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真.補師公會直擊!iPSC誘導型多潛能幹細胞核心實驗室

研之有物│中央研究院_96
・2018/01/01 ・2979字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 515 ・六年級

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 編按:作為直屬於總統府的學術研究單位,中研院每年都會舉辦一次開放參觀活動,邀請大小朋友來親眼看看實驗室、聽講座、和研究員聊聊天。科學研究需要大眾的了解與支持,頂尖的研究更不例外。
2017 年的開放日包括了超過 300 場的人文、科普活動讓科學初心者刷經驗值,快來和我們一起看看有哪些精采的參觀內容吧!

在電玩遊戲裡,刷副本會帶著補師,放技能幫團員補血回魔、甚至復甦生命。但真實世界有可能修復受傷的組織器官嗎?這題的解答,就藏在由中研院生醫所謝清河研究員帶領的「誘導型多潛能幹細胞(Induced Pluripotent Stem Cells, 簡稱 iPSC)核心實驗室」。

院區開放參觀這天,初心者透過顯微鏡觀察已經被培養好的「誘導型多潛能幹細胞 (iPSC)」。攝影/張語辰。

真實世界的補師:誘導型多潛能幹細胞

無論是帥到分手的周湯豪,或是國民老婆新垣結衣,人體都是從一個小小的受精卵,長成現在所看到的頭、身體、四肢。受精卵怎麼這麼狂?因為受精卵是可以變成身體各種細胞的「全能性幹細胞」。

但受精卵的全能性,會隨著細胞分裂的過程逐漸喪失。

受精卵經過兩次分裂形成四個細胞時,每個細胞都具有成為一個個體的能力;相對的,隨著細胞分裂次數增加,各個細胞的能力逐漸受限,進而剩下專化(分化)為特定細胞的能力,如專化為心臟的心肌細胞、腦的神經細胞等。

然而,部分成熟的組織器官,例如神經細胞,就像回不去的瑞凡,失去了自我更新、或是分化的能力,因此一但受傷就無法自我增生細胞治癒。這個窮途末路,直到 2006 年日本京都大學山中伸彌教授團隊的研究發現,而峰迴路轉。

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山中伸彌團隊發現,將四個基因表現到小鼠的皮膚纖維母細胞後,可以讓皮膚纖維母細胞重編程 (reprogramming) 為「誘導型多潛能幹細胞 (iPSC)」,而 iPSC 具有分化為身體各種細胞的多能性。圖/陳彥榮 @多能性幹細胞。圖說重製/張語辰。

山中教授找到 24 個對胚胎幹細胞十分重要的基因,經過逐一驗證後發現當把其中四個基因(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc)送入小鼠的皮膚細胞,能產生多潛能幹細胞,而這種革命性多潛能幹細胞被命名為「誘導型多潛能幹細胞 (iPSC)」。 iPSC 的發現顛覆過去幹細胞領域,使研究人員能夠在實驗室內藉由基因操作成人或小孩的細胞,進而實現了細胞的「返老還童」。

顯微鏡下的 iPSC 。小鼠胚胎纖維母細胞的功能是為了提供 iPSC 所需的生長環境 ,維持 iPSC 的不分化狀態。圖/誘導型多潛能幹細胞 (iPSC) 核心實驗室

iPSC 就像是電玩副本打王之後,打開黃金寶箱拿到的黃金鑰匙,開啟了「再生醫學」這個新天地的大門。受傷時無法自我更新的神經細胞、心肌細胞、肝臟細胞等等,現在有了重新被療癒的機會。

iPSC 技術的發展提供了一個平台,讓科學家能從患者身上製造出 iPSC ,應用於疾病生成研究或藥物開發測試使用。

iPSC 如何被發現與應用,就由中研院生醫所的 iPSC 核心實驗室黃瀞瑩博士來解說。攝影/張語辰

黃瀞瑩博士比喻,我們體內的神經細胞、心肌細胞、肝臟細胞等等,若生病受傷了就像枯萎掉落的樹葉。但藉由 iPSC 的技術,可以將快枯萎的樹葉(已分化體細胞)重新回春變成像小樹苗階段、進而長大開枝散葉。小樹苗長成不同分支的枝葉,就像是 iPSC 可分化成神經細胞、心肌細胞、肝臟細胞等不同胚層細胞。

這對人們有什麼幫助?黃瀞瑩博士舉例:「研究帕金森氏症的醫療團隊,會取病人的血液細胞,讓我們培養成 iPSC,醫療團隊就能拿回去分化成神經細胞,進行疾病生成研究。由於這些神經細胞帶有帕金森氏症病人特定基因突變點,因此,研究者就能進一步利用患者 iPSC 分化出的神經細胞,進一步了解是哪些基因調控造成帕金森氏症、或進行新的藥物篩選。」

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患者 iPSC 所轉化出的體細胞,除了可用來探討疾病成因外,也能用來進行藥物開發或毒理試驗。以後不用再從病人身上反覆取得檢體,就能進行測試。

過去,有些化療藥物的副作用會造成心臟毒性,引發心衰竭,但心肌細胞要從病患身上取得較為困難。因此,謝清河研究員團隊,藉由抽取病人的血液產製出患者的 iPSC ,再將 iPSC 分化為心肌細胞。這些心肌細胞將可在體外用於藥物篩選或毒性測試,找出最適合的用藥組合,達到個人化醫療效果。

iPSC 分化出的心肌細胞,在顯微鏡下甚至會跳動!讓當天參觀實驗室的初心者都看呆了,按下影片播放鍵你也能親眼瞧瞧:

院區開放參觀,還有哪些好玩的任務?

走出誘導型多潛能幹細胞核心實驗室後,在路上攔截到三名青春洋溢的初心者,來自國立臺灣師範大學。參觀完中研院植物暨微生物學研究所,手上捧著戰利品「嬰兒的眼淚」盆栽,準備帶回宿舍照顧。

同學們手中的「嬰兒的眼淚」,枝葉小巧可愛、柔軟下垂,是容易照顧的觀葉植物。攝影/張語辰。

臺師大同學們表示,因為學校寄公告才知道中研院有開放參觀的活動,所以約了朋友一起來。但沒想到現場那麼多人,買食物也需要排隊。若之後中研院和學校發佈消息時,建議提醒參加者記得自備食物。

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沿著中研院區的四分溪再往前走,看到讓許多家長會嚇到吃手手的一幕:怎麼有小妹妹在鋸木頭!家長請別擔心,這位來自桃園中山國小童軍團的妹妹,在中研院生態志工隊的指導下,正在體驗如何維護生態環境。

體驗鋸掉森林斷木的孩子,表現出認真堅毅的一面。攝影/張語辰

中研院的森林生態研究園區登山步道,經過颱風襲捲後偶爾會有一些斷木,這時生態志工就會帶著工具前往鋸木、維護森林生態步道。而院區開放這天的生態展覽與闖關遊戲,不只是問答發獎品,而是真的將斷木帶到活動現場,讓小朋友也能親身體驗,打破水泥叢林的保護,展現自然的初心。

桃園中山國小童軍團的妹妹們,用可愛的童音聊著今天參觀了哪些活動:彈烏克麗麗;用樹枝磨成粉、加水彩繪在臉上;寫甲骨文。「還有看到很多骷髏頭,一開始覺得有點恐怖,但看久就還好……骷髏頭的下巴掉了,看起來平平的……」妹妹比手畫腳地描述中研院歷史文物陳列館裡的考古館藏。

帶領童軍團的老師提到,由於最小的團員只有 2 歲,因此參觀行程都選擇小朋友也能體驗、覺得好玩的,沒有聽太專業的演講。因擔心參觀人數過多,也事先預訂了中午的便當。距離院區開放結束只剩半小時,被問到參觀有什麼心得,童軍團妹妹捧著臉害羞地說:「想在這裡玩更多地方」。

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謝謝各位初心者在院區開放這天,為總是嚴肅的中研院區,帶來許多提問與笑聲!攝影/張語辰

延伸閱讀

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本著作由研之有物製作,以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

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Intel® Core™ Ultra AI 處理器:下一代晶片的革命性進展
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/05/21 ・2364字 ・閱讀時間約 4 分鐘

本文由 Intel 委託,泛科學企劃執行。 

在當今快節奏的數位時代,對於處理器性能的需求已經不再僅僅停留在日常應用上。從遊戲到學術,從設計到內容創作,各行各業都需要更快速、更高效的運算能力,而人工智慧(AI)的蓬勃發展更是推動了這一需求的急劇增長。在這樣的背景下,Intel 推出了一款極具潛力的處理器—— Intel® Core™ Ultra,該處理器不僅滿足了對於高性能的追求,更為使用者提供了運行 AI 模型的全新體驗。

先進製程:效能飛躍提升

現在的晶片已不是單純的 CPU 或是 GPU,而是混合在一起。為了延續摩爾定律,也就是讓相同面積的晶片每過 18 個月,效能就提升一倍的目標,整個半導體產業正朝兩個不同方向努力。

其中之一是追求更先進的技術,發展出更小奈米的製程節點,做出體積更小的電晶體。常見的方法包含:引進極紫外光 ( EUV ) 曝光機,來刻出更小的電晶體。又或是從材料結構下手,發展不同構造的電晶體,例如鰭式場效電晶體 ( FinFET )、環繞式閘極 ( GAAFET ) 電晶體及互補式場效電晶體 ( CFET ),讓電晶體可以更小、更快。這種持續挑戰物理極限的方式稱為深度摩爾定律——More Moore。

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另一種則是將含有數億個電晶體的密集晶片重新排列。就像人口密集的都會區都逐漸轉向「垂直城市」的發展模式。對晶片來說,雖然每個電晶體的大小還是一樣大,但是重新排列以後,不僅單位面積上可以堆疊更多的半導體電路,還能縮短這些區塊間資訊傳遞的時間,提升晶片的效能。這種透過晶片設計提高效能的方法,則稱為超越摩爾定律——More than Moore。

而 Intel® Core™ Ultra 處理器便是具備兩者優點的結晶。

圖/PanSci

Tile 架構:釋放多核心潛能

在超越摩爾定律方面,Intel® Core™ Ultra 處理器以其獨特的 Tile 架構而聞名,將 CPU、GPU、以及 AI 加速器(NPU)等不同單元分開,使得這些單元可以根據需求靈活啟用、停用,從而提高了能源效率。這一設計使得處理器可以更好地應對多任務處理,從日常應用到專業任務,都能夠以更高效的方式運行。

CPU Tile 採用了 Intel 最新的 4 奈米製程和 EUV 曝光技術,將鰭式電晶體 FinFET 中的像是魚鰭般阻擋漏電流的鰭片構造減少至三片,降低延遲與功耗,使效能提升了 20%,讓使用者可以更加流暢地執行各種應用程序,提高工作效率。

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鰭式電晶體 FinFET。圖/Intel

Foveros 3D 封裝技術:高效數據傳輸

2017 年,Intel 開發出了新的封裝技術 EMIB 嵌入式多晶片互聯橋,這種封裝技術在各個 Tile 的裸晶之間,搭建了一座「矽橋 ( Silicon Bridge ) 」,達成晶片的橫向連接。

圖/Intel

而 Foveros 3D 封裝技術是基於 EMIB 更進一步改良的封裝技術,它能將處理器、記憶體、IO 單元上下堆疊,垂直方向利用導線串聯,橫向則使用 EMIB 連接,提供高頻寬低延遲的數據傳輸。這種創新的封裝技術不僅使得處理器的整體尺寸更小,更提高了散熱效能,使得處理器可以長期高效運行。

運行 AI 模型的專用筆電——MSI Stealth 16 AI Studio

除了傳統的 CPU 和 GPU 之外,Intel® Core™ Ultra 處理器還整合了多種專用單元,專門用於在本機端高效運行 AI 模型。這使得使用者可以在不連接雲端的情況下,依然可以快速準確地運行各種複雜的 AI 算法,保護了數據隱私,同時節省了連接雲端算力的成本。

MSI 最新推出的筆電 Stealth 16 AI Studio ,搭載了最新的 Intel Core™ Ultra 9 處理器,是一款極具魅力的產品。不僅適合遊戲娛樂,其外觀設計結合了落質感外型與卓越效能,使得使用者在使用時能感受到高品質的工藝。鎂鋁合金質感的沉穩機身設計,僅重 1.99kg,厚度僅有 19.95mm,輕薄便攜,適合需要每天通勤的上班族,與在咖啡廳尋找靈感的創作者。

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除了外觀設計之外, Stealth 16 AI Studio 也擁有出色的散熱性能。搭載了 Cooler Boost 5 強效散熱技術,能夠有效排除廢熱,保持長時間穩定高效能表現。良好的散熱表現不僅能夠確保處理器的效能得到充分發揮,還能幫助使用者在長時間使用下的保持舒適性和穩定性。

Stealth 16 AI Studio 的 Intel Core™ Ultra 處理器,其性能更是一大亮點。除了傳統的 CPU 和 GPU 之外,Intel Core™ Ultra 處理器還整合了多種專用單元,專門針對在本機端高效運行 AI 模型的需求。內建專為加速AI應用而設計的 NPU,更提供強大的效能表現,有助於提升效率並保持長時間的續航力。讓使用者可以在不連接雲端的情況下,依然可以快速準確地運行各種複雜的 AI 算法,保護了數據隱私,同時也節省了連接雲端算力的成本。

軟體方面,Intel 與眾多軟體開發商合作,針對 Intel 架構做了特別最佳化。與 Adobe 等軟體的合作使得使用者在處理影像、圖像等多媒體內容時,能夠以更高效的方式運行 AI 算法,大幅提高創作效率。獨家微星AI 智慧引擎能針對使用情境並自動調整硬體設定,以實現最佳效能表現。再加上獨家 AI Artist,更進一步提升使用者體驗,直接輕鬆生成豐富圖像,實現了更便捷的內容創作。

此外 Intel 也與眾多軟體開發商合作,針對 Intel 架構做了特別最佳化,讓 Intel® Core™ Ultra處理器將AI加速能力充分發揮。例如,與 Adobe 等軟體使得使用者可以在處理影像、圖像等多媒體內容時,能夠以更高效的方式運行 AI 算法,大幅提高創作效率。為各行專業人士提供了更加多元、便捷的工具,成為工作中的一大助力。

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臺灣原子與分子科學研究所創立的幕後功臣:張昭鼎——專訪中研院原分所陳貴賢研究員
研之有物│中央研究院_96
・2023/08/26 ・4364字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文|簡克志
  • 責任編輯|簡克志
  • 美術設計|蔡宛潔

中研院原分所的推手

中央研究院原子與分子科學研究所(簡稱原分所),是國內原子科學的研究重鎮,位處於臺灣大學學區,研究領域涉及表面科學、尖端材料、原子/分子與光學、化學動態學以及生物物理。原分所第一任的籌備處主任為張昭鼎先生,他的思維與待人接物的方式,深深影響了現在的原分所。中研院「研之有物」於 2023 年 4 月專訪原分所所長陳貴賢特聘研究員,一起從他的角度認識這位謙和又有遠見的科學家。

在研之有物團隊與張昭鼎紀念基金會人員到訪時,陳貴賢相當熱情地介紹原分所沿革以及張昭鼎的為人處世。圖|研之有物

當天是個晴朗和煦的午後,研之有物團隊和張昭鼎基金會的工作人員,來到位於臺灣大學的中研院原分所,準備拜訪陳貴賢所長。原分所位於臺大校園中心,旁邊就是醉月湖,研究所建築外觀換新之後,以典雅新穎的紅磚色拱形亮相。甫進辦公室,充滿活力的陳貴賢,看起來已經準備好和我們分享關於原分所和張昭鼎先生的故事。

原分所建立初衷

原分所成立於 1982 年,由張昭鼎擔任第一任籌備處主任(1982~1993),現任所長是陳貴賢,擔任所長已將近 7 年(2016~2023),並即將在今年 7 月 15 日交接所長職位給魏金明合聘特聘研究員。當我們問到原分所一開始是如何成立的?陳貴賢提到,原分所是當時海外學者李遠哲與浦大邦開始的構想,希望幫助臺灣發展原子與分子科學、同步輻射科學兩大領域,以跟進國際科學的研究步調。

為了和政府提出建言,李遠哲等學者邀請了全世界知名的科學家一起討論,包含吳健雄以及她的先生袁家騮,他們當時還回臺灣做了好幾場演講。經過持續的溝通與交流,最後終於事成,浦大邦主要負責同步輻射(中心落腳於新竹清華大學旁),而李遠哲就是想辦法建立原分所。

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由於李遠哲當時人在美國柏克萊大學化學系任職,他迫切需要一位信任的人在臺灣幫忙。因此,他找了在學時期認識的臺大學長張昭鼎,請他負責籌備原分所,張昭鼎當時已經是臺灣無機合成化學的先驅。陳貴賢回憶道「張昭鼎是一位格局很大的人,也可以理解基層的需求」。

成立一個所並不簡單,有很多眉角要處理,比如選址就是大問題。李遠哲希望能夠促進中研院和學校之間的合作,讓年輕學生也能參與研究,最終選址於臺灣大學正中央,原分所就此成立。「對有志於科學的年輕人是非常大的福氣」,陳貴賢說。

1982 年原分所籌備初期的建築工地,照片中李遠哲(右 1)、張昭鼎(右 2)與李崇道(右 3)正在討論。圖|陳貴賢

原分所在做什麼?新興材料的研究重鎮!

話說回來,原子與分子科學研究所是研究什麼呢?看起來不是一般的物理、化學、機械等數理學術機構。陳貴賢在訪談中笑著說,「所有的物質都是原子組成的,兩個原子結合在一起就變成分子,分子繼續疊在一起就會形成固態、氣態或液態的物質。」原分所是在研究原子相關的物質科學,但陳貴賢強調,原子內還有各種基本粒子,例如質子、中子或夸克等,研究這些基本粒子屬於高能物理,不屬於原分所的研究範疇。

舉例來說,原分所的研究有大家很熟悉的半導體,以及稱為「表面科學」的重要領域。陳貴賢說,很多化學反應都會發生在物質表面,尤其太陽光如何和表面原子互動相當值得探討,他的實驗室就有研究如何透過光催化材料來進行人工光合作用。

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原分所另一個重要領域是「化學反應動態學」。陳貴賢提到,過去李遠哲回臺灣時,就有從柏克萊帶回珍貴的交叉分子束設備。設備的噴嘴會噴出兩束不同的分子束,讓分子束交叉碰撞之後,觀察化學反應的動態機制。「了解化學反應怎麼發生,才有可能對它進一步控制」,陳貴賢道,他以燃燒反應為例,如何讓燃燒反應更完全、減少污染物的產生就是個大學問。

此外,陳貴賢還分享了另外兩個重要領域「尖端材料」和「生物物理」,尖端材料例如能源材料,有太陽能材料或是熱電材料等,讓未來能源發展有更多機會。生物物理例如研究生物影像的分析方法,發展各種創新的顯微技術。

原分所發展至今,即使張昭鼎在 1993 年 4 月離世,仍受到他的處世之道影響。陳貴賢回憶道,當時 1993 年元月份來到原分所,在開始長期的學術生涯之前,曾仔細瞭解張昭鼎的事跡及為人,發現他很重視基層人才,願意給年輕人機會,甚至幫忙找資源。

隨著不同的所長接任,原分所的制度和規範逐漸完善,在林聖賢、劉國平、王玉麟、及周美吟等所長的努力下,原分所逐漸進入穩定發展的狀態。王玉麟擔任所長期間為了紀念張昭鼎,在 4 樓的會議廳就命名為「張昭鼎紀念講堂」。

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張昭鼎紀念講堂。圖|研之有物

搶救《科學月刊》,致力於科學教育傳播

除了成立原分所之外,張昭鼎的另一項重要貢獻是《科學月刊》。《科學月刊》是臺灣本土力量孕育而生的科學雜誌,自 1970 年創刊營運到現在,是珍貴的科學傳播刊物,對於臺灣科學界的人才培養和學術交流都有好的影響。

關於《科學月刊》對臺灣早期科學界的重要性,陳貴賢說:「你做的科學研究不只是要在國際上發表成果,你甚至希望可以扎根,讓更多下一代的人可以對科學有興趣。在那個時代我想《科學月刊》幾乎是唯一的選擇。」

張昭鼎是《科學月刊》在位最久的董事長(1973~1993),1970 年代初期是《科學月刊》早年財務最艱困的時候,甚至在 1975 年內部曾經有停刊的想法,而張昭鼎與董事會最後的決策是:保留《科學月刊》,圖書業務則交由他人負責經銷。這個決定影響深遠,讓《科學月刊》度過困難的 1970 年代。

張昭鼎(左)與李遠哲(右)合影,《科學月刊》創刊 20 周年紀念餐會。圖|張昭鼎紀念基金會

然而,張昭鼎在 1993 年不幸過世。他的離世對好友李遠哲來說是巨大的衝擊。陳貴賢提到,李遠哲曾在懷念故友文章寫道「或許真的是已到了我該回家鄉的時候了」。很多人起初以為他只是暫時回臺灣,沒想到李遠哲真的一直留在臺灣,為原分所、中研院學術界以及臺灣社會持續付出。

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張昭鼎離世之後,次年張昭鼎紀念基金會隨之成立。基金會繼承張昭鼎的精神,積極推廣科學教育,在李遠哲院士倡議之下,2011 年基金會首度舉辦了「居禮夫人高中化學營」(今為瑪麗居禮科學營)。瑪麗居禮科學營的招生對象,主要是對數理化學有興趣的高中學生,在四天的營隊活動,邀請重要學者做專題演講,特別精心設計分組實驗實作,讓學員對科學研究有親身體驗。

陳貴賢分享,原本營隊主要籌備是清華大學,後來張昭鼎基金會董事希望在中研院、臺灣師範大學以及張昭鼎紀念基金會的努力下,將營隊活動轉移到臺北。感念張昭鼎對原分所的貢獻,陳貴賢沒有第二句話,全力幫忙。從 2020 年開始,瑪麗居禮科學營就順利在臺北舉辦至今。

入世的科學家——張昭鼎

在原分所服務多年的陳貴賢,雖然和張昭鼎真正相處時間很短,但對張昭鼎的為人處世印象相當深刻。陳貴賢認為,張昭鼎之所以能體會基層的需求,正是因為吃過苦,他出身於困苦家庭,小時候幾乎都在戰亂中度過;而從小得知母親與「鴨母王」朱一貴的血緣牽連,也時刻提醒張昭鼎保持不隨波逐流的反叛思維。

陳貴賢:「他不是關在象牙塔裡面的科學家,他是一個入世的、對社會關懷很深的一個人。」

不僅在學術界有影響力,張昭鼎也在社會廣泛交友,認識許多執政黨與在野黨的人,並與他們建立友誼。陳貴賢提到,這也是當初李遠哲邀請張昭鼎擔任原分所籌備處主任的原因,看重他的人脈和社會參與能力。

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張昭鼎(右)是李遠哲(左)最敬愛的朋友,人脈相當廣。圖|陳貴賢

除了人脈廣,張昭鼎也力求資源妥善利用。陳貴賢說,之前一位芝加哥大學畢業的同仁曾經回憶,當年張昭鼎到芝加哥去招聘人才的時候,他住的旅館是 YMCA 青年旅館!其實原分所在籌備階段經費是相對充裕的,但是張昭鼎堅持不浪費,將人民的稅金用在最需要的設備添購上。「他的堅持令人敬佩」,陳貴賢說道。

陳貴賢接著回憶,在籌建原分所期間,張昭鼎與行政體系常有意見相左的情況,因為行政人員認為只有法律允許的才可以做。而張昭鼎則試圖在法律找到合情合理的談判空間,所以他在原分所籌建過程也協助突破許多公務採購障礙,提升政府的服務效率。

陳貴賢認為,張昭鼎是一個跨越族群與階級的行動家。跨越族群的意思是,張昭鼎是閩南人、也是臺灣人,但是他不會因為本省/外省、客家/閩南等不同族群,在社會參與上劃地自限。跨越階級的意思是,他的出身困苦,並不是特權或貴族家庭,所以他是入世的、走出來的人,願意服務於基層,也願意為基層服務。

陳貴賢最後感慨地說,張昭鼎是跨越了不同階級與族群的人,只可惜他離開的早。接著,陳貴賢分享自己曾經隨手寫下的一首臺語歌,在訪談中哼了起來,以紀念張昭鼎先生。

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啦啦啦啦 啦啦啦啦
啦啦啦啦 啦啦啦啦
地瓜落土 才會生湠
等待春天的雨水
新希望

陳貴賢解釋,這首歌的意思是說,地瓜要放進泥土裡面,才會長出新的葉子,並等待春天的雨水到來。當春雨來的時候,就是一個新的世代。人生路途中,有些人留得比較久,有些人走得比較快。像張昭鼎先生雖然不幸離開,但後面會再有新的一代,就像代表臺灣人的地瓜一樣,堅持著地瓜精神,一直延續下去。

陳貴賢認為,張昭鼎是一個跨越族群與階級的行動家。圖|研之有物

研之有物│中央研究院_96
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跨越五十年的醣化學之旅——翁啟惠院長專訪
研之有物│中央研究院_96
・2022/11/19 ・7078字 ・閱讀時間約 14 分鐘

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

台灣知名科學家:翁啟惠院長

如果問民眾「臺灣有哪些知名的科學家?」翁啟惠肯定是經常出現的答案。翁啟惠是國際知名醣化學家,曾擔任兩屆中央研究院院長,任期內積極將基礎科學與生醫產業串連起來。另一方面,翁啟惠也是投身研究 50 年的資深學者與好老師,共培養超過 500 位優秀弟子;他同時也是中研院、美國國家科學院的院士,更獲得沃爾夫化學獎、威爾許化學獎、四面體化學獎等榮譽。中研院「研之有物」專訪院內基因體研究中心合聘特聘研究員翁啟惠院士,向讀者介紹他一路走來的心路歷程。

圖│研之有物(資料來源|翁啟惠)

從臺大、中研院到 MIT的化學之旅

翁啟惠學術能量依舊飽滿,他是斯克里普斯研究院(Scripps Research)與中研院合聘的研究人員,兩邊各自都有實驗室和學生,受訪當天他本人在美國加州,透過視訊與「研之有物」團隊連線。

至今已 74 歲的醣化學大師翁啟惠,他是嘉義出生的子弟,初中考上臺南一中,高中三年級本已保送清華大學化學系,不過因為想挑戰臺大醫學系而赴考,可惜生物不好,加上自己喜歡化學,便進了第二志願臺大農業化學系。大學畢業,退伍後他隨即投身於科學研究,算算日子,已經是漫長的 50 年時光。

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翁啟惠原本就喜歡研究,他退伍後跟著恩師臺大化學系王光燦教授擔任助教一年後,再跟王教授來到中研院擔任助理,當時(1972 年)正值中研院生物化學研究所草創時期。後來翁啟惠升任「助理研究員」(類似大學的講師,目前已無此職位),前後服務長達 8 年,期間於 1977 年在職獲得碩士學位,碩論主要為臺灣蛇毒蛋白的合成,是翁啟惠多年來的研究成果。

王光燦(左)帶領翁啟惠(右)進入化學的研究殿堂,圖為 1999 年王光燦的退休餐會上,翁啟惠贈與恩師紀念品。
圖│翁啟惠

儘管翁啟惠出國前已發表超過 30 篇論文,小有所成,他依然希望更上層樓,因此 1979 年前往美國的麻省理工學院深造,接受恩師化學系教授喬治·懷特賽茲(George M. Whitesides)的指導。翁啟惠回憶,自己後來教育學生的理念與作法,多源自懷特賽茲的啟發。具備相當基礎之下,翁啟惠花費 3 年取得有機化學博士學位,又經歷 1 年哈佛大學的博士後研究,1983 年他就成為德州農工大學(Texas A&M University)的助理教授。

冷門且困難的「醣化學」

翁啟惠擅長的領域是「酵素化學」與「醣化學」,醣化學是什麼呢?翁啟惠解釋,維繫生命的蛋白質、核酸、脂質、醣類這些物質,以醣類最為複雜。除了材料化學的應用之外,翁啟惠選擇探索醣分子在生物醫學方面的應用。

醣類的結構變化多端,而且不容易人工合成。而翁啟惠的過人之處,正是出色的醣類合成能力!後來讓他奠定宗師地位的一鍋式酵素合成法程式化一鍋合成法醣晶片,到最近的廣效去醣化疫苗等研究主題,都歸功於他堅強的化學合成基礎。

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我們已經知道翁啟惠是醣化學的先驅,不過其實到博士畢業前,他大部分仍著重於蛋白質的合成,直到獨當一面後,才正式投身醣類。因為在當時的學界,核酸、蛋白質才是顯學,醣化學是非常冷門的領域,即便今日也不算太熱門,更是難以想像應用於研究疾病。

因此,翁啟惠早期在美國當助理教授時,曾經無法申請到研究經費,甚至有計畫評審認為他誤入歧途,所幸他的前瞻理念於 1986 年受到美國總統年青化學家獎(Presidential Young Investigator in Chemistry)的賞識,支持他站穩腳步,1987 年升任教授,才有後來的持續突破。

使用「酵素」來合成醣類

過去醣類研究不但冷門,而且難以合成,翁啟惠為什麼有勇氣選擇如此困難的題材?他的信心來自「酵素」 ,也就是生物用來催化反應的特殊蛋白質。傳統化學手段難以合成的複雜產物,有機會利用酵素來克服。

翁啟惠提到,1970 年代分子生物學興起,新問世的基因改造潛力無窮,人造胰島素開啟生技產業的濫觴;但是 1980 年代時,化學家多半仍很少接觸基因重組技術。他算是首波使用基因重組酵素,實現醣分子的化學合成。

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翁啟惠強調,很多新聞報導說他是生物醫學或生物科技專家,但其實他本質上一直是化學家,探索分子層次的操作,研究醣分子與醣蛋白的有機合成,只是醣化學研究的應用涉及生物醫學領域,介於化學和生物的交界。

做出過人成績後,翁啟惠成為各大研究機構爭邀合作的化學人才,本來預備前往加州的史丹佛大學。不過同樣在加州的斯克里普斯研究院(Scripps Research)半途冒出,院長勒納(Richer Lerner)親自邀請他過去瞧瞧。當時擅長生醫的 Scripps 想拓展至化學領域,正在招募人才,而涉足生物的化學專家翁啟惠正是合適人選。

Scripps 研究院是世界最好的研究機構之一,只收博士生,不僅有多位諾貝爾獎得主,更培育出不計其數的人才。翁啟惠回憶,他原本也對 Scripps 研究院不熟,Scripps 當時還沒有化學部門,但沒想到相談甚歡,1989 年他受邀擔任新成立的化學系講座教授,一做就做到 2006 年。現在,Scripps 研究院在化學生物領域是全美第一。

圖│翁啟惠

Scripps 研究院不僅環境怡人,學術資源也豐沛,讓翁啟惠能專注研究,而不必為經費擔憂。如今,他再度成為 Scripps 研究院的講座教授(Chair Professor),美國講座教授會有一筆來自民間的捐助基金,有充裕的學術資源可供自由運用。翁啟惠感慨地說,臺灣的學術捐款多為建造大樓等硬體,可是支持人才更重要, 這是未來臺灣值得學習的方向。

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醣化學原本是乏人問津的領域,然而翁啟惠開創了醣分子的有機合成方法,讓醣化學逐漸受到重視,他也獲得一系列耀眼成就。翁啟惠 2002 年當選美國國家科學院的院士,接著又榮獲多項化學領域的一級大獎:2014 年得到沃爾夫獎(The Wolf Prize),2021 年是威爾許獎(Welch Award),2022 年又獲頒四面體獎(Tetrahedron Prize)。

翁啟惠近年在化學領域不斷獲獎,也讓許多人好奇,再來會是諾貝爾化學獎嗎?

對於這個問題,翁啟惠認為可遇不可求,得獎也講究機運。不過每次獲獎,他都覺得是很好的鼓勵,激勵他繼續往前走。更重要的是,翁啟惠不是單打獨鬥,每次獎項表揚的成就,背後都是整個團隊的努力,因此這些榮譽正是對他整個團隊的肯定。

教師之夢:遍布全世界的學生

說到培養人才,這也是翁啟惠的強項,可惜過去媒體報導翁啟惠時卻很少觸及教育。談論如何作育英才的心得,翁啟惠眼睛炯炯有神,隔著太平洋都能感受到湧出螢幕的教育熱情。

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翁啟惠表示他小學時就想當老師,也是一輩子的志願。看到學生有成就,就會覺得很欣慰。他至今指導過的學生與博士後超過 500 位,遍及世界各地,包含美國、日本、韓國、英國、法國、德國、比利時等國家。儘管他自嘲也不是全世界都有,像是北韓就沒有學生。

翁啟惠對教學的想法,奠基於博士班老師懷特賽茲和自己長年的實踐經驗。談到臺灣學生,他特別指出必須加強兩點訓練:獨立思考與表達能力

表達為什麼重要?試想,一個人花費多年辛苦取得學位,去應徵工作,卻只有幾分鐘能夠展現。善於表達,才能讓人覺得你的工作重要,呈現意圖以實現目標。而翁老師的第一課,總是在他與學生第一次碰面立刻開始:「為什麼找我當指導教授?」。給他滿意的回答,才能成為他的學生,成績並非最優先的考量。

翁啟惠(左1)對教學的想法,奠基於博士班老師懷特賽茲(右1)和自己長年的實踐經驗。談到臺灣學生,他特別指出必須加強兩點訓練:獨立思考與表達能力。
圖│翁啟惠

培養學生獨立思考與研究的能力

翁啟惠的指導理念是「指示不要太詳細」,讓學生自己想問題、找資料、設計實驗。他只負責給大方向、從旁協助。因為講的太過具體,反而會限制學生獨立發展的空間。

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翁啟惠更精闢地剖析: 由學生獨立完成的成果,才會認為是自己的成績。否則即使成果再好,學生也可能覺得那是老師的東西,不是自己的成就。當學生獲得成功經驗,對自己有信心,此後便能更加獨立,建立正向循環。

另一方面,由於學生有大片空白可以填補,所以想法和能力不會受到過去積習所影響。翁啟惠提到,他有很多超乎預期的重要研究,是來自學生自己的嘗試。例如,研發出自動化一鍋式合成醣分子的歐曼(Ian Ollmann),原本在博士班四年級仍苦無突破,翁啟惠建議他發揮寫程式的專長,果然順利完成發表,後來甚至還轉戰高科技龍頭蘋果公司,至今已工作超過 20 年。

不過,讓學生自己摸索,失敗怎麼辦?翁啟惠認為失敗為成功之基礎,學生經歷失敗,才能培養耐心,累積應付挫折的經驗,打下未來成功的基礎。做研究的關鍵在於興趣,只要保持興趣,失敗也能學到新東西,而成功則能增強信心,有利於繼續成功。翁啟惠也鼓勵學生,與其等待老師指導,不如勇於嘗試、放手去做。

程式化一鍋多醣合成技術示意圖。
圖│研之有物(資料來源|中研院基因體中心資訊組)

研究院院長時期:積極推動產學交流與合作

翁啟惠任職 Scripps 研究院的期間,茁壯為世界第一流學者,各國爭相合作。如此耀眼的旅外人才,自然也受到當時中研院院長李遠哲賞識,促成翁啟惠於 2003 年回到臺灣,並在 2006 年到 2016 年擔任了兩屆院長。

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翁啟惠除了提升中研院的學術水準,他最重要的任務莫過於推動生物科技產業。因為翁啟惠認為產學互利共生很重要,有好的產業才能吸收廣泛的人才,例如臺灣的半導體產業,可以讓理工科系學生不愁出路,產生正向循環。

但另一方面,生物科技已成為各個科技大國的明星產業,臺灣每年有大批醫藥、生技的人才,卻沒有相應規模的產業,無法人盡其才。

為了推動生技產業,法規制度與產學合作園區都不可或缺。翁啟惠參考美國 1980 年的拜杜法案(Bayh-Dole Act),與專家合作完成臺灣版本的法規,將產學合作、技術轉移制度化。

法規的主要精神,就是由政府補助學術研究,做出初步成果後,再技術轉移給業者尋求商業化,後續再回饋給學術形成正向循環。園區方面,國家生技研究園區、中研院南部院區,都隨著翁啟惠的規劃步上軌道,讓基礎研究和產業創新能夠連結。

當然,產學間的轉換並不總是那麼順利。不過翁啟惠認為,如果學者發表的論文成果,同時也能促進產業,讓社會一同受益更好。這倒不是說所有學者都要投入產學合作,而是要慢慢建立起產學合作的文化,將研發成果回饋給社會。

往好處看,臺灣的生技產業與產值都持續進步中,而這條路依然任重而道遠。

產學合作的新潛力

翁啟惠是純學術研究出身,為什麼後來卻相當熟悉產學合作呢?時光要回溯到 1985 年。那時翁啟惠獲頒席艾勒學者生物醫學獎(Searle Scholar Award in Biomedical Sciences)——這是他少數獲得的生醫獎項之一,加上總統年青化學家獎,使他在美國學術界站穩腳步,也讓他有擔任企業顧問的機會。

從杜邦公司開始,初出茅廬的翁啟惠自認什麼都不懂,跟著前輩們邊看邊學,解決一家又一家企業的疑難雜症,而業界的顧問經驗同時也支持著自己想做的研究。翁啟惠逐漸累積產業經驗後,發現產學目標很不一樣,學者要優先發表論文,企業則是產品導向,講究解決問題。

訪談之中,翁啟惠回顧幾件很有意思的顧問經驗。例如,有公司希望解決可樂中代糖「阿斯巴甜」(Aspartame)在高溫下產生甲醇毒素的問題。也有公司想要改良汽車外層鍍膜,避免鳥糞腐蝕。

另外還有一個香菸公司的邀請讓翁啟惠印象深刻,那時很多重度菸癮者抽到頭痛,產品只能先緊急下架,菸商損失慘重;後來查明是製菸的紙漿中存在微量有害物質,若短時間抽很多根菸,大量攝取下會有立即危害。

這些顧問工作,很多都和翁啟惠醣化學的本業無關,卻帶給他開闊的視野與企業經驗。我們也可以注意到,美國政府與產業界相當有心培育有潛力的人才,即便尚無業界經驗,也願意讓新人去嘗試擔任顧問。

翁啟惠提到,美國東岸的新英格蘭周邊,是產業歷史最悠久的地區,也分佈許多老牌大企業;西岸的加州則不同,主要是新創小公司。不同地方各有特色,衍生出多變的產學文化。

相比之下,臺灣也具備潛力,就看經營出什麼文化。翁啟惠認為,我們已經建立民主自由的社會,若要更上層樓,臺灣萬萬不可孤立,要主動與國際交流,並發展自己的特色。

有交流,創意的火花才有可能碰撞,或許那個坐在你隔壁的人,就是未來的合作夥伴!翁啟惠提到,總部位於加州聖地牙哥,以基因定序闖出名號,至今仍蓬勃發展的因美納(Illumina)公司,其共同創辦人沃特(David Walt),正是他在麻省理工學院實驗室的同儕!有次邀請沃特到 Scripps 演講,剛好聽眾中有兩位感興趣的投資者,演講結束之後,沃特便與兩位投資者私下討論,就創辦了 Illumina 公司。

醣無所不在!未解的謎題還等著研究

儘管投身學術研究 50 年,醣化學將近 40 年,翁啟惠絲毫沒有停下腳步的意思。當訪問到「醣化學還有什麼潛力?」,一如談教育時的熱情,翁啟惠又展現出科學家對研究的熱愛。

在翁啟惠眼中,醣類有太多謎團等待解答。生物基因以 DNA 承載遺傳訊息,製作蛋白質行使功能,但是時常還要加上醣的參與,偏偏醣類不像核酸、蛋白質容易摸索。醣分子無法複製,只能用化學合成,細胞表面佈滿的醣分子結構不對,功能就不同。

以抗體為例,抗體是一種醣蛋白,我們知道抗體靠著專一性辨識去附著目標,消滅病毒。相對卻少有人意識到,抗體的一端附著目標後,另一端還要連接免疫細胞轉入後續反應才能消滅病毒,這步正是依靠醣分子,因此醣類會影響抗體的免疫功能

相對的,病毒需要依賴宿主細胞以便大量複製。不同細胞會賦予蛋白質產物不同的醣化修飾。研究發現即使遺傳物質相同的病毒,假如病毒外頭的醣化修飾不同,也會影響感染能力及免疫反應。由上呼吸道細胞產生的新冠病毒,感染力就比其他細胞更強。

對於開發疫苗,翁啟惠近年投入不少心血。疫苗刺激產生的抗體講究專一性,研發者要想辦法針對病毒結構來調整抗體及 T 細胞反應。翁啟惠與研究團隊的思路卻是另闢蹊徑,並非將病毒露出來的表面設為目標,而是要去掉病毒外層的「醣」衣,也就是「去醣化疫苗」。

因為病毒暴露在外的部分會持續改變,躲避特定抗體,但是被醣基包裹的位置不太會變,或許是人體免疫記憶更好的訓練對象。以此概念製成的蛋白質或 mRNA 疫苗,若是成功,便有機會成為所謂的「廣效疫苗」,接種一款疫苗就能應付病毒的多型變化,特別是難纏多變的流感病毒、冠狀病毒(例如 SARS-CoV-2)。

新冠病毒(SARS-CoV-2)的棘蛋白上面有醣化修飾(標示為橘色),醣基包裹的位置不太容易突變,因此去除表面的醣化修飾之後,可以進一步製成廣效疫苗。
圖│研之有物(資料來源|翁啟惠、中研院基因體中心)

除此之外,翁啟惠團隊也持續開發廣效癌症疫苗。用抗體對付癌症的想法十分誘人,其難處在於,疫苗刺激產生抗體,辨識外來入侵的異物加以攻擊;但是癌細胞是人體細胞變異産生,上頭存在的成分正常細胞常常也有,設定癌細胞打擊,反而會造成自體免疫的悲劇。

好消息是,癌細胞外頭有些醣化修飾,不同於正常細胞。翁啟惠的隊伍尋獲 Globo H 等幾個醣類分子,適合作為疫苗針對的目標。相關技術已經轉移給業者,正在進行第三期人體臨床試驗。這些圍繞醣分子作文章的創新疫苗令人期待,最終是否能投入實戰,仍有待分曉。

關於醣化學,翁啟惠將持續探究細胞表面醣分子所扮演的角色,以及醣分子和疾病的關係。

給年輕學生的話:「興趣是研究的動力

翁啟惠語重心長地提到,醣化學領域如今的樣貌取決於他們這些開拓者,未來則要看能否引發年輕人的興趣,因為未來是年輕人的。

現今教育強調跨領域,翁啟惠自己無疑也是跨領域的知名化學家,但是他提醒年輕人,跨領域絕對不等於什麼都要學、都要會。基礎還是要打好,跨領域的關鍵是有能力與其他領域的人互動合作。

翁啟惠近期便以國家生技醫療產業策進會會長的角色,積極促進醫界與電子業的對話。因為醫界知道市場需求,但不懂得製造;電子業擅長製造,但是對醫療需求沒有深刻理解。他希望營造合作交流的環境,創造新的可能性。

最後,翁啟惠提醒學生,做研究一定要長期投入,深入鑽研,若是短短幾年就轉換領域,只會愈來愈迷茫。興趣對研究生涯最重要,有興趣才有動力,而興趣的培養則來自日常的自我探索。

翁啟惠建議學生在跨領域之前,基礎還是要打好,而跨領域的關鍵是有能力與其他領域的人互動合作。
圖│翁啟惠
研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook