這個比賽項目會危害女性健康。《紐約時報》上有篇文章就寫:「這種距離太消耗女性的體力了。」〔1〕那幾屆奧運之後,在接下來的三十二年間,距離超過 200 公尺的所有女子項目,都突然遭禁,直到 2008 年奧運,男女運動員的徑賽項目才終於完全相同。但《自然》期刊上的那幾篇論文指出,隨著女性參賽人數增多,看起來她們的運動成績到最後可能會與男性並駕齊驅,甚至比男性更好。

運動能力的基因密碼:性別差異的生物學根源

我去拜訪約克大學的運動心理學家喬.貝克時,我們談論到運動表現的男女差異,尤其是投擲項目的差異。在科學實驗裡證實過的所有性別差異中,投擲項目一直名列前茅。用統計學術語來說的話,男女運動員的平均投擲速度相差了三個標準差,大約是男女身高差距的兩倍。這代表如果你從街上拉一千個男子,其中 997 人擲球的力氣會比普通女性大。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

不過貝克提到,這種情形可能是反映女性缺乏訓練。他的太太是打棒球長大的,輕輕鬆鬆就能贏過他。他打趣說:「她會發出一束雷射光。」那麼這是生物學上的差異嗎?

男性和女性的 DNA 差異極小,僅限於在女性身上為X或男性為Y的那單一染色體。姊弟或兄妹從完全相同的來源取得基因,透過重組母親和父親的 DNA,確保兄弟姊妹絕對不會相近到變成複製人。

性別分化過程大部分要歸結到 Y 染色體上的「SRY 基因」,它的全名是「Y 染色體性別決定區基因」。若要說有「運動能力基因」,那就非 SRY 基因莫屬了。人類生物學的安排,就是讓同樣的雙親能夠同時生育出男性的兒子和女性的女兒,即使傳遞的是相同的基因。SRY 基因是一把 DNA 萬能鑰匙,會選擇性地啟動發育成男性的基因。

我們在生命初期都是女性──每個人類胚胎在形成的前六週都是女性。由於哺乳動物的胎兒會接觸到來自母親的大量雌激素,因此預設性別為女性是比較合算的。在男性身上,SRY 基因到第六週時會暗示睪丸及萊氏細胞(Leydig cell)該準備形成了;萊氏細胞是睪丸內負責合成睪固酮的細胞。睪固酮在一個月之內會不斷湧出,啟動特定基因,關閉其他基因,兩性投擲差距不用多久就會出現。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

男孩還在子宮時,就開始發育出比較長的前臂,這使得他們日後投擲時會做出更有力的揮臂動作。儘管男孩和女孩在投擲技能方面的差異,不如成年男性和女性之間那麼顯著,但這種差異在兩歲幼童身上已經很明顯了。

性別分化過程大部分要歸結到 Y 染色體上的「SRY 基因」,會選擇性地啟動發育成男性的基因。 圖/envato

文化與訓練的影響:投擲項目中的性別差距

為了確定孩童之間的投擲差距有多少與文化有關,北德州大學和西澳大學的科學家組成團隊,共同測試美國孩童與澳洲原住民孩童的投擲技能。澳洲原住民沒有發展出農業,仍過著狩獵採集生活,他們教導女孩丟擲戰鬥及狩獵用武器,就像教導男孩一樣。這項研究確實發現,美國男孩和女孩在投擲技能上的差異,比澳洲原住民男孩和女孩之間的差異顯著許多。不過儘管女孩因為較早發育長得較高較壯,男孩仍比女孩擲得更遠。

普遍來說,男孩不僅比女孩更善於投擲,視覺追蹤攔截飛行物的能力往往也出色許多;87% 的男孩在目標鎖定能力的測試上,表現得比一般女孩好。另外,導致差異的部分原因,至少看起來是因為在子宮的時期接觸到了睪固酮。由於先天性腎上腺增生症,而在子宮裡接觸到高濃度睪固酮的女孩,上述項目的表現會像男孩一樣,而不像女孩;患有這種遺傳疾病的胎兒,腎上腺會過度分泌男性荷爾蒙。

受過良好投擲訓練的女性,能輕易勝過未受訓練的男性,但受過良好訓練的男性,表現會大幅超越受過良好訓練的女性。男子奧運標槍選手擲出的距離,比女子奧運選手遠大約三成,儘管女子組使用的標槍比較輕。此外,女性投出的最快棒球球速的金氏世界紀錄是 65 mph(相當於時速 105 公里),表現不錯的高中男生的球速經常比這還要快,有些男子職業球員可以投出超過 100 mph(相當於時速 160 公里)的球速。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

在跑步方面,從 100 公尺到 1 萬公尺,經驗法則是把菁英級表現差距定在 11%。從短跑到超級馬拉松,不管任何距離的賽跑,男子組的前十名都比女子組的前十名快大約 11%。〔2〕在職業等級,那就是個鴻溝。女子組的 100 公尺世界紀錄,跟 2012 年奧運男子組的參賽資格還差了四分之一秒;而在一萬公尺長跑,女子組的世界紀錄成績,與達到奧運參賽資格最低標準的男選手相比落後了一圈。

不論距離,男子組前十名的跑步速度普遍比女子組快約 11%。圖/enavato

投擲項目與純爆發力型運動項目的差距更大。在跳遠方面,女子選手落後男子 19%。差距最小的是長距離游泳競賽;在 800 公尺自由式比賽中,排名前面的女子選手,與排名前面的男子選手差距不到 6%。

預言女性運動員將超越男性的那幾篇論文暗示,從 1950 年代到 1980 年代,女性表現的進展遵循一條會持續下去的穩定軌跡,但在現實中是有一段短暫爆發,隨後趨於平穩──這是女子運動員,而非男子運動員進入的平穩期。儘管到 1980 年代,女性在 100 公尺到 1 英里各項賽跑的最快速度,都開始趨於穩定,但男子運動員仍繼續緩慢進步,雖然只進步一點點。

數字很明確。菁英女子選手並未趕上菁英男子選手,也沒有保持住狀況,男性運動員則在非常慢地進步。生物學上的差距在擴大。但為什麼原本就有差距存在?

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

註釋

  1.  各報上氣不接下氣地報導 800 公尺女子選手紛紛倒在跑道上。正如運動雜誌《跑步時代》(Running Times)2012 年的一篇文章指出的,實情是只有一個女子選手在終點線倒下,其餘三名都打破了先前的世界紀錄。據稱人在現場的《紐約郵報》記者寫道,「11 位淒慘的女性」當中有 5 人沒有跑完,5 人在跑過終點線後倒下。《跑步時代》報導說,參賽的女運動員只有 9 個,而且全部跑完。
  2. 過去普遍認為,隨著比賽距離拉長,女子賽跑選手會超越男子選手。這是克里斯多福.麥杜格(Christopher McDougall)在《天生就會跑》這本很吸引人的書裡談到的主題,但不完全正確。成績非常優秀的跑者之間的 11% 差距,在最長距離和最短距離同樣穩固存在。儘管如此,南非生理學家卻發現,當一男一女的馬拉松完賽時間不相上下,那個男士在距離短於馬拉松的比賽中通常會贏過那個女士,但如果競賽距離加長到 64 公里,女士就會跑贏。他們報告說,這是因為男性通常比較高又比較重,比賽距離越長,這就會變成很大的缺點。然而在世界頂尖超馬選手當中,男女體型差異比一般群體中的差異小,而 11% 的成績差距,也存在於超級長距離的最優秀男女選手之間。

——本文摘自 大衛・艾普斯坦(David Epstein)運動基因:頂尖運動表現背後的科學》,2020 年 12 月,行路出版,未經同意請勿轉載

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

討論功能關閉中。

行路出版_96
21 篇文章 ・ 8 位粉絲
行路為「讀書共和國」出版集團旗下新創的出版社,出版知識類且富科普或哲普內涵的書籍,科學類中尤其將長期耕耘「心理學+腦科學」領域重要、具時代意義,足以當教材的出版品。 行路臉書專頁:https://www.facebook.com/WalkPublishing

1

20
0

文字

分享

1
20
0
不抽菸也會得肺癌?PM2.5 如何「叫醒」沉睡的癌細胞?
PanSci_96
・2024/06/25 ・4403字 ・閱讀時間約 9 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

不好意思,你很可能會得這種癌症。其實,我也是。

它就是台灣十大癌症榜首,肺癌。

現在,根據 2023 年 11 月衛福部發布的最新統計數字,肺癌一年的新增病人數已經超越大腸直腸癌,成為台灣每年癌症發生人數之最,堪稱臺灣人的「國民病」。

可怕的是,肺癌在癌症之中有三個之最:死亡率最高、發現時已經是晚期的比例最高、醫藥費也最高。現在再加上發生人數最高,堪稱從癌症四冠王。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

你說肺癌是抽菸的人的事?錯!台灣抽菸人口比例在全球排名 30,比日本、韓國、中國和多數歐洲國家都還低!顯然抽菸並不是肺癌的唯一主因!那難道是二手菸?還是空污惹的禍?還是台灣人的基因天生脆弱?我們到底要怎麼做才能遠離肺癌?

臺灣人的肺癌特別在哪?癌症和基因有關嗎?

根據衛福部國健署的說法,肺癌人數的增加,其實與 2022 年 7 月開始推動肺癌篩檢的政策有關。

隨著篩檢量的上升,近年內肺癌的確診人數預期還會再往上。

原來是因為篩檢量啊,那就不用擔心了。但換個角度想,這才是肺癌最可怕的地方,它可能已經存在在很多人身體裡,而我們卻沒能發現它。肺癌早期幾乎沒有症狀,高達 50% 的患者發現時已經是第 4 期。屆時不只肺部遍布腫瘤,癌細胞可能還轉移到大腦、骨頭等器官,讓治療變得加倍困難。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

對付肺癌,最關鍵點是愈早發現愈好。按照國健署統計,如果第 1 期就發現,5 年存活率可達九成以上,第 2 期發現降為六成,第 3 期存活率大約三成,一旦到第 4 期,僅僅剩下一成。

當然,最好的方法,就是做好預防,打從一開始就不讓癌細胞誕生。

那麼我們就要先了解問題到底是出在環境,還是你、我身體中的基因? 過去關於肺癌的遺傳研究,多半以歐美國家為主,套用到我們身上總有些牛頭不對馬嘴。幸好,我這裡一份以臺灣人為主角的大規模研究報告,將為我們揭露答案。

這份研究是由中央研究院團隊主導,結合臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總等單位的研究,還登上生物領域頂尖期刊《Cell》2020 年 7 月的封面故事。非常具有權威性,不能不看。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

同時,這也是全球第一次完整剖析東亞地區肺癌的成因。他們的主題很明確:「為什麼不吸菸也會得肺癌?」

在西方,肺癌病人裡面只有 20% 左右的人不吸菸。但是在臺灣,卻有超過一半的肺癌病人都不抽菸,顯示有其他致癌要素潛伏在基因裡作怪。另外,臺灣肺癌病人的男女比例和西方人也大不同,臺灣女性通常更容易罹患肺癌。 為了瞭解肺癌,研究團隊取得肺癌病人的腫瘤和正常組織,解讀 DNA 序列和蛋白質表現量,最後鑑定出 5 種和西方人明顯不同的變異特徵。

其中最受關注的,是一種 APOBEC 變異,因為它有可能是臺灣女性為什麼容易罹患肺癌的關鍵。

這種變異特徵屬於內生性的,也就是人體機制自然產生的 bug。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

APOBEC 不是指單一基因,它是細胞內負責編輯 mRNA 的一組酵素,包含 11 個成員。主要功用是把胞嘧啶核苷酸(C)轉變尿嘧啶核苷酸(U)。簡單來說,APOBEC 原本是細胞正常活動的一環。但因為它有改寫核酸序列的能力,在 DNA 修復過程同時活躍時,就很有可能出事。這就像是一個創意豐富的阿嬤,看到破損的古畫,就在沒和別人討論的情況下上去東湊西補,用自己的方式重新修復了這件藝術。一個與原本不同的突變細胞可能就這樣產生了。

APOBEC 變異在臺灣女性病人身上特別明顯,舉例來說,60 歲以下沒有吸菸的女性患者,就有高達四分之三有這種變異特徵。研究團隊認為,APOBEC 出錯造成的基因變異可能是導致女性肺癌的關鍵。 除了內生性變異,另外一個容易導致肺癌發生的,就是周遭環境中的致癌物。

致癌物有哪些?

研究團隊總結出 5 種肺癌危險物質:烷化劑、輻射線、亞硝胺(Nitrosamine)、多環芳香烴(PAHs),還有硝基多環芳香烴(Nitro-PAHs)。

其中,亞硝胺類化合物主要來自食品添加物和防腐劑,多環芳香烴大多來自抽菸和二手菸,硝基多環芳香烴則是透過汽機車廢氣和 PM2.5 等毒害肺部。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
圖/unsplash

他們進一步分析,大略來說,女性在不同年紀,致癌因素也有差異。60 歲以下的女性肺癌病人,APOBEC 特徵的影響比較明顯;70 歲以上的女性患者,和環境致癌物的相關度比較高。 既然找到致癌原因,我們該如何著手預防呢?你知道肺癌,其實有疫苗可打!?

空氣污染和肺癌有關嗎?有沒有癌症疫苗?

想預防肺癌,有 2 種對策,一種是「打疫苗」,一種是「抗發炎」。

是的,你沒聽錯,英國牛津大學、跟佛朗西斯.克里克研究所,還有倫敦大學學院在 2024 年 3 月下旬公布,他們正在研發一款預防性的肺癌疫苗,就叫 LungVax。它所使用的技術,和過往牛津大學協同阿斯特捷利康藥廠製造 COVID-19 AZ 疫苗時的方法相似。

他們已經募到一筆 170 萬英鎊的經費,預計未來兩年資金陸續全數到位,第一批打算先試生產 3000 劑。不過,關於這款肺癌疫苗,目前透露的消息還不多,我們挺健康會持續追蹤這方面研究的進展。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

在疫苗出來之前,我們還有第二個對策:抗發炎。發炎和肺癌有什麼關係呢?這就要先回到一個問題:為什麼空污會提高得肺癌的機率呢?

一個很直觀又有力的推測是,空污會導致肺部細胞 DNA 突變,因此而催生出腫瘤。

圖/unsplash

但是修但幾勒,科學要嚴謹,不能只看結果。科學史上發生過很多次表象和真實截然不同的事件,空污和肺癌會不會也是這樣?

2023 年 4 月《Nature》的一篇封面故事,明確地說:Yes!肺癌真的和我們想的不一樣。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

其實早在 1947 年,就有以色列生化學家貝倫布魯姆(Isaac Berenblum)質疑主流觀點,他提出的新假設是:除了 DNA 突變以外,癌細胞還需要其他條件才能坐大。用白話說,就是肺癌是個會兩段變身的遊戲副本頭目,正常細胞先發生變異,接著再由某個條件「扣下扳機」,突變細胞才會壯大成腫瘤。

也就是説,只要攔住任一個階段,就有機會能防範肺癌。假如這論點正確,全球肺癌防治的方向將會直角轉彎。

《Nature》的研究支持這個假說,扭轉了過去 70 多年來的看法。在這項里程碑研究中,臺灣也是要角。

時間回到 2020 年,《Nature Genetics》上發表了一份針對 20 種致癌物質的研究報告,包括鈷、三氯丙烷和異丙苯等,但注意,這研究指出這些致癌物大多沒有增加實驗鼠的 DNA 變異量。

這個現象實在太違反直覺,過了 3 年,疑團還是懸而未決。直到《Nature》的跨國研究出爐,才解開部分謎底。

英國倫敦佛朗西斯.克利克研究所主導 2023 年的一項研究,他們鎖定對象為肺腺癌。肺腺癌是典型「不吸菸的肺癌」,台灣每 4 個肺癌病人就有 3 人是肺腺癌,尤其是女性肺腺癌患者有高達九成不抽菸。 為了抽絲剝繭探明空污和肺癌的關係,研究團隊聚焦在肺腺癌患者常發生的表皮生長因子受體基因變異,縮寫 EGFR。他們收集英國、加拿大、韓國和臺灣四國大約 3 萬 3 千名帶有 EGFR 突變的病人資料,進行深入分析,並且發現 PM2.5 和肺腺癌發生率有顯著關聯。研究團隊進一步用小鼠做試驗,把小鼠分成吸入和未吸入 PM2.5 兩組,結果發現吸入組更容易長出惡性腫瘤。

圖/pexels

到目前為止都還不算太意外,然而,團隊切下肺部細胞、分析 DNA 以後發現,DNA 的突變量居然沒有明顯增加!但是有另一件事發生了:堆積在肺的 PM2.5 顆粒會吸引免疫細胞從身體各處聚集過來,並分泌一種叫做 IL-1β 的發炎因子,導致肺組織發炎。

這下子有趣了,根據克利克研究所團隊的檢驗結果,估計每 60 萬個肺部細胞有 1 個帶有 EGFR 突變,這些細胞在發炎環境裡會快馬加鞭生長。相反的,當他們給小鼠注射抑制 IL-1β 的抗體,肺癌發病率就跟著下降。 《Nature》一篇評論引述美國加州大學舊金山分校分子腫瘤學專家波曼(Allan Balmain)的看法。他總結說,空污致癌的主要機制,可能不是因為空污誘發了新突變,而是持續發炎會刺激原本已帶有突變的細胞生長。換句話說,本來在熟睡的壞細胞會被發炎反應「叫醒」。

這會給肺癌防治帶來巨大衝擊,這樣一來,問題就從「用公衛或醫療方法防止 DNA 變異」變成了「如何抑制發炎」。

人體的細胞每天不斷分裂,用新細胞替換老舊細胞。但是這就像工廠生產線,良率無法百分百,組裝幾十萬產品難免會做出幾件瑕疵品,也就是帶有基因突變的細胞。換句話說,從自然界角度來看,DNA 變異是一種自發現象,醫療手段實際上幾乎不可能阻止。

但是,降低發炎卻是有可能做到的,例如注射抑制 IL-1β 因子的抗體。不過,就公共衛生來說,要給幾千萬人施打抗發炎因子藥物根本不切實際,因為太花錢,而且也可能造成其他的副作用。 波曼在《Nature》評論裡建議,透過簡易可行的飲食方式來降低體內發炎,或許有機會減少某些癌症的風險。這也就是說,科學家應該重新回來審視,怎樣把每天的生活點滴點石成金變成防癌手段。

圖/unsplash

這也等於預告了肺癌的下一階段研究方向,除了內科、外科醫療科技持續精進,尋求預防惡性疾病的最佳飲食要素,也成為聚焦重點。

也想問問你,關於肺癌,你最看好的下一個突破是什麼呢?

  1. 希望有篩檢技術 2.0,不但百發百中,如果連X光都不必照,只要抽血就能順便驗出有沒有癌細胞,那該多好。
  2. 當然是癌症疫苗,最好是能一勞永逸。
  3. 科學證實有效的抗發炎防癌食物組合,我一定立刻加入菜單,不過還是希望味道要好吃啦。

留言告訴我們你的想法吧,如果你覺得這集的內容特別實用,記得分享給你的親朋好友!

歡迎訂閱 Pansci Youtube 頻道 獲取更多深入淺出的科學知識!

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
所有討論 1