大氣層能讓行星轉變成適合居住的世界嗎？

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 作者｜ Chris Shallue，Google人工智慧研究員 / Andrew Vanderburg，德州大學奧斯汀分校天文學家

幾千年來，人們仰望星星，記錄、觀察天文現象，並從中發現其運行模式。第一批天文學家所認定的天體是行星，由於行星在夜空中看似不規則的移動，因此也被希臘人稱之為「planētai」或「漫遊者 （wanderers）」。經過幾個世紀以來的研究，人們已經了解太陽系的運行模式，是地球和其他行星圍繞著太陽公轉，而太陽是一個恆星，就如同我們肉眼所看見會發光的星星一樣。

如今，在望遠鏡光學（telescope optics）、太空飛行、數位相機和電腦等技術的幫助下，我們得以將對宇宙的了解擴展到太陽系之外，偵測並探究其他恆星周圍的行星。這些圍繞在其他恆星周圍的行星也稱之為「系外行星（exoplanet）」，而研究系外行星能幫助我們更深入探索宇宙與人類的奧秘。太陽系之外的宇宙是什麼樣子呢？外太空還有像太陽系一樣的其他行星恆星嗎？

雖然技術的進步有助於我們探索宇宙，但尋找系外行星仍不容易。與火熱的恆星相比，系外行星是冷的、小的、沒有光亮的，這就像要從幾千英里的地方，看見探照燈旁邊飛來的螢火蟲一樣困難。

不過藉助機器學習（Machine Learning），我們在最近有了一些新的進展。

克卜勒任務與 Google AI 的相遇

天文學家搜尋系外行星的方式，其中一個是分析來自NASA 克卜勒任務（Kepler Mission）中的大量資料數據，並透過自動化軟體和手動方式來執行。克卜勒任務用了四年的時間觀察近20萬顆恆星，每30分鐘拍一次照片，並創造了近140億個資料點。這140億個資料點相當於大約2千兆個可能的行星軌道。這個龐大的資料量即使用最強大的電腦來分析也是非常耗時、費力的。為了讓這個分析的過程可以更有效率，我們導入機器學習來加速分析時程。

凌星法是指，當一顆運行中的行星擋住了恆星的光線時，恆星的亮度會減小。我們以此概念為基礎，將其特徵訊號用來辨識周圍運行的行星，並運用克卜勒天文望遠鏡，在四年之間觀察並分析了20萬顆恆星的亮度。

機器學習能夠訓練電腦認識運作模式，而這對於分析大量數據來說尤其有用。機器學習技術的重點在於讓電腦從範例中學習，而不是透過編寫特定的規則。

我是Google人工智慧團隊的機器學習研究員，對於宇宙的世界相當感興趣。因此，我善用「20%計畫」（在Google，你可以利用20%的時間來做你喜歡或感興趣的事情）來開始執行這個專案。我和德州大學奧斯汀分校的天文學家 Andrew 接洽，共同執行這個專案。我們將機器學習技術應用在宇宙探索，並教導機器學習系統如何識別遙遠恆星周圍的行星。

我們利用超過 15,000 個被標記的克卜勒訊號，創造一個 TensorFlow 模組來辨別行星與非行星。為此，這個模型必須能辨認出真正的行星所形成的圖像，與其他天體如 星斑（starspots）和雙星（binary stars）所形成的圖像。當我們讓 TensorFlow 模組辨識從未見過的訊號時，它能以96%的準確率辨認出哪些訊號是行星，哪些是非行星。因此，我們知道這個模組成功了！

克卜勒90i，發現！

有了可行的模組後，我們拍攝恆星，並利用這個模組在克卜勒數據中尋找新的行星。為了縮小搜尋範圍，我們研究了 670個已知可容納兩顆或更多的系外行星的恆星。在這樣的過程中，我們發現兩顆新行星：克卜勒80g 和克卜勒90i。其中值得注意的是，克卜勒90i 是第八個被發現圍繞著克卜勒90的行星，這使它成為除了太陽系之外，第一個已知的八大行星系統。

我們利用15,000個被標示的克卜勒訊號，來訓練機器學習模組去辨認行星訊號，並利用這個模組，從670顆恆星的數據中發現新的行星，且成功發現了兩個先前被忽略的行星。

另外也發現了一些有趣的事：這個行星比地球大了30%；擁有大約華氏800度的地表溫度，絕對不是你下一趟旅行的好選擇；它以14天的週期繞著恆星公轉，這代表你每兩個星期就會過一次生日喔。

克卜勒 90是太陽系以外第一個已知的八大行星系統。在這個星系中，行星運行的軌道更靠近恆星，而克卜勒90i每14天公轉一次。（請注意，行星的大小，以及行星與恆星的距離不在測量範圍內。）

當我們運用科技來嘗試了解宇宙時，會以為已經可以一窺一二，但其實不然。目前為止，我們只用TensorFlow 模組搜尋了20萬個恆星當中的670個，而克卜勒的數據中可能還有更多系外行星尚未被發現，未來機器學習的新思維和技術將能幫助人類進行宇宙探索，發現更多未知的領域！

• 本文原刊載於Google台灣部落格，原文為《用機器學習發現新行星》

文 / 泛科學編輯部（據說是 j 編、k 編、v 編、y 編合寫的）

美國太空總署的「史匹哲太空望遠鏡」（Spitzer Space Telescope）發現了人類首知、第一個由七顆近似地球大小的行星環繞著一顆恆星的星系（TRAPPIST-1）。目前七顆行星中有三顆被確信位於「適居帶」，也就是與恆星的距離適中，而且很可能有液態水。（延伸閱讀：科學家是怎麼找系外行星的？）

這是人類首次在太陽系外發現一個星系同時擁有這麼多顆位於適居帶的星球。這個星系中的七顆星球都很可能有著人類生存所必要的液態水和適宜的大氣層，其中又以在適居帶內的三顆星球機會最高。

任職於 NASA 科學任務理事會（Science Mission Directorate）的朱伯肯（Thomas Zurbuchen）說，這是一個非常有意義的發現，我們獲得了回答「宇宙中是否有其他生物」這個重大科學問題的一大線索；一次找到這麼多顆在適居帶的星球讓我們朝問題的解答往前邁進了值得紀念的一大步。

「TRAPPIST-1」星系位在水瓶座，離我們不算很遠，如果你能飛的跟光一樣快，從地球出發大概 40 年（約 378 兆公里）就能抵達這群系外行星囉。

TRAPPIST-1 星系的名字來自於位在智利的 TRAPPIST 望遠鏡。2016 年 5 月， TRAPPIST 望遠鏡的研究員就發現這個星系中的三顆行星。在其他地面大型望遠鏡的幫助下，史匹哲望遠鏡不只確認其中兩顆的存在，還發現了其他五個，讓星系家族的行星成員一口氣增長到七個。研究結果發表在今（2017）年 2 月 22 日的期刊《自然》（Nature）。

根據史匹哲太空望遠鏡的觀測資料，研究團隊準確量出這七顆行星的尺寸，並初步推算其中六顆的質量和密度。研究員根據密度推測這群行星都是岩石硬漢，但還需要進一步觀察它們是否有豐富的水？地表有沒有液態水？而最遠，也是唯一沒被推測出質量的第七顆行星則可能是冰球。

研究報告的主要作者，比利時烈日大學 TRAPPIST 系外研究團隊的主研究員吉倫（Michael Gillon）解釋，這是我們首次發現七顆類似地球大小的行星，又繞著此等規模恆星轉的星系，「這也是有史以來研究規模近似地球的潛在移居星球的最好材料！」

與太陽不同的是，TRAPPIST-1 星系的恆星是一顆極低溫紅矮星（ultra-cool dwarf），亮度比太陽還暗兩千倍，即便行星們離恆星很近，仍有可能保有液態水。TRAPPIST-1 星系的七顆行星的軌道離恆星的距離，比太陽系中水星與太陽的距離還要近。甚至這七顆行星間的距離也非常靠近，NASA 指出如果一個人站在其中一顆行星上，他們可能可以看到鄰近的另一顆行星上的地貌或雲。

不過這些行星可能被母恆星潮汐鎖定（Tidal locking），像月球一樣只有一面固定面向恆星，所以會造成行星上有一半是永晝、一半是永夜的狀態。而 NASA 推測這個現象，行星上的氣候會與地球完全不同，例如會出現強風不斷從永晝面吹向永夜面，或是極端溫度變化等。

史匹哲太空望遠鏡於 2016 年秋季連續 500 小時持續觀測 TRAPPIST-1 星系。科學家藉由探測 TRAPPIST-1 恆星發出的紅外線，以及行星從恆星前經過的動態，藉此分析 TRAPPIST-1 星系的結構。

2016 年 5 月哈伯團隊也觀察了 TRAPPIST-1 星系最內側的兩顆行星，並沒有發現它們有蓬鬆大氣的證據，更加強了這些行星的本質很有可能是岩石。哈伯研究的共同主持人、巴爾的摩太空望遠鏡科學研究所天文學家尼科爾．路易斯（Nikole Lewis）說：「TRAPPIST-1 星系提供了很好的機會，讓科學家能在接下來的十年中去研究地球尺寸行星的大氣。」

另外，NASA 尋找系外行星的行星獵人計畫中，克卜勒太空望遠鏡也正在研究 TRAPPIST-1 系統，藉由測量恆星由於行星經過時的亮度微小的變化，觀察其凌星現象。

那這就是追尋系外行星的最高峰了嗎？

之前也有眾多的系外行星被點名為「地球 2.0」，在適居帶的系外行星其實也多不勝數（延伸閱讀：Kepler-452b 真的是「地球2.0」？），而這次的發現雖然是「人類首知、第一個由七顆近似地球大小的行星環繞著一顆恆星的星系」，這或許讓我們對於移民、外星生命、藉此探索地球和生命的起源……等眾多地想像又前進了一步；但只要追尋系外行星的計畫仍在持續進行（2018 年還會有更高性能，可以檢測水、甲烷、氧氣、臭氧和其他大氣組成份，還能分析行星溫度以及表面壓力的 Webb 太空望遠鏡加入戰場喔！），這樣令人興奮的發現就不會停止！

資料來源

• NASA Telescope Reveals Largest Batch of Earth-Size, Habitable-Zone Planets Around Single Star, NASA, 2017.2.23.
• TRAPPIST-1 官方網站