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小小的 miRNA 如何調控基因表現?

研之有物│中央研究院_96
・2018/08/21 ・5100字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 574 ・九年級

  • 採訪編輯|林任遠 美術編輯|張語辰

miRNA 研究為何重要——影響癌症的小小螺絲釘

miRNA 可調控許多生物的基因表現,並影響人類癌症的發生機制,是現代醫療的關鍵分子。詹世鵬副教授以 miRNA 為主要研究領域,現職於臺大醫學院微生物學科暨研究所,曾在中研院鄭淑珍院士門下求學,並將研究成果發表於《Science》,迄今持續拓展 miRNA 的基礎知識。而他的研究生涯起點,是高中時來到中研院參與的輔導實驗計畫。

調控基因表現的 miRNA

人類體內有上千個 miRNA 已完成定序,它們可調控 60% 的人類基因表現。而詹世鵬實驗室的主要研究領域是微核糖核酸的基因調控機制 (microRNA-mediated gene regulation) 以及小干擾核醣核酸 (small interfering RNA) 生成與作用機制的基礎研究。

詹世鵬在碩、博士班時期,於中研院鄭淑珍院士門下研究訊息核醣核酸剪接 (pre-mRNA splicing) 反應中的重要蛋白複合體 PRP19-complex,成果於 2003 年發表於《Science》,至今學界的最新研究仍引用為理論基礎。他隨後加入耶魯大學 Frank Slack 博士的團隊進行博士後研究。Slack 是發現 let-7 miRNA 的重要研究團隊成員,他的研究也證實 let-7 可調控致癌基因 RAS,並發現 let-7 的表現與肺癌有高度相關性。

到了博士後時期的研究主題,詹世鵬則探討微核醣核酸 (miRNA) 調控線蟲基因表現的機制。miRNA 的功能是近十多年來的重要生命科學發現,它們經由核醣核酸序列的互補性,辨認並結合標的訊息核醣核酸 (mRNA),抑制其訊息的轉譯功能、並促使其降解。

miRNA 彷彿在幫 mRNA 踩剎車,暫停後續轉譯蛋白質,藉此調控基因表現。圖說設計/張語辰

RNA(核糖核酸)在生物體內不僅是基因傳訊者,更以其他形式調節著基因表現,扮演個體發育、細胞凋亡、細胞分化等機制的關鍵角色。

提到 RNA,多數人會直覺想到分子生物學的中心原則,在基因表現過程中,mRNA (信使核糖核酸)擔綱訊息傳遞功能,也可說是夾在 DNA 和蛋白質之間的傳訊者。當 DNA 序列轉錄 (transcription) 成 mRNA 之後,mRNA 會再擔任模板、轉譯 (translation) 出蛋白質,進而展現生物化學層面的功能,而 tRNA、rRNA 則輔助此機制運作。

此外,miRNA (微核糖核酸) 與 siRNA (小干擾核糖核酸)廣泛存在於細菌、植物、動物體中,它們的功能不同於 mRNA ,自身沒有最終的蛋白質產物,卻能決定其他基因的表現。

研究證實 miRNA 的功能與人類癌症、個體發育關係緊密。但是,miRNA 調節基因表現的方式,仍是一面空白遍布的複雜拼圖。

藉由「線蟲」了解 miRNA

miRNA 是線蟲各發育階段的主要調控分子,巧妙貫串整個生命史;同時也因為 miRNA 的基因保守性,在其他生物與人類體內有許多基因是以相同機制調控,因此科學家會研究線蟲來了解 miRNA 的奧秘。

史上第一個被發現的微核醣核酸是線蟲的 lin-4 miRNA ,來自線蟲發育早期被活化的 lin-4 基因,轉錄出的 RNA 僅有 22 個核苷酸;lin-4 miRNA 本身無法轉譯產生蛋白質,卻能影響另一基因 lin-14 的表現。lin-4 不抑制 lin-14 基因的轉錄功能,卻能壓抑下一步的轉譯階段,使 lin-14 的蛋白產物大幅減少。此機制在 1993 年開始揭露,當時被視為線蟲特有的發育調節機制,並未引起廣大注意。

直到 2000 年,Gary Ruvkun 的研究團隊發現 lin-14 可以調控下游基因 let-7 的表現,而線蟲晚期發育時被活化的 let-7 產生的 miRNA 可以抑制下游基因 lin-41 以及成蟲發育基因 lin-29。以 miRNA 貫穿線蟲生命史的基因調控機制開始得到矚目。

miRNAs lin-4 和 let-7 調控標靶基因的時間關係,貫穿線蟲的年幼時期到成蟲。資料來源│Vella, M.C., & Slack, F.J. (2005). C. elegans microRNAs. WormBook : the online review of C. elegans biology, 1-9.

另外,於 2000 年,Pasquinelli 的研究團隊也指出 let-7 RNA 具有物種間的基因保守性 (Gene conservation),由於人類體內也含有 miRNA,miRNA 開始在發育學研究激起波瀾。

數年內,let-7 基因被發現與人類癌症關係緊密,例如,與肺癌病人術後存活率有直接關係、可以直接調控人類癌症基因 RAS。此後,許多研究團隊開始投入 miRNA 研究:包含尋找新種 miRNA,預測與鑑定其調控目標基因;研究 miRNA 在癌症中的角色,並測試相關療法。miRNA 成為分子生物學與基礎醫學領域的要角。

各種 miRNA 結合的輔助蛋白分子各異, 調控基因表現的機制也充滿複雜可能性。

miRNA 如何抑制基因表現仍存有爭論,某些研究支持 miRNA 抑制轉譯作用的起始 (initiation);同時也有學者發現,miRNA 抑制的是正在轉譯的核糖體 (post-initiation repression)。

miRNA 的作用途徑

【miRNA 和 siRNA 的生成與作用】 資料來源/詹世鵬,2010。〈小兵立大功─ 微小核醣核酸與小干擾核醣核酸〉,《化學》,68 (4),303 – 312。 圖說重製/林任遠、張語辰

【miRNA 和 siRNA 的生成與作用】
一般路徑 (圖片由上至下):
1. DNA 與 RNA 聚合酶轉錄出上百至上千核苷酸長的 Pri-miRNA,透過 Drosha 切割為 60~70 核苷酸長的 pre-miRNA。
2. pre-miRNA 經過輸送蛋白 Exportin-5 進入細胞質,由 Dicer 切割為約 22 核苷酸長度的 miRNA 和互補股 miRNA* (將被移除降解的一股)。
3. miRNA 和 AGO 蛋白結合成 RISC ,尋找並結合目標 mRNA。完美結合就可以迅速切斷、降解 mRNA。結合不完全,形成突起 (bulge) 的話,就會抑制核糖體轉錄功能,進而由來自 RISC 的去腺嘧啶酶 (deadenylase) 複合物降解 mRNA。
—–
較少見的 Mirtron 路徑 (圖片右上至右下):
1. 來自中介子 (intron) 的 miRNA 序列,不經過 Drosha,而是由 RNA 剪接反應形成 pre-miRNA。此後的步驟與一般路徑相同。
—–
siRNA 路徑 (圖片左側至左下):
1. 外來雙股 DNA 進入細胞質,由 Dicer 切割為數十核苷酸長度的雙股 RNA 。
2. 其中一股與 AGO 等蛋白組成 RISC,可以和目標 mRNA 完美結合,並將其切斷降解。

如上圖所示,miRNA 的生成包含兩種核醣核酸內切酶: Drosha 與 Dicer ,接著和 Argonaute 蛋白質組成「核醣核酸沉默複合體」 (RNA-induced silencing complex, RISC) 抑制 mRNA 的轉譯作用或促使其降解。siRNA 則來自生物體外的長段 DNA,經 Dicer 切割而來,siRNA 亦可組成 RISC 引發目標 mRNA 降解。

詹世鵬在博士後研究中,就發現線蟲的 let-7 miRNA 形成的核醣核酸─蛋白複合體具有序列特異性,某幾種蛋白質僅與 let-7 miRNA 的特定序列結合,顯示 miRNA 形成 RISC 的特異性與多樣性。

此外,當 mRNA 的轉譯作用被 miRNA 抑制後,來自 RISC 的去腺嘧啶酶 (deadenylase) 複合物會進一步引發 mRNA 降解 (degradation)。因此在 miRNA 作用時,可以觀察到蛋白質合成被抑制,也可以發現到 mRNA 減少。然而,不同 miRNA 引發 mRNA 減少的幅度與速率,也在各種研究中都出現差異。

詹世鵬說,因為這些特點,miRNA 很可能因為「序列差異」,以及不同的「輔助蛋白分子」組合, 決定目標 mRNA 的命運。他在研究中發現,核糖體上的特定蛋白質會影響 let-7 miRNA 功能,該蛋白質所在的核糖體區域很可能是 miRNA 發揮抑制作用之處。

至今,詹世鵬仍然常常做實驗到三更半夜,致力將這些複雜且精微的反應,研究地更加透徹;為的是好奇心,也為了有朝一日能立基於這些知識發展醫藥應用。這樣的他,是怎麼踏上研究之路的呢?

踏入實驗室的契機

詹世鵬認為:研究這些小分子的作用機制,除了滿足純學術好奇心,更是將 miRNA 與 siRNA 應用在治療人類疾病的重要基礎。攝影/張語辰

與實驗室一門之隔的辦公室中,詹世鵬檢查著待送檢的基因序列,一面回憶 33 年前加入第二屆「北區高中生物學習成就優異學生輔導實驗計畫」,從最基礎的生物學實驗雜務開始,踏上今天在臺大醫學院的分子生物學研究之路。「高一時,隔週日去中研院,上午聽課、下午做實驗,這樣的假日很棒!」詹世鵬回想。

但當時離開實驗計畫的同學,不是因為沒興趣做研究或想要玩樂,是因為他們去準備考醫學系了。

少年詹世鵬參與的是今日中研院「高中生命科學資優生培育計畫」之前身,當時由植物所協同動物所主持。由實驗計畫改組為今日的規模,共有 80 多位研究員參與指導,超過 2000 名高中生得以接受優秀的生物學家當面傳道解惑。而 30 多年來,能夠全程參與培育計畫的高中生大約是十分之一。

因為參與計畫,詹世鵬得到諾貝爾獎得主 Sanger 之門生──周德源博士、水稻基因定序計畫共同主持人──鄔宏潘博士指導。度過三分之一世紀,他還依稀記得師長們的風格,他笑著坦承:「上課內容當然已經忘了,有些老師也僅記得面貌。印象中有位老師很豪邁、有江湖味,但是名字卻遺失在腦海裡。」

Q:研究基礎生物學,有得到家人的支持嗎?

我當年成績也可以考上醫學系,但我用輔導實驗計畫的資格,甄選進臺大植物系。這算是比較非主流的選擇,我爸就在潮州老家跟鄰居埋怨我:「醫生不當,跑去讀個種花種草的科系。」當年輔導實驗計畫第一名的同學,最後的確是成為醫師了。

Q:在鄭淑珍院士門下學習將近十年,印象最深刻的是什麼事情?

鄭老師很嚴謹,不接受任何實驗沒有控制組的圖;會仔細確認每個學生的實驗結果能否重複再現,同時記得所有學生實驗的細節。這種治學風格下,每張實驗圖表都要重複操作改進,累積相當紮實的技術與研究成果。我的博論口試花了三個小時,愈講聽眾愈多,很多其他實驗室的學生中途加入。

鄭老師很重視學生的成長,希望我這種「土博士」能出國磨練。而且不會因為我們很熟,就幫學生打理各種推薦門路,她希望我們培養一切自理的能力。

Q:是否也在自己的實驗室中,再現了鄭老師的風格?

我從鄭老師那邊繼承的,大概就是經常和學生說:「實驗,沒有什麼到時候再做。」平常我們相處很輕鬆、沒有禁忌。但是我不接受學生對實驗說:「做到這樣就好了」、「到時候再做」、「如果要做的話…」這類不踏實的話。

我常和他們說:「做實驗,要就現在。沒有什麼到時候!」

Q:相對於其他職業,研究工作的特點是什麼?

做研究的好處,就是時間可以自理。有自由與資源可以去探索自己好奇的事情,這樣非常棒。當然,每個人的屬性不同,有些人的性格適合坐下來追根究柢;有些人比較坐不住,就未必能享受研究工作。像我是每天在實驗室跑膠也十分快樂的那種人。

Q:對有志於投入生物學研究的學生,有什麼建議?

生物學工作當然也有現實面的壓力。我這個世代和職位的學者,也常會被上級或長輩認為「還不夠努力」或「不夠聰明」,論文發表數或研究成果不盡理想。但是真的想求知、想滿足好奇心的學生,我想他們不需要尋求建議,就趕快開始動手,馬上設法做實驗吧!

Q:研究基礎科學,設定研究問題時是否該回應特定的「社會需求」呢?

啊,非常難回答的問題。(從地板掃視到天花板,苦思)

從歷史的角度看,生物學的起點其實是依附在帝國主義與殖民活動之下的博物學工作。當時的生物學家目的很明確,就是為歐洲強權搜集海外珍禽異獸、奇花怪木、甚至是異國人類,作為展示或娛樂之用。

現代基礎生物學相對以「求知」為導向,不像過往為了帝國貴族或殖民商人的喜好而做。這樣看來,我會說不必為了任何人的目的,而純為求知而假設研究題目比較好。

不過我在國立大學工作,而且國內大多數研究經費來源都來自政府,確實是奠基在公共資源上進行研究。當然必須要考慮「回饋社會」,但哪一群人的需求可以代表「社會需求」?或是說生物學家應該優先在意誰的需求呢?這是每個學者自己必須拿捏的。

對我來說,在基礎科學領域,以自己的知識與好奇心出發,進行實驗設計就好。但是基礎科學研究者在挑選主題、進行實驗時,心中抱持著「以研究成果回饋社會」的期待與信念是非常重要、而且必要的。要放在心裡的是,違背科學倫理、甚至虛假的實驗就遠低於這個基本要求。

 

延伸閱讀:

本著作由研之有物製作,原文為《從「高中生」到「分子生物學家」 專訪詹世鵬》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研究自閉症成因的新思路:環狀 RNA——專訪中研院基因體研究中心莊樹諄研究員
研之有物│中央研究院_96
・2023/09/22 ・5439字 ・閱讀時間約 11 分鐘

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文|寒波
  • 責任編輯|簡克志
  • 美術設計|蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞,自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病,同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響,具體成因依然是個謎,科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員,他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法,發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用,在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制,或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據,我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙(autism spectrum disorder,簡稱 ASD)」,常見症狀是溝通、表達、社交上有困難,經常出現反復固定的狹窄行為,目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻,不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數,而且不同患者的症狀輕重差異很大,故稱之為「譜系」(spectrum)。

理解遺傳性疾病,可利用遺傳學與基因體學的研究方法,比較患者與非患者之間的遺傳差異,便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知,有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響,例如亨廷頓舞蹈症(Huntington’s disease)、纖維性囊腫(cystic fibrosis)等,致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響,然而,它涉及許多影響力不明顯的基因,而且影響每名患者的基因又不盡相同,讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢?RNA 是核糖核酸,具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能,相比於其他疾病,在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難,自閉症患者的病因位於大腦內部,通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是,若檢視去世者捐贈的大腦樣本,仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫,包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多,卻已是當今想同時探討同一個人的基因體(DNA 層次)與轉錄體(RNA 層次)間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料,可全面探討各式各樣的 RNA,包含信使 RNA(messenger RNA,簡稱 mRNA)、小分子 RNA(microRNA,簡稱 miRNA),以及莊樹諄鎖定的研究目標:環狀 RNA(circular RNA)

自閉症成因不明,目前尚無治療用藥物。有自閉症的人需要社會與家人的支持及陪伴,透過療育和行為輔導的協助,慢慢活出自我。
圖|iStock

不能轉譯,但似乎會互相影響?非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士,博士後研究的階段投入生物資訊學,之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究,探討多樣性切割、RNA 編輯(RNA editing)等議題,環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測,環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個,但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見,似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響,不過他指出這番思路不限於自閉症,阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症(schizophrenia)等疾病也能用同樣的方法探索。

不過,什麼是環狀 RNA 呢?按照序列長度、作用,可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理,有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA,如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸,產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯,仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用,統稱為長鍊非編碼 RNA(long noncoding RNA,lncRNA),莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響,導致複雜的基因調控。

長鍊非編碼 RNA(lncRNA)是 Pre-mRNA 選擇性剪接的產物,根據不同的生成方式,產生各種類型的環狀 RNA。
圖|研之有物(資料來源|International Journal of Oncology

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形,至於「環狀」RNA 一如其名,是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構,相比線形 RNA 更加穩定,不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈,假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補,兩者便有機會結合在一起,讀者可以想像為類似「海綿」(sponge)的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA,使其無法轉錄為蛋白質,抑制基因表現。可想而知,一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附,便無法再干擾 mRNA 作用,失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA,來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中,最常被研究的一種。

左圖是 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的一般流程。右圖是環狀 RNA 像海綿一樣吸附 miRNA,讓 miRNA 原本抑制 mRNA 轉譯的「剎車」功能失去作用。因此環狀 RNA 透過直接影響 miRNA,就能間接參與調控其他的下游基因。
圖|研之有物(資料來源|Frontiers in Cardiovascular Medicine

自閉症的成因要往腦部深究,環狀 RNA 又在腦部表現最多,使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達,環狀 RNA 由於結構的關係,一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點,此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料,配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析,才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文,第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關,研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個,需要統計分析的幫忙。

首先,將樣本分為有自閉症/無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異,納入夠多樣本一起比較,才有機會看出端倪。

接著,尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如:高比例自閉症的人,某個環狀 RNA 含量較高時,某個風險基因的 mRNA 表達量也較高,那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關;反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合,所以莊樹諄團隊比對序列,找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時,環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合,這些消失的組合,就是真正共同參與基因調控的「三人組」(環狀 RNA、miRNA、mRNA)。

一番分析後,篩選出的環狀 RNA 共有 60 個,其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因,與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多,數字相當可觀,顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因,和過去科學家已知的部分風險基因相符合,未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中,有哪幾組是真的作用在生物上。

在資訊與統計分析之外,莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗,驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料,人為誘導遺傳突變,精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA,確實會結合 miRNA,又影響 mRNA 的表現。

環狀 RNA 會取消原本 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的「煞車功能」,進而影響自閉症風險基因的表現。
圖|研之有物(資料來源|中研院基因體研究中心

基因調控是什麼?

莊樹諄強調,使用資料庫的公開資料,好處是經過多方檢視,避免資料品質不一致的問題,缺點是大家都能取得數據,必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路,成為第二篇論文的內容:探討環狀 RNA 的遠端調控(trans-regulation)對自閉症的影響

基因的表達會受到基因調控元件(regulatory element,一段非編碼 DNA 序列)的影響,若調控元件就在基因附近,稱為近端調控(cis-regulation);如果調控元件不在附近,甚至位於另一條染色體上,則為遠端調控。

研究基因調控,通常近端比遠端調控容易,因為近端調控元件(cis-regulatory element)的位置就在基因旁邊,不難尋找;但遠端調控卻沒那麼直觀,作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現,受到多處近端調控,加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控,最好能都能得知近端與遠端的影響,否則難以掌握調控的全貌。

莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 參與?具體說來就是某個調控位置,先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因,再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現,發揮遠端調控的效果。

如圖顯示,環狀 RNA 表達數量性狀基因座(circQTL)近端調控了環狀 RNA,遠端調控其他基因。莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 的參與?
圖|研之有物(資料來源|Molecular Psychiatry

為了避免用語誤解,有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變,如今一般人熟悉的定義,基因是由 DNA 編碼序列構成,能轉錄出 mRNA,再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列,那麼即使沒有對應的蛋白質產物,只要其衍生的 RNA 產物有所作用,也能視為「基因」,如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因,便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法,莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊,亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性,可能相關的數量可謂天文數字,而且缺乏生物性的理由支持,找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性,尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,大幅縮小了搜索範圍。

莊樹諄透過「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,找到環狀 RNA 參與遠端調控的證據。
圖|研之有物(資料來源|莊樹諄

一番分析後,研究團隊從自閉症患者的基因體上,定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs,這些表達數量性狀基因座相當特殊,可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs,與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法,其中 8,103 組通過多重統計測試,顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法,找到相當多基因和調控路徑,雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節,卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出,這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病(如思覺失調症),找出基因調控的多個可能路徑,提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到:為何會從資訊科學跨入到生物領域?莊樹諄回憶,1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞,他基於對生命科學的興趣,以及因為內在性格想往學術轉型的想法,引領他到了中研院。

莊樹諄接著說,2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心,之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界,就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時,缺少人力,李院士讓當時的博後陳豐奇博士(現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長)與他共同工作。莊樹諄強調,他所有分子演化的觀念與基礎,都是陳博士幫他建立的,如果說陳博士是他的師父,那李院士就是師父的師父了。

如今,莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年,從資訊學背景投入生物學研究,大量使用統計工具,他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具,推動自己的新研究。在訪談中,他也感謝諸多研究同儕的協助,特別是幾年前建立分生實驗室時,蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁,來自不同領域,傾聽他人意見自然也特別重要,這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前,人是很渺小的,需要互相尊重和理解,方能一起解開科學之謎。

最後,莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究,仍有極巨大的進步空間,感謝研之有物的主動邀訪,期望將來能與更多先進交流學習,也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。

莊樹諄期望在環狀 RNA 與基因調控網路的研究基礎之上,可以對自閉症這個複雜疾病的調控機制,提供更多科學線索,幫助臨床上的診斷和治療。
圖|研之有物
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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阿茲海默症靠吃藥效果有限?關鍵基因找到了!
PanSci_96
・2023/08/13 ・5061字 ・閱讀時間約 10 分鐘

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為什麼整個世紀阿茲海默症都沒藥醫?

1906年德國一位醫師阿茲海默(Alois Alzheimer)發表一個病例,這名女性患者在生前接受治療的期間答非所問、時間感混亂,也不知道自己身在何處,這種導致大腦病變的疾病後來就稱為阿茲海默症(Alzheimer’s disease)。

這位病患過世後,阿茲海默醫師解剖她的大腦,發現腦部嚴重萎縮,而且腦組織的切片經過銀染色後,可以看到布滿許多斑塊,神經細胞也扭曲變形,這兩種腦部的變化到現在還是診斷阿茲海默症的重要依據。

後來的科學家接棒研究,檢驗出這些斑塊是由一類叫做類澱粉蛋白質(amyloids)的不可溶蛋白質所形成,這些蛋白質會沉澱在神經細胞外面,部分研究者猜想這些斑塊或許是導致神經細胞活性衰減或死亡的兇手。而這些異常蛋白質跟食物裡的澱粉沒有關係,只是因為染色以後看起來和澱粉染色類似,澱粉的拉丁語是 amylum,所以早期的科學家就把它叫做類澱粉蛋白質 amyloid,一直延用到今天。

異常蛋白質染色以後看起來和澱粉染色類似。圖/PanSci YouTube

神經細胞的扭曲變形則是因為神經細胞裡面冒出了大量的 Tau 蛋白質,這種蛋白質會在細胞內部聚集成雜亂糾結的纖維狀結構,也可能因此造成神經細胞沒辦法正常運作。

抓到大腦異狀的可疑元凶了,離找到解藥就不遠了吧?沒想到焦急的病患和家人們這一等,就等了快要 90 年。

第一個阿茲海默症的藥一直到 1993 年才推出,而且只能延緩心智瓦解的速度,沒辦法逆轉病程。1993 到 2003 年之間,一共有 5 種藥上市,其中 4 種的功效是提高神經傳導物質乙醯膽鹼的濃度,使神經訊號能順利傳送;另一種藥作用在神經細胞膜上的 NMDA 受體(N-methyl-D-aspartate receptor),這種受體分布在腦部多個區域,可以接收神經訊號,和認知學習有關。打個比方,這些藥都像是給瀕臨油盡燈枯的腦神經細胞打強心針,再盡可能多傳遞一些訊號,只能暫時減輕症狀,沒辦法解除病因。

目前全球失智症患者估計已經超過五千五百萬人,估計 2050 年時會膨脹到將近一億四千萬人;臺灣更是現在進行式,推估 80 歲以上每 5 個人就有 1 個人失智。一個影響如此之大的疾病,卻只有少得可憐的解方。綜觀整部醫療史,這種山窮水盡的情況其實很少見,其他的病再怎樣難纏,或多或少總可以想出一些辦法,就算是萬病之王癌症,人類還是不斷做出新藥、新療法,不會落到這種兩手一攤無計可施的地步。

臺灣五歲分年齡層失智症盛行率。圖/台灣失智症協會

2003 年以後又是一大段空白,到了 2021 年——距離發現阿茲海默症已經有 115 年之久——終於有新藥 Aducanumab 問世,它是第一種直接針對可能病因的藥物,鎖定的目標是清除類澱粉蛋白質。

爭議藥物強行通關,FDA委員憤而辭職

然而這款藥飽受爭議。大致來說,它最大的問題是雖然能減少類澱粉斑塊,但是只有部分受試患者的認知功能稍有改善。當時美國食品及藥物管理局(FDA)諮詢委員會的 11 名委員中 1 人棄權、10 個人投下反對票,可見得專家並不認同這款藥達到上市標準,但是 FDA 還是在病患人數多、有迫切醫療需求等等考量下強行核准過關。事後陸續有 3 名專家憤而辭職,掀起醫界不小的波瀾。

2023 年 1 月,第二種新藥 Lecanemab 推出,治療過程中可以把認知功能退化速度減少約四分之一;5 月上旬,第三種藥 Donanemab 公布第三期人體臨床試驗結果,減少認知退化速度約三分之一。兩種藥也都針對類澱粉斑塊,療效比第一種藥 Aducanumab 好了不少,但是使用上有限制,例如 Lecanemab 建議在疾病早期使用,效果可能比較好,然而很多阿茲海默症患者確診時已經是中晚期。兩種藥也有副作用,例如用藥後部分患者發生腦水腫或腦出血。

換句話說,現在寥寥無幾的藥都還有無法忽視的缺陷。找藥已經找到焦頭爛額的科學家,靈光一閃,另闢蹊徑從基因下手。而且,真的在陰霾中找到了一線亮光。

害腦基因 VS. 護腦基因,腦部小宇宙裡的戰爭

過去兩三個世代的科學家費盡心思,上山下海去搜索和阿茲海默症罹病風險相關的基因,他們決定直球對決:想辦法抑制或清除掉致病基因產生的壞東西,大腦自然就沒事了。

比如說,第一型早老素(PSEN1)、第二型早老素(PSEN2),以及 APOE 脂蛋白(Apolipoprotein E)基因等等。早老素顧名思義,被認為和腦神經功能衰退相關;APOE 則是和人體代謝膽固醇及三酸甘油酯有關,也會影響腦部類澱粉蛋白質的沉積過程。

有會傷害大腦的基因,那有沒有能保護大腦的基因呢?

但是也有科學家偏要和別人逆向,他們問的問題很簡單:既然有會毒害大腦的基因,那有沒有能保護大腦的基因呢?他們認為,只要弄清楚這些基因是用什麼方式為腦細胞穿上金鐘罩鐵布衫,人類就可以效仿了。

但是這種研究非常困難。原因是如果要找壞基因,可以藉由比對病人和健康人的 DNA,先勾勒出一個模糊的輪廓。就好像拿癌細胞和健康細胞來互相比較,可以挖到深埋在 DNA 裡的致癌基因。但是要找護腦基因,卻沒有對照組可以當成參考的基準點。也因為這個主要障礙,這類研究推進得相當龜速。

為什麼沒有對照組呢?因為最理想的受測者必須滿足三項條件。第一,他體內要攜帶能保護腦的基因,雖然科學家這時候還不知道這些基因是什麼;第二,他同時也帶有會傷害腦的基因;還有關鍵的第三點,那就是要可以觀察到護腦基因發功,壓過傷腦基因的破壞力道。

天啊,這也太困難了!不過科學家找到了理想的試驗對象,或許更精確的形容詞是,終於讓他們「等」到了。

尋找阿茲海默症致病基因——阿茲海默症家族

在南美洲哥倫比亞,有一個被早發型阿茲海默症魔咒纏身的大家族,人數約有 6 千人,其中許多人通常在 40 到 50 歲間就發病,遠比一般人早,病情惡化速度也更快。科學家追蹤這個家族 30 多年,鑑別出和腦部退化相關的多個遺傳因素。

2023 年 5 月,研究團隊在《Nature Medicine》發表成果,他們分析了大約一千兩百位帶有早發型致病基因的家族成員,從中找到一名特殊個案,這個男性首次接受認知功能測試的時候是 67 歲,已經超過發病年齡中位數 20 多年,但是卻只有輕度的認知障礙,沒有惡化成失智。

之後,科學家掃描這個人的大腦,發現腦部堆積大量的類澱粉斑塊,還有 Tau 蛋白質造成的神經細胞纖維糾結,簡單來說,他的大腦就像一個嚴重失智病人的腦。不過,其中有一塊名叫內嗅皮質(entorhinal cortex)的腦區,只有少少的 Tau 蛋白質。

內嗅皮質緊貼著掌管記憶形成過程的海馬迴(hippocampus),它的角色有點像海馬迴的守門人,能把遠處腦區傳來的電訊號接力送進海馬迴,先前已知內嗅皮質和記憶及空間定位能力有關。

2014 年諾貝爾生醫獎得主歐基輔和穆瑟夫婦,因為發現動物利用腦中一組排列成六角形網格狀的特殊細胞來記住地圖和認路,因而獲得殊榮,網格細胞就是位在內嗅皮質。阿茲海默症患者的內嗅皮質通常在疾病早期就遭到破壞,因此導致頻繁迷路、出得了門回不了家的症狀。或許我們該幫索隆檢查一下內嗅皮質?

常常迷路的索隆。圖/tenor

研究團隊進一步分析這個男性的基因,發現他有一個稱為 RELN 的基因發生突變。RELN 基因已知和思覺失調症、躁鬱症等腦部變化有關聯,但科學家以往對這個基因和阿茲海默症的關聯了解得不多。

RELN 基因和阿茲海默症的關聯

為了瞭解這種突變會觸發什麼後續效果,研究者改造小鼠的基因,試驗結果發現,突變 RELN 基因轉譯出來的蛋白質,會促使 Tau 蛋白質發生化學修飾,降低了某些腦區裡 Tau 蛋白質聚集形成纖維糾結的能力。

這項研究其實是史上第二例基因突變大幅延緩早發型阿茲海默症病程的報告,第一例是同一個家族的一位女性,2019 年發表在《Nature Medicine》,她比同家族人晚了將近 30 年才發病,不過她發生突變的地方是在 APOE 基因,突變後 APOE 脂蛋白的致病力減弱,比較難以造成腦部病變。

阿茲海默的新假設與新挑戰

這兩份研究報告帶出了一個假設,以及一個挑戰。新的假設是,用人為方式加強 RELN 的護腦效果,或是削弱 APOE 的傷腦能力,對於開發新藥和新療法來說可能是更好的目標。

不過,持平來說,目前這類護腦基因突變僅僅發現兩例,還太少了,只能用試驗結果建立假說,也不能確定是不是適用於所有患者,必須累積更多調查和試驗數據才能判斷。

提出的新挑戰則是,現在 FDA 核准的藥物都是鎖定類澱粉蛋白質為目標,還有一大堆同類的藥正在燒鈔票試驗中,但是新研究對於類澱粉斑塊致病假說是一記強而有力的警鐘。或許 Tau 蛋白質的角色一直被誤解了,它才是真正的幕後黑手?又或許根本不需要保護整個腦,只要想辦法保住關鍵腦區或必要的神經元通道,就可以對抗阿茲海默症?這些問題都是接下來研究的重點。

腦真的是類澱粉蛋白質殺的?阿茲海默症研究風向轉變中

類澱粉蛋白質是主要致病元兇的說法在近幾年已經受到不少質疑。原因有好幾個,概略來說,主因是科學家陸陸續續看到一些當事人大腦裡有類澱粉斑塊沉積,但是心智沒有明顯受影響的案例;還有,長久以來全球許多研究團隊把類澱粉蛋白質當作開發藥物的目標,結果失敗率幾乎是 100%,也讓人對這個假說起疑。

就在 2022 年,阿茲海默症醫療史上一樁惡名昭彰的醜聞爆發,更把致病原因的爭議推上最高點。

事件導火線是一位神經科學家揭露 2006 年發表在《Nature》的一篇阿茲海默症經典論文涉嫌造假,這篇報告以及它後續的研究,提出某個類型的類澱粉蛋白質可能導致阿茲海默症的看法。2022 年 7 月《Science》刊出長篇報導,指出科學界調查認為有數百張論文圖片疑似有問題。

2006 年發表在《Nature》的一篇阿茲海默症經典論文涉嫌造假,調查認為有數百張論文圖片疑似有問題。圖/PanSci YouTube

這把火最直接燒出來的問題是,會不會整整十六年來大家都被誤導了?白白浪費了大批科學家的時間,連帶燒掉幾千萬甚至幾億美元。這裡我們沒辦法再多講細節,如果你想更詳細瞭解這場「阿茲海默之亂」和後續影響,想知道研發阿茲海默藥物的百年崎嶇路和未來進程的更多新知,或是想跟上失智症的其他最新研究,歡迎加入我們的頻道會員來投票喔!

不過,這並不是說類澱粉斑塊假說就此被一竿子打翻,畢竟很多患者大腦有明確的斑塊沉積是事實,而且醜聞裡牽涉到的只是類澱粉蛋白質之中的特定類型;再加上 2023 年針對類澱粉斑塊的 Lecanemab 和 Donanemab 兩款新藥的確有療效,也是有力的佐證。

目前生物醫學界的看法,逐漸轉向認為阿茲海默症很可能不是單一種疾病,而是應該再切分出多種亞型,類澱粉蛋白質斑塊是部分患者的病因但不是全部。打個比方,就好像同樣是肺癌,按照基因差異和疾病進程不同,醫師和科學家可以把患者再分成多個小群,每一群都有相對更適合的療法。

阿茲海默症很可能不是單一種疾病,而是應該再切分出多種亞型。圖/PanSci YouTube

舉例來說,前面說到的從阿茲海默症家族發現的傷腦和護腦基因,以及關鍵腦區有沒有受損,或許就有機會成為打開分型治療之門的幾把鑰匙。

如果這個多亞型的新觀點成立的話,那麼要怎麼樣為患者分型?有哪些生物標記可以用?每種亞型要怎麼治療?這些一連串問題勢必會變成接下來研究的重點,我們也可以想像得到,阿茲海默症的醫療即將出現百花齊放的局面,不過呢,這又是另一個故事了。如果你身邊有人也對這個議題好奇,歡迎分享給他,如果你就是阿茲海默症的患者跟照顧者,在此跟你說聲辛苦了。

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星光,指引地球的未來——《困惑的心》推薦跋
時報出版_96
・2023/07/17 ・4372字 ・閱讀時間約 9 分鐘

  • 潘康嫻/中研院環境變遷研究中心博士後研究員

人類是天生的科學家。我們生來就想知道為何星星會閃爍,想知道為何太陽會升起。


加來道雄

地球上有一群人總喜歡抬著頭,看著夜空中點亮大地的星燈,這些星光夾藏著宇宙的祕密,穿透無數個光年,抵達藍色的星球。除了欣賞夜色之美,這一群人更試圖從中看出點端倪,這些熠熠星光是怎麼來的?宇宙是什麼樣子?為什麼會有地球?生命從何而來?還有其他如地球般的星球嗎?那裡也有文明嗎?好多個「為什麼」是大自然帶來的啟發,而人類尋找答案的行動,卻是宇宙裡不可思議的精彩。

好多個「為什麼」是大自然帶來的啟發,而人類尋找答案的行動,卻是宇宙裡不可思議的精彩。圖/envatoelements

向遙遠的星系發送信號 尋找未知的外星文明

人類的世界觀從曾經的地球放眼到太陽系,隨著科學與科技的進步,二十世紀的物理學開創宇宙論的發展,至二十一世紀天文觀測的黃金年代,不停歇地向深邃的星空探索,走出新的視野。近二十多年的諾貝爾物理獎,多達三分之一肯定天文學的貢獻,例如 2019 年獲獎的三位學者,一位建構宇宙大霹靂理論模型,另兩位發現一顆繞著另個太陽類型恆星公轉的系外行星。宏觀的宇宙視野,加上相對微觀的行星視角,近代的天文學一再刷新人類對宇宙演化及地球定位的認知。

天文望遠鏡和太空科技的進展,讓現代的天文學家得以挖掘宇宙暗藏的驚奇,透過紅外線觀測,我們看到隱藏在可見光背後恆星誕生的搖籃,也發現了宇宙考古學的線索。2019 年諾貝爾物理學獎得主之一詹姆士・皮博斯(James Peebles)花費大半輩子,帶領我們梳理宇宙 137 億年演化的歷程,如今我們知曉實質物體的總質量佔宇宙的 5%(其餘為 68% 的暗能量,與 27% 的暗物質)。在這 5% 的質量中,粗略估計大大小小星系中的星點,加總起來約略有 1027 顆恆星。假使每顆恆星誕生時也伴隨著行星系統的發展,在如此龐大的總數下,是否也有另一顆適合生命發展的星球?

放眼望去,茫茫星海,僅吾唯一?以地球人的角度思考外星生命的可能性,德雷克公式(Drake equation)將文字的問號轉成可運算的概念,考慮環境因素和發展文明的可能性,估計銀河系中存在著少則一千,多則一億的文明數量。但這些年,沒有人聯絡我們,我們也沒有找到對方,費米悖論提醒了估算與現實的落差。天文學家藉著太空科技的發展得以主動探尋,1972 年的先鋒號和 1977 年的航海家,帶著人類寫給外星人的科學密碼信函,至今持續在星際間航行。除了寫信,還可以像發電報一樣,1974 年的阿雷西波訊息(Arecibo message),對著遠在 25,000 光年外的 M13 球狀星團發送訊號,寄望能在高齡星團中找到找到高智慧文明存在的可能性。然而,這一去一回,收到回音得等上五萬年,已不知道是人類幾代以後的事了。

1977 年的航海家,帶著人類寫給外星人的科學密碼信函,至今持續在星際間航行。圖/wikipedia

一如 15 至 17 世紀的大航海時代,歐洲船隊面對大海,莫不引頸期盼能在望遠鏡裡看到遠方的陸地。行星猶如當時的目標,由於行星不會自行發光,尋找行星的難度如同在千里之外的明亮燈塔旁邊瞧見一隻蚊子,然而技術的困難並未讓人退卻,科學的精彩就在於想辦法突圍。

更清晰地遙望遠方 用太空望遠鏡在地球上一起遨遊宇宙

1995 年米歇爾・麥耶(Michel Mayor)迪迪爾・奎洛茲(Didier Queloz)藉由分析恆星光譜中的都卜勒效應(目標物遠離觀測者時,其光譜會往長波方向拉長稱作紅移,反之靠近則往短波壓縮稱之藍移),在飛馬座找到繞著太陽類型的恆星公轉的第一顆系外行星飛馬座 51b(51 Pegasi b),為系外行星大發現時代展開序幕,也讓他們在 2019 年共享諾貝爾物理獎的殊榮。至今近 25 年觀測資料的累積,尤其有了克卜勒太空望遠鏡和接續的凌日法系外行星巡天衛星(Transiting Exoplanet Survey Satellite,TESS),系外行星數量自 2014 年開始大幅增加,截至今年 2023 年 6 月統計,約有 5,500 顆系外行星,依據型態將系外行星分成四類:氣體巨行星(又稱熱木星)類海王星超級地球類地行星。天文學家從統計數量和行星形成動力學模型中獲得豐富的訊息,也讓太陽系的形成與演化有了更進一步的認識。以一個系統中的行星質量做序列可以分成四種:由小至大(太陽系即為此類)、由大至小、混合、和大小相似,科學家發現像太陽系八大行星的排序反而非常稀有,像 TRAPPIST-1 系統中七顆行星大小雷同的類型倒是常見,人們才驚覺原來太陽系與其八大行星的組合是如此與眾不同。這個獨特也包含太陽系的氣體行星木星,有顆大質量的木星在外,像吸塵器一樣讓闖入太陽系的天體轉向(例如 1994 年的舒梅克-李維彗星撞擊木星事件),減少外來者體撞擊內太陽系的機會,使得位在適居帶的地球有足夠安全的環境與時間孕育生命。原來要有機會誕生生命,先決條件也要天時地利「星」和。

有沒有一種可能,其實有外星訊號,只是現今的科技還無法察覺和解讀? 二十一世紀的新視野多來自百年前科學家所闢的路,例如愛因斯坦在廣義相對論提出對重力的新見解,物體質量造成的空間扭曲,只是改變的幅度之小不易測量,直至 2015 年天文學家終於在絞盡腦汁精細設計之下,成功打造觀測重力波的天文望遠鏡(Laser Interferometer Gravitational-Wave Observatory,LIGO),2017 年人類首次觀測到雙中子合併事件,解開化學元素週期表上的重金屬形成之謎。在天文學的領域,一個計畫從靈感發想、規劃藍圖、開工建造、出發觀測、收集資料到計畫結束,從開始到最後的時間跨度,往往超過科學家本身的職業生涯。科學家年輕時的構思,常須藉由後生晚輩接棒執行,有生之年不一定看得到科學成果,而這一路上牽起了一代又一代的傳承,一起讓科學的進展跑得更遠,跑向遠在未來的新發現。本篇文章談及的計畫,在筆者的學生時代,早已如火如荼地展開,伴隨著計畫的執行和觀測資料的回傳與分析,是前輩們的堅持與努力,也是帶給新生代天文學家的禮物和邀請:現在的成果來自於我們過去的努力,而未來要由現在的你們來開創。

太空望遠鏡的升空協助天文學家得以更清晰地遙望遠方,讓系外行星的發現轉為低風險的冒險之旅,安全地帶著大家想像另一個世界的雛形,正當書中的主角,天文生物學家拜恩教授,為兒子羅賓說起異星見聞時,好似向星空開啟一扇扇門,父子倆得以一起遨遊宇宙。

穿越都市的水泥叢林,遠離學校與人群,當我讀到書中拜恩教授帶著羅賓前往國家公園露營,徜徉在大自然的聲音與光影,兩個人在星光下深度傾聽彼此,為人生的焦慮與困惑尋找方向,令我不禁想起,曾經只是為了想看星星,所以去登山的自己,無意間在山林尋回自己的心。臺灣的山勢陡峭地形多變,得要十分專注在腳下的步伐與眼前的山徑,此刻陪伴自己的只有呼吸和心跳。踩著吃力的腳步,一瞬間,世界難得寧靜,只聽得見自己的聲音,「離目標還有些距離,繼續是前進,回頭是放棄。若是堅持,不知還有多少難關?若是放棄,我能接受放棄的自己嗎?難道是走錯路或迷路,所以才這麼難行,那麼路又在何方?」為一睹繁星,在光害日趨嚴重的情況下只得越走越深山,不只用腳感受臺灣地貌的鬼斧神工,還要感官全開地觀察瞬息萬變的天氣,多認識她才能做出適當的應變確保登山安全。白天的路上觀察自然的氣息,與重建內在的自己,晚上終見美麗的星空,走在一條條的山岳路線,整頓人生朝著目標向前行。

書中拜恩教授帶著羅賓前往國家公園露營,徜徉在大自然的聲音與光影,兩個人在星光下深度傾聽彼此,為人生的焦慮與困惑尋找方向。圖/envatoelements

回首看看我們腳下的地球

天文學總是背對著地球往外尋找新的未知,試圖解讀新收到的觀測資料與訊息,然而來自腳下的訊號呢?地球也是行星,是離我們最近的行星,她孕育了這世界的美好,但她的語言,我們真的懂了嗎?羅賓對外界的反應多來自於他所觀察到的地球,作為父親的拜恩教授要怎麼回應孩子呢?

當我們汲汲營營想向外拓展新知識、新世界時,可曾留意腳下正在發燙?若將地球的呼喊換成人類的語言,環境變遷的種種跡象就是地球發燒的訊號。以往科幻災難片當中的賣座奇觀,漸漸成為生活新聞,熱浪、野火、水災旱災、劇烈天氣變化,讓全球不只要解決眼下的困境,也要未雨綢繆地做永續經營的規劃,即刻採取行動已是迫在眉睫。

2021 年,聯合國政府間氣候變遷專門委員會(IPCC)公布第六回的全球氣候變遷評估報告,提及全球暖化現象在冰河面積、海平面上升、全球氣溫,及海洋酸化等等的科學研究報告中,出現許多令人擔憂的新紀錄,並指出二氧化碳與溫室氣體排放量的關聯性,巨變的環境讓各類生物物種面臨生存威脅。因應這場危機,全球達成共識目標於二十一世紀的地球平均氣溫,相比十九世紀最多僅能上升攝氏 1.5 度,並且在 2050 年達成全球淨零碳排放。今日世界各國包含臺灣正積極發展替代能源減少碳排放,同時開發技術增加碳匯,企圖集結眾人的力量把大氣中的碳存回大地。但我們能在有限的時間內力挽狂瀾嗎?假使目標如期達成,是否就高枕無憂了呢?地球和我們的日子就美好了嗎?

二氧化碳與其他溫室氣體排放帶來的環境巨變,讓各類生物物種面臨生存威脅。圖/envatoelements

從人類張開眼睛認識日月星辰,建立了神話、曆法和文明,發展農耕,再到科學與工業革命,一路解析宇宙和地球的起源、歷史、環境、命運。星星帶給人類的啟發,讓人類的足跡已從地球走向太陽系,從更高的視野回頭凝視地球那令人屏息的湛藍,離開地球的探索,讓我們重新看見地球。文化藝術與科技文明的發展一直以來與大自然息息相關,進步固然帶給人類生活和思維的改變,然而過度的開發讓環境失衡,讓現在的我們必須啟動地球生命保衛戰,永續經營之前要先理解,如何理解則引發更多的提問,解答提問的過程中人類將深刻感受地球的脈動,為身為地球人感到驕傲。BE-WILD-ER-MENT 的故事在過去已開始,現在的行動是創造機會、還是命運?未來,讓我們和這顆有心跳的藍色星球一起來回答吧。

——本文摘自《困惑的心》,2023 年 7 月,時報出版,未經同意請勿轉載。

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