金傳春／臺大公共衛生學院流行病與預防醫學研究所教授與臺灣公共衛生促進協會顧問，致力於病毒傳染病的流行與防疫政策研究，為本文通訊作者。
- 曾子容／輔仁大學醫學院公共衛生學系
- 萬灼華、施浩榆／臺大獸醫專業學院獸醫學系
- 顧家綺／臺大醫學院免疫學研究所
- 黃昭瑜／臺大公共衛生學院流行病與預防醫學研究所
- 顏慕庸／臺北市立聯合醫院傳染病防治部
- 李昌駿／中央研究院基因體研究中心
禽流感病毒的亞型很多，但影響人類的感染與流行仍是少數的亞型。所以本文針對影響人感染與在臺灣、亞洲其他地區流行的四種重要禽流感亞型病毒，詳述其臨床病徵與病患處置、在動物衛生與公共衛生的防治作為及全球大流行前的準備，特偏重各環節的偵測工作與衛生教育。
禽流感在人的臨床病徵、傳播途徑與病患處置
禽流感在人的臨床病徵極似人流感，因此流行病學調查危險因子相當重要。臺北市衛生局多年推動流行病學調查必問TOCC，包括旅遊史（travel, T）、職業相關暴露史（occupation, O）、接觸史（contact, C）及患者家中或工作地或學校或其他曾去處是否有群聚病例（clusters, C），以提升醫療照顧者與公共衛生從業員對禽流感防疫的警覺性。
一、H5N1亞型禽流感病毒
H5N1禽流感病毒至今仍是有限性的人傳人，患者多具有家禽接觸史，潛伏期2~5天，臨床表徵中，約有七成會有發燒、咳嗽現象，且超過五成感染者伴隨呼吸急促，少數有黃痰、疲倦、肌肉關節酸痛、嘔吐、腹瀉情形，另約六成人感染H5N1者的肝指數呈現異常，嚴重者合併肺炎、肺出血、腎衰竭與敗血症休克等多重併發症而致死。
二、H9N2亞型禽流感病毒
1999年香港發生H9N2兩人病例，家禽是感染源，推測為禽傳人之接觸感染，臨床症狀有發燒、嘔吐、喉嚨及頭痛，輕症者為結膜炎及類流感症狀，在2003及2013年均有零星病例。
三、中國H7N9亞型禽流感病毒
H7N9亞型禽流感病毒的潛伏期約1~10天，約七成感染者有家禽接觸史或出入活禽市場，人類的傳染途徑主要經由吸入或接觸而感染，臨床表徵有高燒、咳嗽，重症者會因細胞激素風暴（cytokinestorm）致全身炎症反應（systemic inflammatory response syndrome），出現嚴重呼吸衰竭、肺炎，進展為急性呼吸窘迫症候群、敗血性休克，甚至多重器官功能障礙， 部分患者出現縱膈腔氣腫（mediastinal emphysema）、肋膜積液等。併發肺炎個案之胸部影像學表現呈片狀影像、雙肺多發性毛玻璃狀（ground glass opacity）及肺實質化（consolidation）影像。
四、臺灣H6N1亞型禽流感病毒
H6N1亞型禽流感病毒在臺已在地化四十餘年。主由接觸、環境暴露而感染，全球唯一報告人類感染H6N1病例是在臺灣的一位20歲女患者出現發燒、咳嗽、呼吸急促、頭痛及肌肉痠痛等症狀。回溯其病毒可能來源之接觸史，並無流行病學上的直接證據。因此，此病人如何感染H6N1禽流感病毒尚無定論。
五、禽流感病毒病患之處置
將病患安置在通風良好（換氣率≧每小時12次）的病房（空氣傳染隔離病房）或負壓隔離病房，並持續保持隔離、採用標準防護措施，非必要醫療行為時，勿開房門，其房內擺設不應有毛毯等易附著病毒之物品，設置專屬洗手臺及衛浴設備，限制進入病房診治照護之醫療人員總數。運送病人過程中，須採高規格生物安全規範，降低院內感染與傳播。
動物衛生與公共衛生防疫政策與作為
一、動物衛生的防疫作為
（一）禽流感病毒在禽類的臨床表徵、不顯性感染與防疫困難處
對臺灣公共衛生威脅最大的H7N9禽流感病毒，於2013年2月底自中國上海病人中首次分離，該病毒是三方組合的新病毒水禽的H7和N9亞型病毒各提供HA與NA基因及源於雞的H9N2亞型病毒提供內部的六段基因。H7N9禽流感病毒在雞隻的感染，大多呈現不明顯的臨床表徵，因此屬於「低」致病性禽流感病毒，造成H7N9病毒在禽類預防及控制上極大困難。
另H7N9病毒感染哺乳類雪貂為模式研究，顯示雪貂可藉由直接接觸和空氣傳播兩方式散播H7N9病毒，其中直接接觸的散佈效果較強，雪貂感染此病毒三天內，病癥尚不明顯時，體內的病毒量已達高峰而呈有效散佈。病理解剖分析知病毒主要感染的部位包括上、下呼吸道及淋巴結，此和患者的病癥雷同。鑒於此結果，若是未來此H7N9病毒適應人群，而能在人體內有效率的增殖並傳播，大規模的人傳人群聚感染將無可避免，再加上病毒在明顯病癥發生之「前」即可散佈，致病患無法即時隔離，因此不能有效防止病毒擴散。
其他亞型的高致病性禽流感病毒，包括香港與中國大陸的H5N1、荷蘭的H7N7、加拿大H7N3、墨西哥的H5N2及最近兩年在韓國、日本、德國、英國、荷蘭、美國流行的新型H5N8與新型H5N2病毒（HA蛋白屬於2.3.4.4演化分群），均會造成禽類的嚴重病癥（雞群與鵝群的快速致死），不容忽視。
（二）禽流感病毒在禽類的傳播
禽流感病毒持續不斷在世界各地禽類演化、變異與流竄，不僅帶來生態衝擊，每年數以萬計的雞鴨因感染禽流感，造成禽相關產業的重大損失，尤其是高致病性禽流感病毒致陸禽大量死亡，造成經濟財政的一大負擔；另去年流行的H5演化分支2.3.4.4禽流感病毒在健康鴨鵝仍有傳染性。因此，禽流感防疫仍需更多積極防治作為。
禽流感病毒主要是經由帶原動物與飼養禽直接的接觸或經由糞便、灰塵等帶病毒介質的間接接觸飼養禽而傳播，因此，為避免病毒在密集飼養的雞或鴨群中傳播，透過空間的隔離阻隔外來病毒進入與生物安全的嚴格要求，避免眷養與野生禽類直接接觸以及其糞便、羽毛等風險物掉進飼養環境而再持續傳播。此外，人員、物流、器械的進出和流向也應管制消毒。飼養環境的衛生十分重要，包括場地消毒、水盆及飼料盆的清潔等，定時且嚴格進行消毒程序，將可大大降低病原滋生、傳播的風險。
（三）禽流感病毒在禽類的偵測
許多禽流感病毒在農場的感染率較活禽市場為低，因此活禽市場提供病毒複製增生和基因突變、基因重組的絕佳環境，而利於H7N9傳播。由於H7N9在禽類感染後的病癥通常不明顯，導致偵測上極大困難，無法以病禽的外觀或活動情形做即時的正確判斷或猜測，所以只能仰賴實驗檢驗法，並配合世界動物衛生組織（World Organization for Animal Health, OIE）及國際糧農組織全球流感監測網（OIE/FAO global Network of expertise on influenza, OFFLU）的建議以推動「整合監測」（integrated surveillance）。
國內層面，對全國養禽場應例行性進行廣泛主動偵測，此尤須產界、學界（包括獸醫診斷）及政府三方攜手合作、互通資訊有無，應鼓勵禽農盡早誠實地向政府單位及相關研究機構報告疑似病例，政府也應立即採檢、公布診斷結果，並與學界共同指導禽農，採取正確的防疫措施。當某地區爆發禽流感疫情時，應立即將所有禽類（包括已感染、可能感染及曾與病禽有接觸史的鳥禽）撲殺，並請相關單位迅速採檢。為了確實執行，獸醫必須與當地的養禽協會合作，以確保能最即時地圍堵病毒、防止擴散。目前常見的問題是通報過晚或於周末通報，致檢驗人力不足，待檢驗結果確定才採取防堵，如此病毒恐早已迅速擴散，難提升防疫效能。我國過去較注重陸禽的防疫，所以水禽的禽農在此波流行受創甚鉅，再三彰顯水禽禽農的防疫教育有待加強。
臺灣四面環海，且位處候鳥（尤指水禽）過境之地，可為禽流感病毒建立一個良好的基因池（gene pool），即為禽流感病毒基因重組提供重要的病毒資訊。因此，長期於候鳥棲地的禽流感病毒監測，可知悉在於臺灣背景環境中的病毒基因圖譜（gene spectrum），於禽流感疫情爆發初期，即可分辨病毒來源為本地原生、境外引入或是重組病毒。
由於臺灣的特殊地形，致活禽運輸線幾近成環狀，因此，每當禽類發生大規模禽流感疫情時，易演變成一發不可收拾。然禽生長環境的衛生條件低，致禽流感病毒在環境落地生根，新進入乾淨的禽類也易成為禽流感病毒持續演化的驅動力。
國際層面，據世界動物衛生組織的準則，強化「早期偵測」是最佳策略，在2014~2015年新型H5N8與H5N2跨國流行，國際合作野鳥偵測的呼聲更高若我國農方盡早公布H5病毒基因序列，可加速國內風險評估與國際合作。
（四）禽流感病毒在哺乳動物的監測
目前禽流感H5N1病毒可感染虎、印尼貓及豬等等哺乳類動物，由此，一旦禽流感的疫情擴大，在重要哺乳類動物（豬、狗等）的偵測極為重要，若剛開始不知感染幅度時，可先著手血清偵測（serological surveillance），遇到血清抗體盛行率高的動物，應進行病毒偵測與臨床偵測，臨床偵測應採用症候群偵測，症候群的發病數增加時，再與病毒偵測相串聯。
2014年臺灣大學獸醫系學者自臺灣的狗分離得禽流感H6N1病毒（A/canine/Taiwan/E01/2014），且發現其PB2的627位點有適應哺乳動物的氨基酸（627K），又在狗身上測得此H6N1病毒陽性抗體，此結果與中國大陸高福院士研究群以HA蛋白結構分析，發現臺灣的禽流感H6N1病毒在與宿主受體結合（receptor binding site）上，有自早期嗜禽而近幾年轉變為較傾向哺乳動物，是相一致的結論。
（五）國際動物檢疫
為避免病毒跨國傳播，海關的檢疫甚為重要，包括人、活體動物，甚至是肉品、禽蛋，平日必須抽樣檢驗，一旦發現任何異狀，須迅速通報處理。
（六）禽流感病毒在禽類的疫苗
在禽類流行初期，及早偵測與撲殺後，若對於周遭方圓內的禽場進行禽流感病毒環狀疫苗施打，增加疫苗覆蓋率，可提高動物對病毒的抵抗性，同時降低病毒大幅散播。目前最普遍的策略是利用疫苗的交叉保護力，為動物施打過去曾使用而達一定成效的疫苗，儘管這類疫苗內的病毒株往往不與現況流行的病毒株相符，但因這些病毒表面上有相似的抗原，因此可以引發動物對數種不同但相似的禽流感病毒產生抗體力價，進而達到保護效果，如H7N3疫苗，不但保護動物免於H7N3的感染，對H7N1也有一定的保護力，藉此達交叉保護的效果，或降低病毒從已感染個體向外傳播的機率。
然疫情波及面過大時，若疫苗涵蓋率未達百分之百及抗體免疫力低時，反會促使病毒變異，禽流感生態學家一致堅決反對在高致病性禽流感流行後於禽類施打疫苗的作法，如日本北海道大學人畜共通傳染病控制中心主任喜田宏教授（Hiroshi Kida）於2014年11月在臺灣家畜衛生試驗所召開「家禽流行性感冒預防與控制」國際研討會中再三反對疫苗防治禽流感，而呼籲強化「早期偵測」與對高致病性禽流感病毒全面撲殺。
二、禽流感病毒在人禽介面的傳播、偵測與防治
（一）禽流感病毒在人禽介面的傳播
H5N1禽流感病毒至今僅有局部性的人傳人。至目前，H7N9尚未適應人類，人傳人的感染病例十分侷限，且人感染H7N9的病例，有近75%以上的患者均有接觸禽類暴露史，而在中國大陸，活禽市場為主要的感染源，研究顯示，即使患者沒有直接接觸到禽，人暴露於活禽市場環境會提高感染H7N9的風險，因此，活禽市場的禽密度成為禽流感病毒是否會在人群中大流行的預測指標；此外，活禽市場收容各地不同來源的禽類，帶來不同亞型的禽流感病毒，致使禽流感病毒能彼此交換遺傳訊息，造成基因重組，提高病毒的流行潛力，因此關閉活禽市場是圍堵當地H7N9持續擴散的有效防疫作為；然而有些禽農因此將禽轉運至他地販賣，助長禽流感病毒的跨地散播。
另方面，鳴鳥（songbird）和鸚鵡也是禽流感病毒的潛在傳播者，許多家庭會飼養這類禽鳥當寵物，公園等公眾場所也時而可見，這些鳥類和人類若發生密切接觸，將提升對人的感染威脅。如雀科內的十姊妹（society finch）、麻雀以及鸚鵡科的鳥類，在感染H7N9後的四到六天會開始散播高濃度的病毒，當下可能沒有病徵或非常不明顯，於是這些禽類可帶著H7N9病毒繼續活動，並持續感染更多禽鳥。因此，阻擋家中飼養的禽鳥接觸外界的野生鳥是最重要的防疫作為。而傳統信仰的放生儀式，也需防範可能經由親密接觸鳥的臉與嘴而感染。
（二）禽流感病毒在人群的偵測
越來越多新型流感病毒的全球人病例，警示其本質為人畜共通傳染病原。但預測禽流感病毒是否有跨越宿主而感染人類的能力，必須在病毒源頭（禽類宿主）進行病毒監測，馬上公布病毒的氨基酸序列，經分析病毒所帶的分子標記及動物實驗進行風險評估。自2015年暑至2016年元月底，尚未見我國農方的每月不同禽種的H5禽流感病毒之氨基酸序列快速公布，甚難及時進行對人的公共衛生風險評估。人類症候群監測方面，經由呼吸道症狀監測搭配病毒培養，易提早偵測到新型流感病毒，如2013年臺灣感染H6N1禽流感病毒的病例。
綜言之，常規化的禽／人流感病毒與氣候因子環境的臨床、病毒、血清抗體與環境的四方面整合性監測（integrated surveillance），此與世界衛生組織與世界動物組織近年提出「整合健康」（one health）的概念相同，即人畜共通傳染病，必須一開始自偵測到其他種種防疫作為是整合考慮人、動物與環境三方面齊頭並進，期達防疫最大成效。過去法國細菌學家巴斯德推動狂犬病防疫時，即紮根此觀念。因此，如平日即有雞鴨蛋的產量數，一旦發現其降低或禽類的病癥數有異常時，即可採檢，並進行及時防疫，以減低後續傷害，也才能達到料敵機先、決戰病毒於人類之外，緩和後續禽流感對於人類健康、社會及經濟上衝擊。
（三）阻斷傳播與衛生教育
飛沫傳染的防護措施
患者一旦出現類流感症狀，即應戴口罩，如病情嚴重時，應依照醫院標準作業流程處理，並立即送進有負壓設備的隔離空間，醫護人員應配戴N-95口罩連同頭罩、護目鏡、隔離衣及手套。每日需以次氯酸鈉溶液實施環境消毒，清洗及消毒設備。
醫護人員應具高度警覺心，隨時察看自身或家人是否出現發燒和嚴重急性呼吸系統綜合症的症狀。如發現症狀，應立即通知醫院與公共衛生單位旅遊史職業接觸史即是否曾打流感疫苗，確診有症狀的患者在探明疫情之前應當妥善隔離，直到潛伏期結束。
接觸傳染的防護措施
新型A型流感的因素雖有多種可能，但多數病例顯示活禽接觸史為一重要關鍵，因此活禽市場在禽流感病毒傳播上扮演之重要角色，而我國政府已在2013年5月起，禁止在傳統市場內屠宰活禽，對阻斷禽流感病毒傳染人的貢獻很大。
接觸傳染的波及面更大，因此個人防護的清潔工作也相當重要，正確的手部清潔可以減少流感和急性呼吸道感染的傳播，醫界習以「內外夾攻大力丸」之口訣提醒洗手之重點部位。由於污染的微生物可在手上存活30分鐘至數小時，並藉由手接觸傳染他人，因此在進食前、處理食物前、進出公共場所後、處理廚餘及廢棄物後、出外返家後等進行手部的清潔，在人潮眾多的廣場或公園建立公共洗手臺並設置手部消毒殺菌劑，並評估其降低流感傳播的成效。
空氣傳染的防護措施
流感病毒主經由咳嗽或打噴嚏等飛沫傳染，尤在擁擠、封閉空間內（如飛機內部、卡拉OK娛樂場所、密閉教室），藉由唾液飛沫傳染。因此，航空旅客在流感新病毒株的跨國跨地傳播中扮演相當重要的角色。世界衛生組織建議在流行期間，延遲前往流感盛行地的非必要旅行。
以衛生教育認知、態度與行為（knowledge, attitude, practice, KAP）分析，雖大多數乘客對流感有基本認知，但尚欠缺正確的態度和預防行為。因此，航空公司應推動流感預防策略以維護乘客健康。作法有：（1）當旅客進入登機口，分發口罩給乘客；（2）座椅後背放置口罩；（3）或分發消毒紙巾或提供洗手液給乘客。研究發現旅客在出發前較少尋求旅遊健康建議，目前我國已有旅遊門診，未來可強化流感流行季前家庭醫師、門診醫師相互配合、共同圍堵。
綜言之，學校應實施健康教育的政策溝通與強調預防措施、醫療人員可考慮參與強調預防和健康促進的活動及航空公司應將流感的預防措施納入空服員培訓的教育內容。
（四）抗病毒藥物
一旦病患出現類流感症狀，經檢測確定為流感病毒但又非H1N1及H3N2的型別時，應合理懷疑患者感染「新型」流感病毒或禽流感病毒（如2013年人類H6N1禽流感的經驗），以盡早對病患施予抗病毒藥物（如克流感）。如2009年新型流感H1N1病毒流行時的克流感角色，目前我國衛生單位已儲備克流感與瑞樂沙等對抗流感之藥物，以因應未來的新型流感流行，此為群聚圍堵策略。
（五）疫苗預防
由於禽流感H5與H7病毒目前尚無大量的人傳人現象，致其造成全球流行的機率仍低，所以世衛組織的準備工作，是針對高度疫情國及高風險國的禽畜業者高危險族群，進行人用疫苗臨床試驗，亦有國家已大量儲存人用禽流感疫苗。
在人方面，我國季節性流感疫苗的免費施打族群，包含禽畜業者，以降低不同宿主的流感病毒之基因重組，另涵蓋老人、小孩、孕婦、第一線工作人員。在2014年時加入50~64歲高風險慢性病患接種流感疫苗，以減低其感染流感後惡化原有之前驅疾病。
（六）風險溝通
預防和治療傳染病的失敗可能會導致社會巨大衝擊。據估計，全球每年有超過700萬人死於流感，幾乎等於全世界總人口的千分之一。然而，如不能有效控制及預防流感，死亡人數可能更高。因此，各國政府應努力提升流感控制的效率。
風險溝通為「人與人交流之間，有關風險或潛在風險對人類健康或環境團體和機構的信息和意見的互動過程」。風險溝通與公共衛生、環境安全和醫療行為均有密切關聯，成為醫療保健的樞紐。對潛伏期短而傳染率高的流感病毒，風險溝通的成效越高，提早供應即時性的疫訊而告知民眾與決策者，敦促相關人員行為改變，降低感染或發病機率。至今禽流感病毒的風險溝通最大障礙在忽視「低」致病性禽流感病毒的風險。
政府和個人之間的良好信任關係將增疫苗接種的意願，而達防止疾病擴散的目標。過去臺灣研究發現流感的資訊來源，可信度較高的是來自醫護人員，若新型流感發生流行時，醫護人員對禽流感的認識及預防措施，將對民間的防治作為發揮很大的作用。因此，對於政府及醫療機構方面的流感防治需考慮下列三種面向：（1）以誠實和公開的方式，告知流感最新疫訊、接種疫苗可能的副作用與相關信息;（2）參考民間意見，傳達完整及易懂的流感相關資料；及（3）整合各種訊息渠道，經媒體發佈可靠信息，提升政府與醫療機構的公信力。
（七）全球大流行前的準備
為增旅客的知識，政府機構與旅行社、航空公司合作，鼓勵旅行社或航空公司分發流感或傳染性疾病的宣導手冊給所有乘客，或以視頻方式教育他們流感及其防治的政策。高傳染性的新型流感病毒防治，須快速動員所有專業人士和各種組織協作化。有知識淵博的醫療保健專業人士更須登高一呼發揮預防宏效。
未來展望
臺灣氣候炎熱，禽流感的流行季較短，由2003年流行至今近13年的舊H5N2亞型禽流感病毒，顯示當防疫未斬草除根，極容易造成病毒在當地壯大而成為地方性流行，因此，高危險群的衛生教育與禽畜介面的相關人員，必須對禽流感病毒、禽的病癥與人的臨床表現和防護有深切的認識。若今年新型禽流感H5演化分群2.3.4.4病毒易與其他禽流感病毒形成更新的亞型病毒，對未來防疫工作是嚴酷的挑戰。重要的是，防疫策略須能在禽類徹底執行，並加以定期評量，即可減少後顧之憂。
至2016年1月20日全球已10位H5N6病例，病例數仍增，且有死亡，值得重視。禽流感防疫的全球專家共識仍是致力於偵測作為及流行爆發時的馬上就地防治。臺灣2015年鵝農、鴨農損失慘重，今後水禽的偵測系統需有嶄新的強化作為。其次，一旦發生流行，即時流行調查，尋找確切危險與保護因子也十分重要，尤其以地理資訊系統觀察縣市的擴散情形，顯示未來應如人的傳染病，不能等待實驗結果，即開始推動防疫策略，且應研發快速簡便的實驗診斷法，由兩不同單位確診。疫情高峰時的人、禽、物流不慎污染而易引發疫情向外散佈，所以平日禽農的「生物安全」教育更顯重要。
由於過去對禽流感健康威脅潛力的認知不足，未來較妥善做法是禽農彼此間有互助團體，即以保險互助做法，相互觀摩學習，將防疫在第一時間點到位，縮小其衝擊面；更重要的是自地方至中央須建立獸醫防疫醫師網，推動動物衛生的專業判斷與專責，猶如2003年SARS流行時疾管局作為，尤其在觀念上，若遇人畜共通潛力的傳染病，必須在一開始即防杜所有跨種傳播的可能，絕不等待病毒胺基酸改變至會傳染哺乳類，才積極防治。此外，在主要養禽縣市中，須展開豬等哺乳類的病毒與血清偵測，尤其醫護人員遇流感病患須了解其職業與暴露史，並嚴防感染。因流感病毒一向在人們輕忽中壯大致全球流行，此刻更需我國上下齊心協力，審慎防疫。最後，誠請農委會每月盡早公布不同禽種的H5與H7禽流感病毒氨基酸序列，愈多人參與防疫，才易成功。
致謝：
本文特別謝謝三位傳染流行病學家（中研院生醫所何美鄉老師、農業科技研究院副院長楊平政與中興大學獸醫學院張照勤特聘教授）、臺大獸醫系禽病毒學者王金和老師與醫用病毒學者高全良老師的審閱。2015年禽流感流行期間，特別感謝農委會、防檢局、家畜衛生試驗所、國防部、衛福部疾管署、行政院、各縣市動物防治所的防疫人員的熱心協助、臺灣四所獸醫系所及謝快樂教授、賴秀穗教授等等大學教師的鼎力支持及林書宇小姐的行政與打字協助。
延伸閱讀
- Wang, C. et al., Comparison of patients hospitalized with influenza A subtypes H7N9, H5N1, and 2009 pandemic H1N1. Clin Infect Dis, 2014.
- Wei, S. H. et al,. Human infection with avian influenza A H6N1 virus: an epidemiological analysis. Lancet Respir Med, 2013.
- Liu, M. D. et al., Changing risk awareness and personal protection measures for low to high pathogenic avian influenza in live-poultry markets in Taiwan, 2007 to 2012. BMC Infect Dis, Vol.15: 241, 2015.
〈本文轉載自《科技報導》410期〉
什麼？！你還不知道《科學月刊》，我們46歲囉！
入不惑之年還是可以當個科青
看《科技報導》議論科學五四三
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