製造蛇毒血清十年 三匹血清馬正式退休

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《疲累、咳嗽是重要警訊！類風濕性關節炎恐致肺纖維化，專科醫師圖解懶人包》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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60 多歲的王女士是類風濕性關節炎病友，已經追蹤治療了十幾年，狀況相當穩定。幾個月前，王女士突然發燒、咳嗽且越來越喘，住院期間還需要使用氧氣面罩，詳細檢查後才發現疾病已侵害到肺部，每天吃十幾顆高劑量的類固醇也無法緩解症狀。

台南市立安南醫院風濕免疫科主任林理信醫師表示，在與病友及家屬討論後，使用抗纖維化藥物介入治療，呼吸狀況不僅明顯改善，類固醇也降到一天一顆，接下來就可以順利停掉類固醇。

類風濕性關節炎屬於全身性自體免疫疾病，當侵犯到肺部時，一開始是造成發炎，久了之後就會纖維化，大概有 10% 到 25% 的類風濕性關節炎病友，會併發肺部發炎、肺纖維化的情形。且類風濕性關節炎的疾病活性很高，發炎指數高的病友有較高的風險出現肺部侵犯，即使是穩定控制的病友，也有機會出現肺纖維化。

肺部發炎的狀況往往是逐漸進展，林理信醫師形容，就像溫水煮青蛙，病友剛開始是乾咳，偶而咳幾聲，然後越來越頻繁，甚至咳到喉嚨會痛或有咳血的狀況，隨著肺功能持續惡化，連坐著休息都很喘，也會伴隨倦怠、無力、沒有食慾、甚至體重減輕等症狀。病友若是延誤治療恐進展為肺纖維化，失去氣體交換的功能後，生活品質會非常差，存活期可能只剩兩、三年，因此及早診斷、及早介入治療對病友相當重要。

雖然定期回診追蹤類風濕性關節炎時，醫師都會幫忙留意肺部健康情況，林理信醫師強調，病友本身也要提高警覺，若有咳嗽、容易喘、疲勞的狀況，請儘速就醫檢查。臨床上醫師會透過聽診、胸部 X 光、肺功能檢測、電腦斷層等檢查，診斷是否罹患肺纖維化。

林理信醫師提到，以前遇到肺纖維化都束手無策，只能利用免疫調節劑、生物製劑等藥物控制發炎反應，不僅治療肺纖維化的成效不佳也影響了病友的存活期，現在有了不同作用機轉的抗纖維化藥物，能夠抑制與纖維化相關之生長因子，避免纖維組織大量增生，治療效果顯著外，口服使用更具便利性，有助維持生活品質，帶給病友很大的幫助。

中華民國類風濕性關節炎之友協會包素娟理事長也分享一位自己熟識的病友，在新冠肺炎疫情期間出現非常厲害的咳嗽，咳到停不下來，後來診斷是類風濕性關節炎造成的肺纖維化，在醫院住了一段時間，幸好接受治療後，目前情況改善很多，自己也開始密切注意自己的肺部健康。

除飲食均衡且不任意進補外，包素娟理事長更強調，一定要定期回診追蹤，與醫師密切配合，病友間互相提醒多多留意肺部的狀況，如果發現咳嗽、比較累、或是容易喘就得趕緊告訴醫師，才能及早治療。

貼心小提醒

類風濕性關節炎病友，務必定期追蹤肺部的狀況（例如每三到六個月接受肺功能檢查），若出現咳嗽、容易喘，一定要向醫師反應。

林理信醫師說，在控制全身發炎反應的同時，如果有觀察到肺部狀況有惡化，例如症狀加劇、肺功能下降、或電腦斷層顯示肺纖維化影響範圍增加，也可以使用抗纖維化藥物，及早介入治療，有助延緩肺功能惡化速度，避免肺纖維化！

此外，除了因自體免疫疾病所併發的肺纖維化外，還一種成因不明的「特發性肺纖維化」也要提醒大家務必提高警覺。

50 歲以上男性、有吸菸史、肺纖維化家族病史、長期胃食道逆流或是曾暴露於高粉塵環境中的工作者也是肺纖維化（俗稱菜瓜布肺）的高危險族群，呼籲大眾若有「咳喘累」三大症狀且持續八週以上，絕對不可輕忽，請儘速至胸腔內科尋求專業診治。

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本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文｜歐宇甜
• 責任編輯｜簡克志
• 美術設計｜蔡宛潔

植物脂是什麼？它會怎麼影響植物？

如果提到植物脂質，一般人可能會想到果實或種子裡儲存的油脂，可以加工成大豆油、花生油、芝麻油等油品。不過，近年有越來越多證據顯示，脂質還會影響植物的生長和發育，例如開花的機制。中央研究院「研之有物」專訪過去院內唯一一位由發育生物學觀點研究植物脂質的學者，他是植物暨微生物學研究所的前研究員中村友輝，我們邀請他分享植物脂質研究與他的研究歷程。

過去科學家對植物的脂質研究主要分兩個，一個是研究植物經光合作用轉化的脂質，這是植物可以拿來利用的養分；另一個是研究種子裡的脂質，例如透過品種改良或基因改造，提高種子的產油效率。中村友輝的團隊研究微觀的機制，他們探討脂質如何與其他訊號傳遞因子作用，協調植物的生長發育過程。

中村友輝是中研院植微所的前研究員，他深耕脂質研究已有 21 年，在中研院時期（2011～2022），他一手建立起脂質研究團隊，該團隊的重大研究成果之一就是：發現植物脂質跟調控開花有因果關係。

要找出因果關係並不容易，研究團隊從植物脂質出發，先瞭解植物體內各種不同的脂質，再進一步探索脂質在植物體內如何製造與代謝。製造過程中，不同的酵素與步驟都會影響脂質的含量與結構，甚至同一種脂質，也都可能產生不同結構。

在瞭解脂質如何製造與代謝之後，接下來就是深入脂質的實際功能。「脂質如何影響植物？」要回答這個問題，必須人為控制脂質的代謝，確認變因。

中村友輝團隊開發出「代謝切換系統」，這套系統可以短暫改變脂質的代謝速率或途徑，讓研究人員改變特定位置的脂質含量和種類，觀察不同脂質對植物的影響。

從人體機制找到調控植物開花的秘密

一般開花植物會根據季節變化、日照長短決定開花時機，而科學家發現植物裡有一種 FT 蛋白質（Flowering Locus T），能誘導植物開花，是一種開花素（Florigen）。

長日照植物在足夠的日照長度下，葉子裡的 FT 基因轉錄會活化並合成 FT 蛋白質，再運輸到頂芽，使葉芽轉變成花芽並開花，不過許多調控機制方面的細節仍然是謎。

中村友輝團隊發現，植物裡有一種磷脂質（磷脂醯膽鹼，Phosphatidylcholine，簡稱 PC），會隨日照變化改變，並與開花素產生交互作用、促進開花。脂質角色的加入，是當時其他學者尚未關注到的領域。

為什麼團隊會把 FT 蛋白質跟植物脂質連結起來呢？

中村友輝表示，「我們注意到植物的 FT 蛋白質 3D 結構，跟人體中與脂質結合的蛋白質很像，這個蛋白質是磷脂醯乙醇胺（Phosphatidylethanolamine-binding protein，簡稱 PEBP 蛋白質）。雖然 FT 位在植物、PEBP 位在人體，但兩者構造相當相似。我們心想，既然人體的 PEBP 蛋白質可以跟磷脂質結合，植物的 FT 蛋白質是不是也能跟 PC 結合呢？PC 會不會跟調控開花有關？ 」

脂質真的會影響開花嗎？用代謝切換工程實驗看看！

為了證實這個推測，研究團隊開始進行各種實驗，透過代謝切換工程去調控植物體內的 PC 磷脂質含量，觀察當 PC 變多或變少時，會如何影響 FT 蛋白質的功能，以及開花速度會變快或變慢。

具體應該怎麼做呢？首先要有關鍵酵素「PECT」，只要抑制 PECT 的合成，就會連帶減少 PC 的合成量，進而觀察對 FT 蛋白質的影響。目前是以人工方式製作一段 amiRNA（Artificial microRNA，人工微型核酸），送進植物體內後，它能跟 PECT 的 mRNA 互補並結合，導致 PECT 無法合成。

另一個方法是使用人工合成的啟動子（promoter，簡稱 p），啟動子是一段能讓特定基因進行轉錄的核酸片段。不同啟動子的功能不太一樣，例如啟動子 pFD，只有在頂芽裡才會驅動 FT 蛋白質合成；還有啟動子 pSUC2（Sucrose Transport 2），只在葉子維管束伴細胞（Vascular companion cells）裡才會驅動 FT 蛋白質合成，它專門跟一種藥物結合，實驗時可以透過藥物來控制。

團隊透過上述這些方法來控制 FT 蛋白質只在特定器官產生，再調控 PC 磷脂質含量增加或減少，藉此觀察脂質對開花的影響。

結果發現，如果在頂芽處讓 PC 磷脂質增加的話，的確可以促使開花。

此外，還發現 PC 構造會隨日夜變化，白天時，PC 磷脂質主要是飽和脂肪酸，容易和 FT 蛋白質結合，促進開花；晚上時，PC 磷脂質主要是不飽和脂肪酸，難與 FT 蛋白質結合，不促進開花，開花時間延遲。

至於團隊有實際拍到 FT 蛋白質和磷脂質結合的模樣嗎？中村友輝說：「我們目前是用電腦模擬的方式，將 FT 蛋白質和磷脂質兩個分子的 3D 模型放在一起比對、計算，得知兩者最可能的結合方式。之前有嘗試用冷凍式電子顯微鏡（Cryo-electron microscopy）拍攝，但可能是 FT 蛋白質本身太小，沒有成功 ，希望未來有機會。」

這篇論文於 2014 年刊登於「自然通訊」（Nature Communications）期刊，之後陸續有些科學家也在研究脂質對開花的影響，有的發現在維管束的脂質也會影響 FT 蛋白質傳送，有的發現水稻的開花素運作模式，跟本次實驗所用的模式植物阿拉伯芥類似。

不過，全世界的植物種類非常多，不同植物的生長、開花特性可能不同，像短日照、長日照植物所需日照時間不同，有些植物如曇花是晚上開花，有些植物是先開花才長葉，其他類型的開花機制仍待更多研究來解開。

用藻類酵素刺激產油

如果科學家能掌握並任意開關植物的代謝路徑，以後就能隨心所欲讓植物生長或開花並應用在農業上嗎？中村友輝指出，「一旦瞭解代謝途徑，到真的應用層面上，的確不是遙不可及。我們之前有一個研究，就是透過掌握酵母菌的代謝途徑，讓這些小生物生產大量油脂。」

中村友輝說道，「有些做代謝工程的方式是改寫整個代謝路徑，我們只是促進或抑制某個路徑，改動範圍沒有這麼大。這篇論文是少數做到應用層面的研究，但我們只有養少量的酵母菌，真正要做到工業級生產，需要其他專門的人。我們仍是以基礎研究為主，聚焦在發現基礎代謝途徑，找出各種未知代謝途徑或未知代謝物。畢竟要先瞭解基本的，才可能有後續應用。」

原來，植物脂質沒有大家想得那樣簡單，只是當作儲存能量而已，更對植物的生長與發育影響重大。中村友輝希望未來繼續探討這個似乎無窮無盡的植物脂質領域，找出更多嶄新的發現。

除了研究內容之外，喜愛植物和旅遊的科學家中村友輝，當初如何踏上科研之路？為何如此熱愛植物脂質領域？來臺灣工作多年又有什麼觀察與發現呢？

您從小就喜歡植物嗎？當初如何走上學術研究的道路？

我小時候常常在戶外玩，喜歡花草，甚至會跑去河邊採水草，放在家裡水族缸養。在校學習時，我其實都是文科比較好，理科不是很好，應該沒有人想到我會走上科研的道路。但是，我發現自己對「分子生物學」很有興趣，DNA 這麼簡單的雙股螺旋結構，為何會產生蛋白質、形成生物體？我為此深深著迷。

前幾年我去一場會議演講，詹姆斯·華生（James Watson，DNA 雙股結構發現者）就坐在前面第一排，沒想到我竟然能跟這位崇敬的科學家一起分享自己的實驗，那是個非常值得紀念的日子！

您曾去過許多地方旅行，有沒有留下什麼印象深刻的事？

我對其他國家的文化感到好奇，也喜歡親身體驗，從當地人觀點融入生活。我曾去到阿富汗和巴基斯坦，那裡戰亂較多，有一點危險，某次經過巴基斯坦和阿富汗交界的公路時，我還付錢請了兩個保鑣隨行。我去到那裡一些很貧困的地方，曾問當地人：「對你來講，活著的目的與意義是什麼？」沒想到那個人只是簡單回說：「我只想要活著就好，我活著的目的就是不要死！」這個回答讓我相當震撼，原來世界上有人是這樣活著。

您當初為何選擇植物脂質領域的研究，是否有什麼契機？

當年我在日本東京工業大學讀書，通常日本大學在畢業前要完成一個論文，大四有一年時間做研究。我喜歡植物，不喜歡動物或醫學，就選擇進入一間植物實驗室。剛開始我並不是選擇脂質作為主題，不過那時學界已開始發現到，脂質可能影響光合作用，因為脂質是構成葉綠體雙層膜的主要成分，我就因緣際會下踏入植物脂質領域，到現在已經 21 年。

您後來如何發現脂質對植物的生長與發育有重要影響？

科學家已經知道葉子、種子含有脂質，但大家並不清楚花朵裡的脂質是什麼樣子。那時教授給了我一個題目，就是去瞭解花裡面的脂質成分，這個題目還沒有人做過，我便接下這個挑戰。一開始我是辨識花裡含有哪些脂質，拿來跟種子、葉子的脂質成分做比對。

花朵分成不同的器官像花瓣、雄蕊、雌蕊、花柱和花萼等，我驚訝的發現，花裡的脂質不但跟葉子、種子的脂質成分不一樣，而且在花朵的不同器官中，脂質成分竟然也不同。這讓我感到很有趣也很納悶：為什麼會有這麼大的差別？成為我開始深入探討脂質對開花影響的契機。

您是在什麼樣的契機來到臺灣工作呢？

我是從 2011 年進入中研院。在大學當背包客的旅程中，我發現亞洲的科學發展蠻有潛力，便開始學習中文。博士班畢業後，我決定先去新加坡讀博士後研究，當時新加坡的實驗室成員都是華人，包括中國、臺灣和新加坡等。後來剛好中研院植微所在徵人，於是我就來到臺灣。我覺得臺灣最好的部分是人，臺灣人真的非常好！我對這裡的生活很適應，臺灣的小吃、水果都很好吃，我特別喜歡芒果！

這些年您對臺灣的學術環境有什麼樣的觀察或心得嗎？

在臺灣，可以找到很多願意學習的人一起參與研究。很感謝中研院給我這個機會加入，發展我的研究旅程。我 31 歲就擔任實驗室主持人，我對中研院的回報就是盡量把研究成果一個個發表出來，希望讓中研院知名度提高。臺灣政府很願意支持基礎科學研究，雖然不能馬上看到成果，但對於後幾年的應用來講是最重要的，很希望未來臺灣政府能持續支持基礎研究，吸引更多國外學者來臺灣，將整個基礎研究能量做大。

您目前的研究方向有哪些？

第一個就是延續脂質調控開花的研究，因為還是有很多東西不瞭解。第二個是持續發現新的代謝途徑。植物的脂質代謝途徑很多、很複雜，大家所見的路徑圖表只是簡單示意，實際上不是真的這麼簡單，還有很多東西沒有被發現。最後是研究脂質跟莖的生長、大小的關係，跟脂質能調控開花的概念有點類似。總結來說，我的研究主軸是希望繼續瞭解脂質是怎樣影響植物的發育和各種生理現象。

「您去找家庭醫學科或牙科做年度健檢時，可以進行漱口檢測。」2023 年 8 月《口腔健康前沿》（Frontiers in Oral Health）期刊加拿大論文的共同作者，誠心推薦：「這個簡單的口腔發炎評估工具，能於任何診所實施。」「優良的口腔衛生，跟定期看牙一樣，總是備受推崇，特別是看在此證據的份上。」通訊作者也在一旁幫腔。^[1]所以，他們到底是研究什麼口腔疾患？ 誤會大了，重點是心臟病啊！

研究設計

研究團隊招募了 18 至 30 歲之間，不抽菸、BMI 小於 30 kg/m²，沒有高血壓與心血管疾病，且常規藥物不會影響相關功能的 16 名男性跟 12 名女性，總共 28 名受試者。其中女性採樣時間必須在月經頭 2 天；口服避孕藥使用者為服用安慰劑期間；^[註]其餘避孕方式則一律排除。研究團隊希望藉由篩選的條件，盡力避開老化、個人宿疾、特定生理差異等，各種會干擾結果的因素。^[2]

人都找好之後，試驗步驟大致如下：8 小時內避免運動和攝取任何咖啡因或酒精，並且除了飲水外，禁食 6 小時。正式採樣當天，先測量身高、體重，用自來水潄口 10 秒，吐掉；稍候2分鐘，又以 10 毫升的生理食鹽水漱個 30 秒，再吐進 20 毫升的唾液收集管，送驗口腔嗜中性白血球計數（oral neutrophil counts）。接著平躺至少 10 分鐘，以心電圖測量心律；然後維持同樣的姿勢，測量血壓、脈波速率（pulse wave velocity）和肱動脈血流介導舒張（brachial artery flow-mediated dilation）。^[2]

口腔嗜中性白血球計數是牙齦發炎程度的指標。檢體與 4% 的甲醛混合，冷藏於 4°C 的冰箱內直到檢驗，不得超過2天。經過離心機高速轉動處理後，除去上層澄清的液體，將沉澱的細胞與 500 µl 的 Hank’s 平衡鹽溶液混合。以 4 µg 的吖啶橙（Acridine orange）染劑，為其中 250 µl 的細胞上色，並靜置於室溫的暗房裡 15 分鐘。取出稀釋 10 倍，於顯微鏡下放大 200 和 400 倍，以血球計數盤（haemocytometer）輔助，肉眼計算嗜中性白血球的數量。^[2]

另外，脈波速率是感測脖子與大腿內側的脈搏，以二者的距離和脈波傳導的時間差計算速率，進而瞭解動脈的硬度：^{[2, 3]}脈波速率愈快，代表血管壁愈硬。肱動脈血流介導舒張則是暫時阻塞血流再放行，透過超音波取得影像，以上臂肱動脈直徑變化的百分比，來反映其內皮功能的情形。^[2]

漱口檢測的原理

受試者雖然沒有已知的口腔問題，但是某些其實有程度不等的牙齦發炎。研究團隊從上述諸多檢測的結果，歸納出一個明顯的現象：當口腔發炎愈嚴重，嗜中性白血球計數愈高；肱動脈舒張的變化就越小，即血管內皮功能越差。其他項目則沒有特別的關聯。^[2]

他們解釋，這是因為細菌組成的生物膜，也就是牙菌斑（dental plaque），所分泌的代謝物，滲透過牙齦溝（sulcus）上的連接上皮（junctional epithelium），擴散進入血流。於是，口腔發炎就變成系統性的發炎。此時，系統內的發炎性細胞素（inflammatory cytokines）濃度上升，因而減少血管內皮的一氧化氮（nitric oxide）產量，間接削弱血管舒張的能力，久而久之就容易得到動脈粥狀硬化（atherosclerosis）。^[2]

比起繁複或侵入性的心血管檢測，漱口絕對方便舒適許多。不過，現在這個前驅研究的規模甚小，因此論文的通訊作者表示，期望未來能納入牙周病患者，進一步探索不同程度的牙齦發炎，與心血管疾病的關係。^[1]

備註

口服避孕藥每份有 28 顆，其中 21 或 24 顆含荷爾蒙，其餘的則為安慰劑。^[4]

參考資料

1. Gillham AB. (18 AUG 2023) ‘A simple mouth rinse could spot early heart disease risk’. Frontiers Science News.
2. Hong K, Ghafari A, Mei Y, et al. (2023) ‘Oral inflammatory load predicts vascular function in a young adult population: a pilot study’. Frontiers in Oral Health, 4:1233881.
3. ‘Measurement of pulse wave velocity’. (03 JUL 2013) NHS Health Research Authority, U.K.
4. ‘The pill (combined oral contraceptive pill)’. (JUN 2023) Healthdirect Australia.