抗菌胜肽 pexiganan 讓細菌更頑強

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「可能睡一覺醒來，就突然變得視力模糊、肢體無力、手腳發麻，讓人沒辦法正常上班、上課，生活大受影響。你可以想像，多發性硬化症會對患者造成多麼大的心理壓力！」林口長庚紀念醫院神經內科張國軒醫師指出，「幸好現在已有多種藥物可以使用，能夠減少復發的機會，將病情控制得很穩定。只要和醫師好好配合，便能維持良好的生活品質！」

多發性硬化症（Multiple Sclerosis，簡稱 MS）是種自體免疫疾病，因為患者的免疫系統失調，導致中樞神經系統，包括腦部、脊髓多處出現發炎反應，而造成神經系統受損。張國軒醫師指出，多發性硬化症好發在年輕族群，平均發病年齡約 29 歲。女性和男性的比例大概是 2 至 3 比 1 左右。這個族群具有相當高的生產力，對社會非常重要。

目前並沒有特定基因突變被認為會造成多發性硬化症，張國軒醫師說，雖然在父母罹患多發性硬化症時，小孩得到多發性硬化症的風險會稍微增加，不過仍然屬於罕見疾病，所以具有多發性硬化症家族史的民眾，其實不用過度擔心遺傳的問題。

多發性硬化症的症狀詭譎多變

多發性硬化症的症狀與遭到攻擊的部位有關，每一次發作時遭到攻擊的部位不同，產生的症狀也不同。張國軒醫師說，常見症狀包括眩暈、四肢無力、手腳發麻、感覺喪失、失去平衡、複視、視力異常、口齒不清、三叉神經痛等，症狀千變萬化。

臨床上可依照病程，將多發性硬化症分成幾種類型，包括復發緩解型 RRMS、續發進展型 SPMS、原發進展型 PPMS。張國軒醫師說，七成至八成多發性硬化症患者屬於「復發緩解型 RRMS」，在急性發作後，症狀可能緩解，但會經歷一次又一次的復發，每次復發後會留存一些後遺症，然後維持病況穩定直到下一次復發。

部分復發緩解型 RRMS 患者在持續一段時間後，可能出現漸進式失能障礙的惡化，這類稱為「續發進展型 SPMS」。張國軒醫師說，在復發緩解型發作經過十年之後，大概有四分之一的患者會演變成續發進展型。

另外有極少數病人，在疾病發作後就持續惡化，稱做「原發進展型 PPMS」。

積極治療多發性硬化症，維持生活品質

多發性硬化症的治療可以分成兩方面，急性發作的治療與改變病程的治療。

前者是在急性發作的時候，使用大量類固醇，或其他比較強效的免疫療法，例如血漿置換術，快速控制腦部或脊髓裡發炎的狀況，讓病人能夠快速恢復，且盡量減少神經的破壞，以避免神經學後遺症持續累積。

改變病程的治療是在兩次發作之間，使用一些特別的藥物，調節病人的免疫系統以避免復發，希望能夠減少發作的次數。張國軒醫師說，因為每次發作都會對腦部、脊隨造成傷害，隨著受傷的區域越來越大，留下來的後遺症就會越來越多，而漸漸導致殘疾、失能。若能減少發作次數，可以有效延緩病程惡化，讓病人能夠維持較好的生活品質。

目前已有多種藥物可用於改變病程的治療，包括干擾素、標靶藥物、免疫調節劑等，每種藥物都有不同的機轉，療效也不一樣。張國軒醫師說，臨床上會根據疾病的狀況與健保署的規定，在跟患者討論之後，向健保署申請不同的藥物。

然而過往在治療兒童或青少年多發性症患者時，因缺乏完善臨藥物試驗，使該群患者能夠使用的藥物種類較少，現已有方便性高的口服藥物可供 13～18 歲之兒童或青少年使用。只要和醫師密切配合，按時回診，積極接受治療，便能減少復發頻率、延緩病程惡化。

「蠻多病人在使用藥物後，幾乎沒有任何臨床復發，讓疾病能夠穩定下來。」張國軒醫師說，「降低年復發率，是治療多發性硬化症非常重要的指標。」

由於每次復發都很突然，可能睡一覺醒來，視力就出問題、手腳便沒有力氣，而影響工作、學業、生活，讓患者非常擔憂，而承受極大的壓力。張國軒醫師說，現在已經有很好的藥物，大多數病人都可以控制得很好，能夠保持生活品質、工作能力。我們的患者中有醫師、護理師、工程師、律師，已經穩定控制十幾年，狀況相當穩定。

貼心小提醒

日常生活中，患者要維持適量運動，對肌力、心肺功能、精神狀況都有幫助。張國軒醫師叮嚀，運動不可太激烈，要避免體溫升高，也要避免跌倒受傷。

飲食要攝取均衡營養，少吃高脂、高糖的食物，且不要任意進補。泡溫泉、泡熱水澡可能導致疾病復發、惡化，請盡量避免。

積極接受治療，減少復發機率，便能避免神經系統受損，有效延緩惡化，維持良好的生活品質！

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你一定聽過安慰劑效應，但到底為什麼會有呢？這個謎團難倒了好幾個世代的科學家，超過百年依舊未解，直到最近，終於揭開了一部分謎底。

生醫圈非常振奮，認為一旦破解祕密，就能知道壓力為什麼會讓人生病！更棒的是，還有機會打造出嶄新療法，治療困擾無數人的疾病和癌症！？難道可以靠「轉念」來治病嗎？

安慰劑效應，指的是患者即使吃到或注射的不是真正的藥，對於外來病原體或體內病變的抵抗力竟然也會變好，讓身體好轉。有很長一段時間，科學家對這個現象背後的原理一無所知。

有兩個問題和解開安慰劑效應之謎有直接關係，乍聽之下都是非常不起眼的問題，可是只要多想兩三秒鐘，就會發現居然回答不出來。

小感冒、腸躁症、安慰劑，藏著同一個答案

你一定有過這樣的經驗：感冒以後沒食慾、提不起勁、只想攤平在沙發上，為什麼會這樣？不就是因為病原體攻進身體裡才造成我們「覺得」不舒服嗎？但是再仔細想想，細菌或病毒根本沒有直接攻擊到腦部，那為什麼會冒出這些討厭的感覺？

再來，不少人一緊張就容易拉肚子，或是肚子痛、脹氣，也有人相反，一緊張就便祕，這些都是大腸激躁症（irritable bowel syndrome），簡稱腸躁症的常見症狀。但是，為什麼發生在大腦裡面的情緒會直接刺激遠在腹腔裡的腸子呢？

針對第一個問題，2022 年 6 月《Nature》一項研究發現，只要刺激腦部下視丘的特定區域，即使體內沒有病菌，小鼠也會發燒和食慾不振。換句話說，感染會引發免疫細胞攻擊病原體，導致體內發炎，腦部不必碰觸到病原體，只要透過血液等途徑感知到發炎的刺激，就會出現不舒服症狀。

至於第二個，發表在 2021 年 11 月《Cell》期刊的研究指出，小鼠如果腸道曾經發炎，刺激腦島皮質（insular cortex）就可以使發炎狀態重現；也就是說，大腦會保有免疫系統活動的記憶，以後只要活化同一群神經細胞，就能在腸道重啟一樣的免疫反應。

2023 年 2 月底《Nature》一篇評論文章說，科學家懷疑這種神經機制是身體為了抵抗可能發生的威脅，事先做好準備，但也會聰明反被聰明誤，在沒有原始觸發因素的時候自行啟動，例如壓力使腸躁症的症狀惡化，說不定就屬於這類情況。

這些發現透露了什麼線索呢？

病得輕重、多快復原，是腦在掌控

安慰劑效應和前面這兩個問題都指向一個方向，三個現象裡不斷出沒的——免疫系統。

科學家發現，目前所有的證據都指出，大腦和遍佈全身的神經，實際上是用一種還不太清楚的方式和免疫系統綁在一起。

也可以換一種說法：喜怒哀樂的情緒及正負面心態究竟是如何和身體連結，已經發現至少有一條路徑是透過神經系統和免疫細胞的緊密互動。

2022 年 5 月底，《Nature》刊登一篇報告，介紹了美國哈佛大學醫學院的研究團隊利用「光遺傳學」和其他技術，畫出小鼠腦部和全身的白血球如何「互動」的地圖，這讓我們有機會進一步揣測人體裡發生的事。

所謂的光遺傳學，可以簡單想像成把設計好的蛋白質基因植入想要觀察的神經元細胞裡，這種蛋白質一旦照到特定波長的光就會啟動，刺激神經細胞跟著活化，這樣就可以非常精細地一次只操作單一種神經細胞，畫出解析度相當高的大腦圖譜。

團隊很驚訝地發現，腦部透過兩種方式指揮免疫系統，一種是大腦控制身體動作的運動迴路（motor circuits）發出訊號刺激骨骼肌，釋出能吸引嗜中性白血球這種免疫細胞的細胞因子，誘導原本在骨髓裡的嗜中性白血球快速移動到感染或受傷的部位。另一個則是腦部的下視丘腦室旁核（paraventricular hypothalamus）會分泌特定的化學分子，命令腎上腺分泌激素，快速引導單核球和淋巴球從淋巴結、脾臟、血管等位置移動到骨髓。

無獨有偶，2022 年 4 月底，德國和其他歐洲科學家組成的跨國團隊也在《Nature》上發表研究結果，直接表明動脈發生粥狀硬化的過程可能部分受腦部控制；也就是說，他們發現了神經、免疫和血液循環這三個系統是怎麼樣融合在一起的。

動脈粥狀硬化是血液裡的膽固醇堆積在血管內側，形成斑塊，在局部區域會有慢性發炎，血管也會愈來愈窄。斑塊一旦剝落就變成血栓，是造成中風、心絞痛和心肌梗塞的關鍵因素，目前還沒有醫療技術可以逆轉病人的動脈硬化。

研究團隊發現，小鼠動脈血管壁外層的神經纖維會傳訊號到腦部，也會接收腦部發來的訊號，免疫細胞會大量聚集在神經末梢周圍，人體也有類似的現象。他們以小鼠做試驗，用化學方法或手術切斷神經聯繫，免疫細胞迅速就地解散，血管斑塊的堆積速度也跟著減慢。

懂得向大腦求助

大腦能指揮身體抵抗病痛，這合理的解釋了你我大概都有過的切身之痛，那就是當滿腦子塞滿消極的情緒如壓力、焦慮的時候，特別容易生病，例如感冒、腸胃炎、皮膚癢等等。

更有趣的是，反過來說，如果創造出積極的情緒，對於抵禦疾病是不是也有用呢？答案可能也是肯定的。

過去就有報告指出，加入支持團體和接受一些心理療法的乳癌患者，可以延長存活時間，在其他幾種癌症像是肺癌、惡性黑色素瘤、胃腸道癌症研究上也有提出類似的現象。

因此，現在世界各地有多個研究團隊正在鑽研如何善用「身」和「心」的力量，結合起來一起治好病痛。

例如癌症腫瘤會以釋放神經訊號、分泌化學物質等方式，造成患者的新陳代謝機制和睡眠大亂，美國紐約冷泉港實驗室的團隊發現刺激罹癌小鼠下視丘的特定區塊，可以把代謝和睡眠週期「喬」回來，有助於幫助癌症病人的復原過程變舒服。

而以色列理工學院團隊則把焦點放在位於中腦的腹側被蓋區（Ventral Tegmental Area, VTA）。VTA 是腦部的獎勵中心，含有分泌多巴胺的細胞，和期望、動機、喜好等情緒有關，也就是讓我們會感到快樂、振奮而去做出實際行動的腦部區域。該團隊發現，刺激 VTA 可以驅動免疫系統，使小鼠肺部和皮膚的腫瘤縮小，他們現在要把成果從小鼠用到人身上。

也有一個團隊是從迷走神經（vagus nerve）下手。迷走神經是副交感神經系統的主要成員，從腦一路向下走過心、肺、胃，一直延伸到大腸，已知和調節免疫反應有關。有一家新創企業 SetPoint Medical 運用他們的技術，研發一種大小像膠囊的神經刺激裝置，植入脖子的迷走神經旁邊，可以無線充電、還可以用 iPad 的程式調整刺激強度，目標是治療類風濕性關節炎、克隆氏症（Crohn’s disease）等自體免疫疾病。

「身心一體」，用比較感性的話來說就是：心靈受苦，身體也受苦。原來，這件事不只是主觀的個人感受，其實它有生理學上的道理。

或許，更重要的是，讓明明覺得不舒服卻一直檢查不出病因的人知道，自己的感受並非無病呻吟，也不是想逃避壓力或做錯事情，而是一體的身心真的在發出警報，或許這就是最大的安慰了。

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猴痘（Monkeypox）疫情在 2022 年 7 月 23 日被世界衛生組織（WHO）宣布為「構成國際關注的突發公共衛生事件（Public health emergency of international concern）」，至今（2023 年 5 月）確診的病例數約 8 萬人^[1]。

歐美地區在去年 8 月底猴痘疫情就開始降溫，但亞洲地區包含臺灣反而開始升溫^[2]（圖一）。雖然亞洲地區感染的總人數仍遠遠低於歐美，但許多人重新警覺到猴痘大流行的可能性，以及感染後可能帶來的長遠影響。

據統計結果，感染猴痘的早期症狀包括發燒、頭痛、肌肉疼痛、淋巴結腫大、發冷和疲倦，接著身上會出現皮膚病灶（如皮疹、斑疹、斑丘疹、水泡、膿疱等）^[3]。猴痘作為天花的近親，隨著疫情數的增加，也讓人不免擔心猴痘的症狀嚴重性是否被低估。

猴痘病毒會有什麼樣神經系統的症狀？又是否會像新冠病毒一樣，產生腦霧和嗅覺異常的症狀？

猴痘病毒入侵到神經系統的臨床證據？與猴痘病毒有關的腦脊髓炎病例

過去的紀錄中，因猴痘引發神經系統症狀的病例相當罕見，但隨著這波猴痘病例數的爆發，學者們也擔憂因病毒感染而產生神經系統症狀的人數會開始出現且增加^[4]。

2022 年的夏天，科羅拉多大學醫學院神經病學和傳染病副教授，丹尼爾帕斯圖拉（Daniel Pastula）和研究同仁發現兩例與猴痘相關的腦脊髓炎（encephalomyelitis）病人^[5][6]。這兩位年輕且健康的病人分別來自科羅拉多州以及華盛頓特區，其中一位在出現典型全身性猴痘症狀五天後，另一位則是在九天後，分別觀察到腦和脊髓的炎症。

雖然當時醫療團隊並不清楚腦與脊髓的炎症原因是直接病毒神經侵襲，還是副感染性自身免疫（parainfectious autoimmune）反應導致免疫系統攻擊腦與脊髓，但透過適當的抗病毒藥物、靜脈注射免疫調節藥物免疫球蛋白，以及血漿置換後，病人整體狀況有好轉，也開始能開始走動。

2022 年 8 月的時候，西班牙衛生部也通報兩名成年男子在感染猴痘病毒後出現致命的腦脊髓炎^[7]。病人的腦脊髓液（cerebrospinal fluid，CSF）皆分別透過 PCR 以及酵素結合免疫吸附分析法，Enzyme—linked immunosorbent assay（ELISA）檢測出猴痘病毒核酸以及抗痘病毒免疫球蛋白。由於是直接在腦脊髓液檢測到病毒和免疫反應，這也是猴痘病毒入侵神經系統的有效證據。

從老鼠、松鼠、以及狗的動物實驗研究表明，猴痘病毒不論是透過皮內、腹腔、又或是鼻腔吸入感染的接種方式，都有可能感染大腦^[8-13]。由於並非所有被感染的實驗動物的大腦組織都觀察到猴痘病毒，這也說明猴痘病毒入侵到神經系統並非典型症狀。目前認為病毒是直接感染神經組織，或是透過循環系統，並藉由穿過血腦屏障來入侵中樞神經系統^[14]（圖二）。

但究竟病毒是在什麼條件下才會感染神經系統？背後機制為何？還有什麼常見的神經併發症？這些相關問題仍需要未來進一步的追蹤研究。

猴痘病毒造成的精神及神經併發症

猴痘感染的典型症狀之一，頭痛，可以說是最常見的神經症狀，一份尚未經過同儕審查的文章指出，大約一半的患者都出現頭痛的症狀^[15] 。

透過系統性的文獻研究，三個與神經疾病相關的臨床特徵：癲癇（seizure）、意識模糊（confusion）以及腦炎（encephalitis）都符合分析的條件，但出現比例都小於 3%。癲癇症狀出現比例為 2.7%，意識模糊症狀為 2.4%，腦炎症狀則是 2.0%。

至於一般的神經併發症如頭痛、肌肉痠痛、以及暈眩，又或是焦慮、憂鬱症等其他神經精神症狀的盛行率則尚不清楚^[16]。比起新冠病人有 31%～69% 會出現神經精神症狀如睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症以及認知功能降低^[17]。猴痘引發的精神及神經併發症比例相當的低，且目前沒有足夠的數據來給出定論。

由於猴痘感染會在皮膚上出疹甚至留下疤痕，加上民眾對於該疾病不瞭解所產生的污名化影響，患者心理健康都有可能因此受到影響甚至產生心理疾病。

根據一篇刊登在新英格蘭醫學期刊（The New England Journal of Medicine）的研究，在分析 16 個不同國家約 500 名患者後，發現有將近一成的猴痘患者都出現心情低落的情況^[18]。但我們無法確認患者情緒的改變是因為神經系統被猴痘病毒感染，又或是外在的間接因素造成。

尚未有報告指出猴痘病毒造成嗅味覺喪失或是腦霧。

動物實驗上已發現猴痘病毒能透過鼻腔吸入感染宿主，並進一步入侵到大腦^{[8,10,11,12,13]}，也有臨床觀察發現，病人出現口腔以及舌頭潰瘍^[19]。但現階段還並未有研究報告指出猴痘病毒會造成嗅味覺喪失^[20]，又或是造成長期認知功能受損以及腦霧的後遺症。

猴痘與天花有著相似的神經併發症

天花作為猴痘的近親，讓許多人擔心猴痘爆發是不是代表著天花（small pox）捲土重來。好消息是雖然猴痘症狀與天花相似，但病情卻較輕微，並且我們已經有許多治療天花抗病毒藥物以及天花疫苗來對抗猴痘。

猴痘與天花有著相似的神經症狀，譬如頭痛和腦炎。但天花和痘苗（vaccinia，又譯牛痘）疫苗有著較為嚴重的神經併發症，譬如急性瀰漫性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis, ADEM）、貫穿性脊髓炎（transverse myelitis）、急性無力脊髓炎（acute flaccid myelitis）以及格林—–巴利症候群（Guillain-Barré syndrome，GBS，又稱脫髓鞘多發性神經炎）^[21]。

猴痘症狀雖然較少有嚴重的炎症，但卻觀察到有情緒疾病以及神經病變痛的狀況，後續仍需要更多的數據來驗證這些症狀出現的比例。

結論：謹慎看待猴痘對神經系統的影響但不需恐慌

人類目前感染猴痘病毒後，引起的症狀主要類似流感的和皮膚問題，嚴重的神經精神症狀並不常見，民眾不用過度恐慌擔心。但有鑑於世界各地病例的增加，神經學專家應該準備好識別、診斷和治療潛在的神經侵入性疾病或其他神經症狀。

從公共衛生角度，醫療單位必須向當地衛生部門通報疑似猴痘引發的神經併發症，以建構臨床數據的完整性，協助後續治療的選擇和可能造成的影響。

參考資料

1. https://www.cdc.gov/poxvirus/mpox/response/2022/world-map.html
2. https://ourworldindata.org/monkeypox
3. https://www.cdc.gov/poxvirus/mpox/symptoms/index.html
4. An Overview of Monkeypox Virus and Its Neuroinvasive Potential – Pastula – 2022 – Annals of Neurology – Wiley Online Library
5. Two Cases of Monkeypox-Associated Encephalomyelitis — Colorado and the District of Columbia, July–August 2022 | MMWR (cdc.gov)
6. https://news.cuanschutz.edu/medicine/cu-researcher-encephalomyelitis-monkeypox-virus
7. Ministerio de Sanidad de España. Current monkeypox situation in Spain. Technical report August 2, 2022. Available at: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/blue-print/isabel-jado_case-control-studies_who-monkeypox-vaccine-research_2aug2022.pdf?sfvrsn=d81df2d0_3. Accessed August 3, 2022.
8. Comparative live bioluminescence imaging of monkeypox virus dissemination in a wild-derived inbred mouse (Mus musculus castaneus) and outbred African dormouse (Graphiurus kelleni) – PubMed (nih.gov)
9. Further Assessment of Monkeypox Virus Infection in Gambian Pouched Rats (Cricetomys gambianus) Using In Vivo Bioluminescent Imaging – PubMed (nih.gov)
10. Characterization of Monkeypox virus infection in African rope squirrels (Funisciurus sp.) – PubMed (nih.gov)
11. Comparison of Monkeypox Virus Clade Kinetics and Pathology within the Prairie Dog Animal Model Using a Serial Sacrifice Study Design – PubMed (nih.gov)
12. Experimental infection of ground squirrels (Spermophilus tridecemlineatus) with monkeypox virus – PubMed (nih.gov)
13. Experimental infection of prairie dogs with monkeypox virus – PubMed (nih.gov)
14. Monkeypox virus neurological manifestations in comparison to other orthopoxviruses – ScienceDirect
15. Neurological and psychiatric presentations associated with human monkeypox virus infection: a systematic review and meta-analysis | medRxiv
16. Neurological and psychiatric presentations associated with human monkeypox virus infection: A systematic review and meta-analysis – eClinicalMedicine (thelancet.com)
17. Brain fog as a Long-term Sequela of COVID-19 – PMC (nih.gov)
18. Monkeypox Virus Infection in Humans across 16 Countries — April–June 2022 | NEJM
19. Clinical Recognition | Mpox | Poxvirus | CDC
20. Monkeypox | Microbiology Society
21. Neurologic Complications of Smallpox and Monkeypox: A Review | Infectious Diseases | JAMA Neurology | JAMA Network