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諾貝爾獎和那些被賣掉的獎牌:科學研究背後的名與「利」

賴昭正_96
・2017/12/03 ・4892字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 530 ・七年級

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「一個人在長期思索神秘宇宙之美妙時,他已在尋找及發現的過程中得到了足夠的回報,因此他不應該再獲得慶祝個人成就的褒獎。」——愛因斯坦

諾貝爾獎牌示意圖,本圖為化學獎獎牌。圖/Adam Baker@Flickr

每年的 12 月總有少數的一些科學家、作家及和平運動者,因諾貝爾獎而發了一筆「大」財。如果你獲得諾貝爾獎,你將可得到一枚用黃金做的獎牌、一張獎狀,以及一筆可以自由使用的獎金。這筆獎金是用諾貝爾基金投資所賺的錢、以瑞典克朗(kronor)來頒發的,因此每年金額不定。因通貨膨脹,若換算成 2016 年的水平,第 1 年(1901 年)的獎金金額大約在 800 萬克朗左右;最差的一年是 1919 年,只有 230 萬克朗;最好的一年則是 2001 年,幾乎高達 1200 萬克朗!今年是 900 萬克朗,約等於 110 萬美金。

因為現在許多公司、大學和政府的高官每年薪水都已超過百萬美金,因此就金額來講,這個獎金應已不再是那麼吸引人的「大」;可是正如筆者在「諾貝爾獎的爭議性」(註 1)裡所評到的:一旦被諾貝爾獎委員肯定了,便似乎高人一等,因此雖然不一定「富」,但「榮華」確實是一定有的!

諾貝爾獎獎狀,圖/by Dannybalanta 2011-04-16@wikipedia commons。

這筆獎金雖然可以自由使用,但不少得獎者——尤其是和平獎——都是將它們全數捐給慈善機關的,例如美國前總統歐巴馬(Obama,2009 年,140 萬美金)、特蕾莎修女(mother Teresa,1979 年,19 萬美金)等。不少物理及化學獎得主則捐給學校或研究機構,用來推廣科學;當然也有不少留做家用,來補助子女教育、購屋置產、或買奢侈品的。家喻戶曉的愛因斯坦則在得獎前兩年,就已背書將未來的全部獎金給正在辦離婚的妻子米列娃(Mileva Marić,大學同班同學)及兩個兒子。今年(2017)諾貝爾經濟獎得主是芝加哥大學的沙勒兒(Richard Thaler),他認為人類的經濟活動是非理性的(註 2),因此當有人問他將如何使用這筆 110 萬美金時,他回來說:「我將盡量非理性地花掉它!」

那些被拍賣的諾貝爾獎獎牌

事實上得獎者還有一個可以賺錢的方法,那就是賣諾貝爾獎牌!

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1962 年諾貝爾醫學獎得主之一的克利克(Francis Crick)。source:wikimedia

因發現 DNA 雙螺旋構造而獲得 1962 年諾貝爾醫學獎得主之一的克利克(Francis Crick),其後代為紀念他發現雙螺旋構造 60 週年,決定於 2013 年將他的獎章及一些遺物拍賣,部份收入用來補助建設在倫敦的克利克醫學研究所(Francis Crick Institute)。總部設在上海之百慕迪再生醫學科技有限公司(Biomobie Technology)董事長 Jack Wang 以 227 萬美金購得該枚金牌。這筆錢應比當時克利克所得之 1/3 的獎金多得多,但卻不是最高的!這最高拍賣獎金的榮譽應歸於與克利克同時得獎的華生(James Watson)。

1962 年諾貝爾醫學獎得主之一的華生(James Watson)。source:wikimedia

在抵達英國推銷其書《避免乏味之人:從科學生涯中取得的教訓》的前一天(2007 年 10 月 17 號),華生這樣說道:

「所有的社會政策均假設非洲人的智慧與我們一樣——雖然所有的測驗均說明事實不是,因此(我)內心為非洲的前途感到憂鬱。」

此言一上報,他便相繼地被所有的公司踢出董事會,到處的演講也被取消;從此以後不但聲名掃地,銀行的存款也慢慢見底。2014 年 10 月,86 歲的華生告訴英國經濟時報謂:他已變成「不是人」(unperson),除了學校的薪水外沒有其他的收入,因此想拍賣其諾貝爾金牌,將部分收入捐給培育了他職業生涯的學府。12 月,一位匿名氏在電話中以 475 萬 7000 元美金購得華生的諾貝爾金牌!

這位匿名氏是當時最富有的蘇俄企業家烏斯馬諾夫(Alisher Usmanov)。他說:「華生是人類歷史上最偉大的生物學家之一,⋯⋯我不能看到這麼偉大的科學家的金牌成為販賣的東西。⋯⋯對我來說,買金牌的錢用於支持科學研究,而金牌還是由應得的人保存著是很重要的」,因此他將金牌歸還給華生。

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1988 年諾貝爾物理獎得主雷德曼(Leon Lederman)。source:wikimedia

另外一位在活著的時候就賣諾貝爾獎金牌的是筆者在《微中子的故事》(註 3)裡所提到之雷德曼(Leon Lederman)。他在 1962 年因發現微中子而穫得 1988 年諾貝爾物理獎,為一知名的科普作家,但不幸晚年得了癡呆症,為了支付高昂的醫藥費,於 2015 年初在網路上拍賣其諾貝爾獎金牌,取得了$ 765,002。

圖/作者提供。

1936 年的諾貝爾和平獎得主阿根廷外交部長拉馬司(Carlos Lamas)的金牌,在 1959 年他死後就不知所蹤。1993 年有人把它當做普通金幣,以低價賣給南美一家當舖;當舖老闆發現其稀有性後,這金幣便在不同的收藏家中轉來轉去,最後總算有人看出其價值,於 2014 年在拍賣場裡以 110 萬美金收購。

英國生化科學家克雷斯(Hans Krebs)爵士因 1937 年發現檸檬酸在體內的循環過程而獲得 1953 年諾貝爾醫學獎。他的兒子認為與其將獎章留在家裡堆積灰塵,不如讓它再為科學盡點力量,因此將其獎章於 2015 年 7 月拍賣,將拍賣所得之 42 萬美金作為生化科學博士生及難民化學家(註 4)的獎學金。

上面只是一些在不同情況下拍賣諾貝爾金牌的例子。事實上,拍賣諾貝爾金牌似乎慢慢變成一種趨勢。理論物理學家威爾森(Kenneth G. Wilson)在 1988 年因固態物理而獲得諾貝爾獎,他大概是第 19 位拍賣諾貝爾獎章的得獎人。然而,2016 年 5 月的拍賣它竟然沒有達到底價的 45 萬美金;2016 年 10 月再度拍賣、以 22.5 萬美金起跳,就筆者所知好像也沒賣出去。難道是市面上的諾貝爾獎金牌已經太多了不值錢?還是雖然同是諾貝爾獎得主,知名度還是很有關係?

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獎金居全球之冠的「科學奧斯卡」:突破獎

米爾納(Yuri Milner)。source:TechCrunch

俄國猶太後裔米爾納(Yuri Milner)1985 年畢業於莫斯科大學物理系,在繼續攻讀基本粒子的博士學位時,因「對自己成為一個物理學家感到不滿意」,而轉到美國賓州大學主修企業管理(碩士學位)。經過幾年的奮鬥後,現今已經成為俄國最具影響力的科技風險投資家(現住加州矽谷)。因在美國以及蘇俄投資了許多成功的網路公司,他成為了擁有 35 億美金資產的企業家。

他認為科學家的成就並不亞於電影明星、歌星或職業球員,但卻沒有多少人知道,例如前面所提到的雷德曼,就曾經在其科普書上說了下面一則故事:

在離開芝加哥之一擁擠的通勤火車停站時,一護士帶了一群當地醫院出來的精神病人上車。在我之周圍坐定後,護士便開始清點人數:一、二、三 ⋯⋯ ,數到我時,護士突然停止,問道:「你是誰?」我一時不知所措地回答説:「我是理翁雷德曼,諾貝爾獎得主,費米實驗室主任。」護士哦了一聲,悲天憫人地從我開始繼續地數下去:四、五、六⋯⋯。

因此 2012 年 7 月,米爾納與夫人成立了獎金高達美金 300 萬元之基本物理「突破獎」(Breakthrough Prize),以「慶祝最佳的科學成就以及激勵下一代的科學家」!一年後,科技新貴:Google 創辦人之一的布林(Sergey Brin)夫婦(現已離婚)、臉書創辦人祖克伯(Mark Zuckerberg)夫婦、以及阿里巴巴創辦人馬雲夫婦也加入陣營,並將突破獎領域擴大至數學及生命科學。

除了會讓人跌破眼鏡的全世界最高額科學獎金外,每年在加州矽谷舉行的慶祝活動還請了一大堆的電影明星、歌星、及名人來頒獎與助陣;並由「國家地理頻道」現場實況直播,節錄後的一小時典禮則由「國家地理頻道」及其他電台向全世界 171 個國家用 45 種語言轉播,因此被稱為是「科學的奧斯卡」(Oscars of Science)!

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突破獎得主Charles Kane,圖/by Kadoshim@wikipedia commons。

不同於諾貝爾獎的是出錢的老爺們也都會上場亮相,因此有人批評說:自我標榜的意義可能大於提高科學家的知名度。對此筆者非常同意:例如在「突破獎基金會」網站裡有關慶禮的報告上,我們將看到電影明星、歌星、名人、及出錢老爺的名字,但看不到應該是最重要的:誰得了獎。事實上在 Breakthrough Prize  網站裡,要找出誰得獎或者是因為什麼樣的工作而得獎是相當困難的!

還有另外一個可能讓人「詬病」的地方是篩選得獎人的過程不夠嚴謹:任何人都可以在其網站提名,然後由過去的得獎人決定最後的得主,容易形成學閥互相標榜。例如,自第 1 屆的基本物理突破獎由本想攻讀基本粒子博士學位的米爾納自本人篩選起,每年給理論物理學家的突破獎完全由「弦論」(string theory)科學家包辦!「弦論」認為所有的基本粒子均只是「弦」的一種振動狀態而已,當它在 1980 年代出現時,曾一度被認為是解決所有物理問題的理論(theory of everything);但 30 多年過去了,它還是停留在紙上談兵的地步,因此早就爭論甚多(註 5)!但米爾納強辯:有時提出問題比解決問題更重要。因為缺少學術氣氛,因此表揚的理由常是誇大其辭的籠統形容,不像諾貝爾獎一樣有詳細的解說。

諾貝爾獎最多只能同時給三個人,但 2016 年的基本物理突破獎卻同時發給研究「微中子擺動」(註 1及註 5)的七位不同團隊領導人及其 1370 位團員(2015 年的諾貝爾物理獎只頒給團隊的兩位領導人)!同樣的,2016 年的「特別基本物理突破獎」也是同時發給發現重力波(註 6)的三位領導人及其 1012 團隊成員(2017 年的諾貝爾物理獎只頒給其中的兩位領導人以及另一「外人」)!筆者同意近代的大型研究是常需要合作的,因此決定真正貢獻的多寡可能是很困難,而造成不公平的現象(註7);但在研究論文上隨便就可掛名的情況下(註8),筆者很難相信那上千人都同時有突破性的貢獻(其中有些可能只是幫忙組裝儀器的研究生)!因此筆者認為其不公平程度與諾貝爾獎相比或許更有過之而無不及。

科學獎獎金的精神與反思

2018 年的突破獎頒獎典禮也將在 12 月初舉行;今年共有 5 人各得 300 萬美金的生命科學突破獎、3 人分得 300 萬美金的基本物理科學突破獎、一人獨得 300 萬美金的數學突破獎——共 2100 萬美金!自從 2012 年成立到 2016 年,「突破獎」已發出了接近兩億美元的獎金!不少人懷疑這高額獎金真的能夠鼓舞年輕人進入科學界、或讓科學家成為明星嗎?在政府對基礎科學研究的輔助越來越少的情況下,他們認為將這筆錢拿來當獎學金或者直接補助研究可能更具實效。

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Fields Medal獎章,圖/by Stefan Zachow of the International Mathematical Union; retouched by King of Hearts@wikipedia commons。

與突破獎相比,今年諾貝爾六個獎共花了不到 700 萬美金;另一個被稱為諾貝爾數學獎的菲爾茲獎(Fields Medal)每四年才發一次,其獎金更是難以啓口(註 9)。儘管如此,諾貝爾獎及菲爾茲獎還是一般人以及科學家所最尊敬與重視的獎章。老實說,若不是筆者住在加州矽谷的話,可能也將沒聽過什麼獎金高達美金 300 萬元的「突破獎」!而如果讀者是因為想得這 300 萬元而讀科學的話,那筆者勸你還是像米爾納一樣早日改行從商,發財與成名的機會將大的多。

因發現碳之六角形平面原子結構石墨烯(graphene)而獲得 2010 年諾貝爾獎之一的英國物理學家海姆(Andre Geim)說得好:「我不知道任何諾貝爾獎得主認為此獎的金錢部份值得一提。但我碰過幾個人,他們除了奶奶及家當外,將不顧一切來獲得此獎。 錢對我們是不重要的;但像其他獎一樣,用純金做的獎牌總比鍍金的好。 」看來本文寫那麼多或許都是多餘的了?

註解

  1. 諾貝爾獎的爭議性,科學月刊,2016 年 12 月號。
  2. 經濟學是科學嗎,科學月刊,2014 年 5 月號。諾貝爾經濟獎於 1969 年設立,在 48 年的頒獎中,總共有 24 年均有當時在芝加哥大學任教或研究的經濟學家。沙勒兒是第 34 位獲此殊榮的芝加哥大學學者,但他的理論卻完全與「芝加哥經濟學派」(Chicago school of economics)的理性經濟學說相反!
  3. 微中子的故事,科學月刊,2016 年 11 月號。
  4. 克雷斯是一位逃離納粹德國的猶太難民。
  5. 「量子的故事」:第二版,2005 年,凡異出版社。
  6. 愛因斯坦其實沒那麼神,泛科學,2016 年 3 月 16 日。
  7. 發現能治療糖尿病的胰島素——胰島素與生技產業的誕生(上),泛科學,2017 年 2 月 15 日。
  8. 從陳震遠事件看學術界,科學月刊,2014 年 9 月號。
  9. 菲爾茲獎的獎金為 1 萬 5 千加拿大幣,只發給 40 歲以下的數學家。

參考資料

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  • 「我愛科學」:2017 年 12 月(預),華騰文化有限公司出版。收集了筆者在科學月刊及其他雜誌發表過的文章(如上面六篇)。歡迎購買,全部收入將捐給科學月刊。
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文章難易度
賴昭正_96
46 篇文章 ・ 59 位粉絲
成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪,IBM顧問研究化學家退休 。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。

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缺席的普拉修,2008 年諾貝爾化學獎第 4 位得主 (3)
顯微觀點_96
・2025/03/13 ・3195字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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本文轉載自顯微觀點

圖/顯微觀點

科學:一場每天進行的淘汰賽

在以錦標賽理論(tournament theory)運作的專門領域中,贏家獲得的獎勵將遠超出輸家,即使兩者的實際表現、累積貢獻僅有毫釐之差。就像奧運百米賽跑,0.005 秒決定了金牌與銀牌,只慢了 0.01 秒的第四名沒有資格出現在頒獎台。

諾貝爾獎、終身職制度、學術獎金、研究計畫的經費審核,也依照近乎贏者全拿的錦標賽理論運作。錦標賽制度在運動賽事中可以促進選手與隊伍不斷提高表現水準,但在科學領域呢?

諾貝爾獎作為額外的最高榮譽,嚴格維持其傳統限制(獎項最多由 3 人共享、僅頒發給在世者),許多傑出科學家成為遺珠,但這不阻礙他們在專業領域得到足以安心的資源,作出重要貢獻。

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2008nobel Prize Group Photo 2
2008 年,諾貝爾獎得主合照。左一為錢永健,左二為下村脩,左四為查菲。普拉修曾想像自己置身其中,並得到更光明的學術前途。Courtesy of Nobel Prize website.

但是,目標包含鼓勵尖端學術研究、探索重要問題的學術終身職制度與計畫審查系統,它們的錦標賽特質卻在普拉修身上呈現負面效果。

若說錦標賽模式的獎勵機制可以鼓勵科學家投入潛力豐厚的研究題材,以及努力實踐靈感的能力。那麼普拉修和查菲一樣,及早意識到能夠獨立發光的 GFP 是生物學研究的金礦,可以用來追蹤活體細胞中的基因與蛋白質表現。而且普拉修更早著手研究,優先踏上 GFP 基因轉殖的跑道。

「要是我們在普拉修完成 GFP 序列後馬上展開合作,他應該不需要離開伍茲霍爾。」
說起自己與普拉修在 1989 年到 1992 年之間的失聯,查菲如此猜測

查菲和錢永健之所以能夠找到普拉修,搶先實現 GFP 應用(當時有其他競爭團隊在研發細胞內的螢光標記),是因為當時網路快速發展,使美國國家醫學圖書館(NLM)的線上文獻查詢系統 Medline 在 1992 年進入大學圖書資訊系統,他們才能起身實踐靈感,唾手找到普拉修的最新研究。

就普拉修的運氣來說,網路卻發展得不夠快。在 1990 年代中期開始流行的電子郵件若早個幾年普及化,普拉修更可能維繫與查菲的合作,及時得到經費與GFP轉殖成果,並晉升終身職。

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當年普拉修的電話留言渺無回音,他以為查菲退出學術圈(查菲年輕時確實曾刻意遠離科學)。而查菲則猜測普拉修挫敗於GFP基因選殖,連個通知都沒有。在網路、電子郵件還不普及的 1990 年,要維持與合作者的聯繫需要付出更多心力與時間。通訊的困難與少許不足的人際積極性,導致兩年的延遲發表,讓普拉修耗盡研究經費與終身職的機會。

查菲的gfp線索筆記
查菲的 GFP 線索筆記,普拉修出現在右下區,線索的末端。他的前雇主科米爾、GFP 純化者下村脩(Shimomura)也出現在上方。查菲在回憶錄中說,這些線索引導他實現後來的成就。Courtesy of M. Chalfie

查菲團隊實現 GFP 基因轉殖的時候,實驗室裡甚至連一台螢光顯微鏡都還沒添購,他們必須和其他學者借用、排隊等候系所共用的共軛焦顯微鏡,才能觀察大腸桿菌與線蟲體內新生的螢光。後來,查菲多次要求顯微鏡供應商帶螢光顯微鏡來提供「試用」,團隊才得以更便利地檢驗轉殖成果。

GFP 的應用需求,大力刺激光學顯微技術的進展。它最早期的轉殖實驗成果,竟是由免費試用的螢光顯微鏡呈現。這聽起來是令人莞爾的科學史軼聞,但能夠靈活周轉的人脈、儀器,也是孤立的普拉修和著名大學教授查菲的學術資本落差之一。

透過改變訓練技巧與累積訓練量、最大化優勢、競賽當下的意志與觀察力,運動員偶有逆轉資本落差的機會,以黑馬之姿獲勝。但是在學術領域,研究題材的重要性與個人的才華、執行能力卻不像跑道上的衝刺秒數一樣清晰。

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「他們大可以把我從諾貝爾獎名單去掉,換上普拉修。」
查菲總是對媒體表示,普拉修的貢獻不可忽視

在科學這個由同儕評價定勝負的錦標賽中,多數科學家難以逆轉經費、人脈等資本差距,也很難讓不同領域的專家了解自己的研究重要性,只能努力支撐、累積資本,期待自己贏得經費與知名度的時刻。等待運氣與環境好轉的餘裕,得以截長補短的經濟與社會資本,卻正是學術領域錦標賽中多數年輕科學家所缺乏的。

落敗的運動員至少獲得在競賽中表現的機會,以及某個程度的肯定。論文發表日期稍微落後競爭對手的科學家,則連努力被看見的機會都非常稀少。

普拉修與諾貝爾化學獎失之交臂、鬱鬱不得志的職涯是段引人喟嘆的個人史,並非科學體系的挫敗。他只是科學錦標賽持續依照慣例淘汰的諸多優秀人才中,有幸被贏家們提及的一位。

比普拉修年輕一歲,學術晉升之路卻順暢許多的錢永健曾說,「下村脩和普拉修對 GFP 研究的貢獻是無可取代的。」而且在普拉修 1992 年發表 GFP 基因的純化與定序,並且樂意對任何人分享之後,

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「後面那些以研發 GFP 獲得榮譽的人,與其他人的不同可能只有些微的進度落差。」

錢永健在 2004 年至 2008 年之間,積極地建議諾貝爾獎委員會頒獎給下村脩與普拉修,但結果並非如此。

生命中的萬花筒 陳樂融
源自錢永健開發的多種螢光蛋白,形成 brainbow 技術。作品名:生命中的萬花筒,作者:陳樂融 Courtesy of Taiwan顯微攝影競賽

後續發展

普拉修從斯德哥爾摩回到亨茨維之後,受到包括國家公共廣播電台(National Public Radio)、《科學》期刊、亨茨維時報等美國媒體關注。但在訪談與報導的熱潮過後,普拉修依然坐困時薪 8.5 美元的豐田接駁車裏頭。

從諾貝爾頒獎典禮的輝煌榮譽,回到乏味、有時不受尊重的駕駛座上,失落的普拉修不敢相信自己依然找不到科學研發相關的工作。他喪氣地想,「經歷了這一切,我竟然還是沒有辦法回到科學領域。這中間一定出了什麼錯。」

在最憂鬱的那天,普拉修一度把接駁車停在路邊,撥號向亨茨維自殺防治熱線求助。過不多時,他在 2010 年找到科技研發的職位,2012 年他接受錢永健的提議,進入他的實驗團隊擔任研究員。重新在一個充滿支持與資源的環境投入科學研究,讓普拉修再度感到生活的動力與快樂。

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2016 年錢永健逝世,實驗團隊解散,而普拉修在前一年就已離開 UCSD,從此沒有留下任何公開痕跡。曾被自殺防治熱線的機械式留言激怒到啞然失笑,決定繼續活下去的普拉修今年已經 73 歲,科學錦標賽的勝負再也不能困擾他,但科學思考帶給他的樂趣或許能夠不斷更新。

Prasher In Ucsd
普拉修在錢永健實驗室的照片。讓他對人生更加滿意的不是體面的加州大學聖地牙哥分校制服,而是可以實現對科學的好奇與想像,並得到周遭的支持。Courtesy of San Diego Union Tribune

延伸閱讀:

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顯微觀點_96
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從細微的事物出發,關注微觀世界的一切,對肉眼所不能見的事物充滿好奇,發掘蘊藏在微觀影像之下的故事。

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缺席的普拉修,2008 年諾貝爾化學獎第 4 位得主 (2)
顯微觀點_96
・2025/03/06 ・2645字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文轉載自顯微觀點

圖/顯微觀點

科學遠見的現實基礎

儘管 GFP 基因定序研究在 1992 年受到查菲和錢永健重視,普拉修卻已經決定轉換跑道,停止在伍茲霍爾海洋研究所的苦悶掙扎。他向所內評審委員會提出中止審核,放棄晉升,並將在一年內離職。

延伸閱讀:缺席的普拉修,2008年諾貝爾化學獎第4位得主(1)

當普拉修把查菲和錢永健要求的 GFP 基因樣本送到,他一面感到終結的哀傷,一面認知到「不問報酬地把 GFP 基因交棒給其他人,是當下最合理的選擇。」尤其是像自己這樣使用公共經費進行研究的學者。

除了對社會的責任感,普拉修也意識到學術現實面,研究資源充沛的成功學者,更有機會實現GFP的潛力。在知名大學任教的查菲和錢永健已在各自領域中奠定名聲,更容易申請經費。而且他們可以用既有經費支應 GFP 轉殖實驗的開銷,不需要特意申請高門檻的 GFP 獨立經費,更不會落到像普拉修一樣,經費耗盡還慘澹經營 GFP 基因選殖一整年。

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此外,查菲和錢永健還有研究生和博士後研究員的充沛學術勞動力,而普拉修則總是獨力進行所有研究勞動。孤立、勞累而缺乏成就感,普拉修沒能成功以綠色螢光照亮細胞生理,也無法驅散他自己周遭的職業陰霾。

查菲能在 1992 年重新連繫上普拉修,是因為查菲向研究生尤斯克亨(Ghia Euskirchen)感嘆,普拉修從未回報 GFP 的基因選殖成果,或許是個難以成功的任務。

查菲與完成第一個線蟲螢光基因轉殖的四人團隊 1
查菲回憶錄中列出為 GFP 基因轉殖技術做出巨大貢獻的四人團隊,左上為普拉修,右上為尤斯克亨,下方兩位是接替尤斯克亨進行 GFP 轉殖實驗的技術人員。Courtesy of M. Chalfie

尤斯克亨當下便和查菲一起打開實驗室電腦,用剛安裝的線上論文資料庫 Medline 搜尋相關文獻。他們不可置信地在搜尋結果第一位看見普拉修的 GFP 基因選殖論文,接著飛奔到圖書館尋找實體期刊,在上面找到普拉修的電話,重新建立聯繫。

在查菲的指導下,尤斯克亨只花一個月就完成了大腸桿菌的 GFP 轉殖,成為第一個螢光轉殖生物的拍攝者。接著,查菲團隊順利地讓線蟲的神經細胞表現綠色螢光,證明 GFP 可以在不同生物體內獨立發光,無須其他來自水母的分子。微觀生物學的未來一片光明。

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199210.14 第一張螢光大腸桿菌照片
1992 年 10 月 14 日,尤斯克亨拍下第一張螢光大腸桿菌照片。當時查菲還沒準備好觀察成功轉殖的螢光樣本,尤斯克亨只好到以前待過的實驗室借用螢光顯微鏡。Courtesy of M. Chalfie

錢永健則是透過與同儕的討論,知道生命科學仍然缺乏合適的螢光標記蛋白,進而在 UCSD(加州大學聖地牙哥分校)新安裝的 Medline 資料庫上搜尋「綠色螢光蛋白」,驚訝地發現普拉修的論文摘要。和查菲一樣,錢永健衝進圖書館影印實體論文,並馬上連繫普拉修,比查菲更早確保 GFP 基因序列的樣本。

查菲團隊轉殖 GFP 的同時,錢永健團隊建構出多種 GFP 變異體,人類開始以不同螢光蛋白觀察細胞內部運作。兩個團隊的成果啟動了學術界和生技產業洪流般的關注與需求,錢永健團隊甚至設立了自動化的樣本供應網頁,只要填寫線上申請書,錢永健實驗室就會無償將螢光蛋白基因載體寄送到府。

值得一份晚餐,或是更多

接下來的十多年,GFP 相關蛋白照亮細胞內的奧秘,成為「生化研究的領航星」,並帶領研發者邁向諾貝爾化學獎。而捨棄 GFP 研究的普拉修,則像是失去指引一般,不僅沒能獲獎,更經歷了顛簸困頓的人生苦旅。

離開伍茲霍爾海洋研究所,普拉修在美國農業部轄下獲得分子生物學技師職位。在政府機構經歷職場摩擦、調職搬遷,使緊繃難熬的氣氛瀰漫普拉修全家之後,他前往亨茨維應徵 NASA 承包商的工程師職缺。在火箭城研發太空診斷器是讓普拉修覺得相對有趣的任務,經費短缺卻再次扼殺了他的期待。

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NASA 在 2006 年裁減生命科學研究經費,普拉修因此被裁員,轉而成為接駁車司機。他在駕駛座上友善健談,意外發現自己其實喜歡工作中和陌生人互動的部分。但是 8.5 美元的時薪讓他入不敷出,連他和查菲共享的 GFP 專利金都在幾年內消耗殆盡。

1994 F Science Gfpcover
1994 年 2 月 11 日發行的《科學》採用查菲團隊的 GFP 線蟲做為期刊封面,象徵螢光蛋白普照分子生物學的光明時代開端。此圖片也收錄在查菲的 GFP 回憶錄《點亮生命》(Lightung Up Life)中。相反的是,普拉修的生涯似乎始終不被綠色螢光照耀。Courtesy of M. Chalfie

儘管事業成果的對比相當符合美國媒體對「不公平」題材的嗜好,普拉修不曾在訪談間表現對查菲和錢永健的嫉妒。

2008 年 10 月 8 號早餐之前,普拉修聽到三位科學家因為 GFP 獲得諾貝爾化學獎,他若無其事地換上灰色制服前往公司開車。不過,上班前他打了通電話到當地電台,糾正他們對錢永健姓氏的發音。

查菲和錢永健在諾貝爾獎致詞與回憶錄中,不約而同地感謝普拉修的研究貢獻,錢永健更經常提供普拉修回到學術領域的工作機會。不願接受研究職位作為恩惠、從斯德哥爾摩回到亨茨維開接駁車的普拉修則笑說「如果他們來到亨茨維,該請我吃頓晚餐。」

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「他們總是有提到我的功勞,而且他們有傑出的科學事業,完成重大貢獻之後,繼續發展他們傑出的科學事業。」普拉修一向對媒體表示,查菲和錢永健是更值得諾貝爾獎的人選,而非中輟離開科學領域的自己。

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發源於 GFP,透過多種螢光蛋白混雜表現而成的 brainbow 技術,是研究生物修復傷口、更新組織時的重要工具。作者: Marco de Leon from Taiwan 顯微攝影競賽

但是,普拉修並非真正「離開」科學領域。他結束 GFP 研究後,不論在政府機構或私人企業,依然從事超過十年的科學相關工作,並作出實際貢獻。相對於逃離科學,他其實是被不理解 GFP 潛力的終身職審查委員會給排除,被迫離開「高賭注的尖端學術領域」(high-stakes academic science)。

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諾貝爾得獎「助攻王」 :秀麗隱桿線蟲
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・2025/02/25 ・2852字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文轉載自顯微觀點

圖/顯微觀點

科學界的重大盛事-諾貝爾獎,已在 10 月揭曉。今(2024)年生醫獎頒發給維克托.安布羅斯(Victor Ambros)和加里.魯夫昆(Gary Ruvkun),他們以「發現 microRNA 及其在轉錄後基因調控中的作用」獲肯定得到桂冠。而這項重大發現的背後,一種叫做「秀麗隱桿線蟲」(C. elegans)的小蟲子居功厥偉。

生醫獎背後大功臣

安布羅斯和魯夫昆對於基因如何受到調控,如何因活化時間不同而確保各類型細胞在正確時間點發育的問題很感興趣。因此他們研究因基因活化出現問題的兩種線蟲突變株:lin-4 和 lin-14,以瞭解當中的機制。

一開始,安布羅斯先發現 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的負調節因子,但 lin-14 的活性是怎麼被阻斷的,仍然是個謎。因此他系統性地找尋 lin-4 在基因體中的位置與基因序列,也因此意外發現 lin-4 基因只會產生一種異常短、不足以合成蛋白質的核醣核酸分子。

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同一時間,魯夫昆在麻州總醫院和哈佛醫學院新成立的實驗室研究 lin-14 基因的調控。魯夫昆發現 lin-4 抑制的並不是 lin-14 的產生,而是抑制 lin-14 基因產生蛋白質,且發生在基因表現過程的後期。實驗也顯示要抑制 lin-4,必須要有 lin-14 訊息核醣核酸(mRNA)中的一個片段。

安布羅斯和魯夫昆比較了各自的實驗成果,找到突破性的發現:lin-4 部分序列與 lin-14 訊息核醣核酸的關鍵片段中的序列互補。他們進一步實驗,顯示 lin-4 微型核醣核酸(microRNA)透過與 lin-14 訊息核醣核酸中的互補序列結合,來抑制 lin-14 轉譯,進而阻斷 lin-14 蛋白質的產生,也因此揭開 microRNA 介導的基因調控新原理。

這項結果被發表在 1993 年的《細胞》期刊的兩篇文章上。但一開始這樣的基因調控機制被認為是秀麗隱桿線蟲所特有,而不受重視。直到 2000 年,魯夫昆的研究團隊發現了另一種由 let-7基因編碼的 microRNA,科學界的態度才發生變化;因為 let-7 基因高度保存在整個動物界中。

接下來的幾年裡,數百種不同的 microRNA 被鑑定出來,微型核醣核酸的基因調控在多細胞生物中普遍存在;而基因調控若失常,則可能導致糖尿病、癌症或自體免疫疾病。

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這不是秀麗隱桿線蟲第一次「助攻得獎」。

(A) 秀麗隱桿線蟲是了解不同細胞類型如何發育的有用模型生物。 (B) 安布羅斯和魯夫昆研究了 lin-4 和 lin-14 突變體。  安布羅斯已證明 lin-4 似乎是 lin-14 的負調節因子。
(A) 秀麗隱桿線蟲是了解不同細胞類型如何發育的有用模型生物。 (B) 安布羅斯和魯夫昆研究了 lin-4 和 lin-14 突變體。 安布羅斯已證明 lin-4 似乎是 lin-14 的負調節因子。圖/諾貝爾生醫獎新聞稿

成為助攻王的關鍵

2002 年西德尼.布瑞納(Sydney Brenner)、約翰.蘇爾斯頓(John Sulston)和羅伯特.霍維茨(Robert Horvitz)便是從秀麗隱桿線蟲的研究「發現器官發育和計畫性細胞死亡的遺傳調控機理」,進而獲得該年諾貝爾生醫獎。值得一提的是,今年的兩位得主都曾是霍維茨實驗室的博士後研究員。

除此之外,2006 年諾貝爾生理醫學獎也頒給研究線蟲的美國科學家安德魯.法厄(Andrew Zachary Fire)和 克雷格.梅洛(Craig Cameron Mello),以表彰他們「發現 RNA 干擾—雙鏈 RNA 引發的沉默現象」。甚至馬丁.查菲(Martin Chalfie)也利用秀麗隱桿線蟲的觸感接受器神經元「發現並改造綠色螢光蛋白(GFP)」獲得 2008 年諾貝爾化學獎。

秀麗隱桿線蟲為何能成為諾貝爾的「助攻王」呢?布瑞納曾在他的論文中提到:「線蟲適合做基因研究,並且其神經系統可以被精準確定。」他在 1963 年提出以秀麗隱桿線蟲作為模式生物,並於 1974 年發表其在發育生物學和神經科學的成果。

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秀麗隱桿線蟲是第一種完成全基因組定序的多細胞生物。加上體積小、成蟲約長1公釐,以及透明且易於獲取的遺傳物質,使其成為絕佳的模式生物。

其在室溫下大約三天可以從卵生長為可受精的成蟲,在實驗室中以大腸桿菌為食,易於大量培養。並且解凍之後仍能存活,因此適合長時間儲存。加上每隻成蟲可產生約 300 隻後代,適合作遺傳學研究。

易於觀察也是秀麗隱桿線蟲作為絕佳模式生物的關鍵因素。由於細胞譜系固定,研究人員可以使用微分干涉顯微鏡(DIC)觀察每一個細胞的發展,甚至在在螢光蛋白出現之前,就有從受精卵到成體完整細胞譜系的描述。

在線蟲研究的多個工作步驟中,立體、複式或共軛焦顯微鏡都是常見的工具,以符合不同實驗要求。且隨著顯微技術的發展,秀麗隱桿線蟲在發育生物學中的應用和研究也更加多元。

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隨技術發展 研究面向更多元

在挑選合適的線蟲並準備進行遺傳或生化分析的「採蟲」階段,通常會使用末端黏有睫毛的木棍,在立體顯微鏡下關、挑選。然後使用倒立顯微鏡以顯微注射對線蟲性腺進行基因改造。

螢光蛋白(FP)是在線蟲中進行分子和細胞行為研究的核心工具,螢光顯微技術廣泛用於線蟲研究,例如 GFP 及其改進版本(如mScarlet和mCherry)常用於標記和追蹤蛋白質的動態過程。

螢光蛋白也可使用於研究線蟲的染色體外陣列表現或穩定整合到基因組中。現在則有許多研究者使用 CRISPR(基因編輯)技術,將螢光標記穩定地整合到基因組中,這樣可以精確追蹤特定蛋白在細胞內的表現位置和強度。

層光顯微術(Lightsheet microscopy)則可以在不壓縮樣本的情況下,提供更高的空間和時間解析度,特別適合長期追踪線蟲胚胎發育過程。

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除此之外,因為秀麗隱桿線蟲是截至 2019 年唯一一個完成連接體(connectome,神經元連接)測定的生物體,因此一直以來也常被作為神經科學研究的模式生物。

研究者可利用螢光蛋白(如 GCaMP)來追蹤鈣離子濃度的變化,當鈣離子濃度上升時會發出更強的螢光,再透過螢光強度來分析神經系統在睡眠、運動等各種行為時的活動模式。或是進一步利用轉盤式共軛焦顯微鏡、雙光子顯微鏡,抑或結合更強大的影像分析工具,對神經元活動成像並藉此解讀不同行為背後的神經迴路機制

作為模式生物,秀麗隱桿線蟲因為基因組簡單、細胞譜系固定且神經結構已知,為揭示基因調控、細胞發育、神經行為等生物學問題提供了清晰的研究途徑,在生物學研究中佔有重要地位。

儘管已是諾貝爾獎「助攻王」,相信隨著顯微和基因編輯技術的快速發展,秀麗隱桿線蟲仍能在探索人類疾病模型、藥物篩選及再生醫學等應用領域,引領研究新方向。

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另感謝台灣科技媒體中心(SMC)舉辦諾貝爾獎解析記者會

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