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芭芭拉.麥克林托克──嚮往自由的獨身研究者

科學大抖宅_96
・2016/06/15 ・7252字 ・閱讀時間約 15 分鐘 ・SR值 526 ・七年級

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我擁有很美好的時光──很難想像有更好的了。……我的人生很有意思,也非常、非常令人滿意。

1983年,諾貝爾生理與醫學獎頒給了細胞遺傳學家芭芭拉.麥克林托克(Barbara McClintock),以表彰她發現轉位因子(transposable element)的成就;這也是史上第一次由女性單獨獲得該獎項。在當時的記者會上,她這麼評論了自己的過往。然而,只要深入了解其生平,就會發現事情並非如此輕鬆;尤其,對一度考慮放棄研究工作的年輕麥克林托克而言,更是如此。

Barbara_McClintock_(1902-1992)
芭芭拉.麥克林托克在實驗室的照片(來源:維基百科

不像個女孩

芭芭拉.麥克林托克,1902年6月16日生於美國康乃狄克州。父親是醫生,奮力於建立自己的醫療診所;母親擅長彈奏鋼琴、繪畫和詩詞,靠教鋼琴課貼補家用。

出於種種家庭因素考量,芭芭拉從三歲開始、直到小學入學前,都與麻薩諸塞州的姑媽、姑丈同住。姑丈開著小貨車販賣魚貨,芭芭拉則跟著他到處跑,也常興致盎然觀察姑丈苦惱地修理車輛故障。

1908年,麥克林托克全家搬到紐約市布魯克林。可能天性使然,芭芭拉很早就顯露出獨立自主的性格,甚至在襁褓時期就習慣獨處。她鍾情於運動、以及個人就可以做的活動,例如閱讀、或靜靜坐著想事情。她會跟男生們一塊兒打球,卻跟小女生玩不起來。那時候的她,就像個小男生。

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芭芭拉的父母,一直秉持著相對開明的教養態度,讓她發展自己的興趣、也不會要求她表現得像個女孩。四歲時,父親還送了拳擊手套作為芭芭拉的生日禮物。他們認為,學校只是教育的一環,其他的生活教育一樣重要。例如,當芭芭拉表示出對溜冰的興趣,家裡就準備了最好的溜冰鞋給她,甚至允許她蹺課去溜冰。

芭芭拉和父親相當地親密。父親不但理解她,也樂於給予回應、和無微不至的照顧;母親雖然和她關係緊繃,卻也全力支持女兒的特立獨行。有次,鄰居大嬸指責芭芭拉,說她不但穿褲子[1]、還在街上跟男孩們遊玩,很不應該;必須好好學習當個女孩。獲知這件事後,她的母親立刻打電話給鄰居,堅定地要求對方不得再向芭芭拉講類似的話。

高中時期,麥克林托克發展出對科學和知識的興趣,不只常幫同學解答習題,還會試著找出不同的解法。她也開始察覺,要貫徹自己想做的事似乎並不容易;但無論如何,她都必須要順從自己的內心、不受外界限制。

麥克林托克一家四個小孩和母親的合照。(左三為芭芭拉。圖片來源)
麥克林托克一家四個小孩和母親的合照。(左三為芭芭拉。圖片來源

特立獨行

高中畢業後,儘管她想上大學,母親卻抱持反對意見:一方面,家境並不寬裕;二來,接受高等教育會讓女兒結不了婚。芭芭拉的兩位姊姊確實也在母親的勸說之下,沒有上大學(即使其中一位還獲得獎學金補助)。但母親的考量並不難理解。當時,美國女性連投票權都沒有,女人的生涯基本上完全仰賴於丈夫。

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無可奈何之下,芭芭拉工作了幾個月,並利用下班時間在圖書館自學。恰好,第一次世界大戰落幕,父親從軍旅歸來,帶來新的契機。她的父親雖然同意母親的說法、也預期芭芭拉的學術之路會走得相當艱辛,但還是採取了支持的態度,同意她進入康乃爾大學(Cornell University)農學院就讀。即使求學之路波折不斷,她的父母最終都還是選擇了在背後默默支持芭芭拉的決定。

時值1920年代,隨著戰爭結束,年輕士兵返鄉引起了新一波的社會風氣轉變。爵士樂誕生、較開放的性關係、非法酒吧[2]裡的飲酒作樂、原住民和同性戀等少數族群得到稍微平等的對待;女性的地位亦有所提昇,包括取得投票權。人稱咆哮的二十年代(Roaring Twenties)。

在當時的社會氛圍下,特立獨行的她如魚得水,率校園女學生之先,將頭髮理成鮑伯頭式的短髮、在公開場合抽菸;玩爵士樂,隨當地爵士樂團到酒吧或餐廳彈奏班卓琴(五弦琴)。她盡情地修習有興趣的科目,而且一點也不在意成績。

在大學裡,不論社交上、或智識上,麥克林托克都得到許多成長,不但獲選為女性新生的級長,也被邀請加入姊妹會;不過,當她發現姊妹會相當排外、並非所有人都能進入時,就拒絕了邀約。

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頭兩年,她也常常約會,不過這些關係都沒持續下去。日後她回憶:「我並沒有強烈的需求要和某人有依附之情,我就是感覺不到它。我永遠不了解婚姻,現在依然……我從來沒經歷過需要它的時刻。」獨處帶給她的舒適,以及對理解、學習新事物的狂喜,才真正構築了她的一生。對麥克林托克而言,最大的喜悅永遠來自於科學研究工作和解開謎團。

她不顧家人反對,選擇了就讀大學;也不顧旁人目光和社會對性別的枷鎖,盡情做自己想做的事;她不想受到感情的束縛,只願專注在喜歡的科學研究。

明確的志向

除了修習植物學系夏普教授(Lester W. Sharp)[3]所開的細胞學,1921年秋,她也選修了植物育種系哈奇森教授(C. B. Hutchison)的遺傳學;學期結束後,可能因為對麥克林托克的表現印象深刻,哈奇森打電話邀她繼續修習研究所的遺傳學課程。芭芭拉很高興地允諾了。「很明顯地,這通電話為我的未來定了調。此後我就一直待在遺傳學領域。」在自傳裡,她這麼回憶。

1923年,麥克林托克以很普通的成績(比B稍低一些),獲得主修植物育種和植物學的學士學位。正如她在生活各方面一直很清楚自己想要什麼,她對研究所的方向一點都不感到懷疑──那必須同時包含遺傳學和細胞學兩者;簡而言之,細胞遺傳學。

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她天殺地擺明是個新品種!

當時,康乃爾大學擁有一群傑出的遺傳學家,但遺傳學是由植物育種系開設,而該系卻不接受女性研究生[4]。所以,芭芭拉在植物學系註冊為研究生,主修細胞學,並副主修遺傳學和動物學。為了工作方便,她捨棄裙裝,改穿及膝五分褲──這在當時是很前衛的選擇。

麥克林托克很擅於使用顯微鏡,常常可以發現別人看不出的細胞結構和變化。對喜愛的事物,她的專注力與熱情令人驚訝。她曾講過這麼個小故事:

當我還是大學裡的菜鳥時,修了地質學──而且我真的很愛地質學。所有人沒有例外地都必須參加期末考。……我對這門科目太熟了,懂得的遠多過課堂傳授的,所以迫不及待希望期末考趕快來。……我一點都不想被寫名字這種事干擾,打算先看題目。我很開心地馬上作答,且極度享受這個過程。當一切順利完成,正打算寫下名字時,我卻一點也想不起來。我只能窘在那裡、無能為力。我也不好意思問其他人自己的名字到底是什麼──他們只會當我腦袋有問題。我愈來愈焦慮,直到約二十分鐘後名字才浮現在腦海中。

進入研究所後,她擔任細胞學家蘭多夫(Lowell Randolph)的助理。這段合作關係雖然短暫,但他們共同研究了玉米花粉裡染色體的減數分裂行為,並發表論文──這也催生了玉米的細胞遺傳學。

雖然麥克林托克還沒拿到學位,剛到康乃爾大學工作的博士後研究員羅茲(Marcus Rhoades)卻發現了她的才能。「見鬼了!」他說:「她天殺地擺明是個新品種![5]」在(後來成為她終生好友的)羅茲支持下,芭芭拉在康乃爾大學擔任研究生及博士後研究員期間,逐漸組織起一個小研究群組,成員包括了研究生、博士後研究員與教授,甚至未來的諾貝爾獎得主喬治.比德爾(George Beadle)。

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1927年博士班畢業後,麥克林托克留在康乃爾大學擔任講師。延續之前的研究,她發展出辨別玉米全部十條染色體的技術,並於1929年發表了玉米的染色體組型(idiogram);隨後,成功辨識出玉米最小染色體裡的基因連鎖群(linkage group);同時,又跟女研究生克萊頓[6]證實同源染色體在減數分裂時的染色體互換(crossover)作用;1931年,她發表了史上第一份玉米基因圖譜。

短短數年間,康乃爾大學研究群在玉米細胞遺傳學得到飛躍般的進展。

1929年,麥克林托克(右一)和同事的合照(圖片來源)
1929年,麥克林托克(右一)和同事的合照(圖片來源

獨身主義和尋找機會

雖然芭芭拉取得博士學位、事業亦蒸蒸日上,她的母親還是希望她能夠找到個好人家嫁了。在生活上,她非常地嚴以律己,時間也安排得有條不紊:所有行程都預先規劃得無縫接軌,以達最大的工作效率;相較之下,對於婚姻她卻是一點都沒有想要處理。她也曾有過對象,但麥克林托克認為自己太獨立、無法接受過於親密的關係。

婚姻只會是災難。男人不夠強……而且我知道我會是那個主導關係的人……我會讓他們的生活變得一團糟。

1931年開始,在美國國家科學研究委員會(National Research Council)及其他一些單位的經費支援下,除了康乃爾大學,她也分別到密蘇里大學和加州理工學院工作,開著她的福特A型車到處跑,並做了一系列重要研究。尤其,密蘇里大學的教授施泰德(Lewis Stadler)教導她如何利用X光引發玉米染色體的基因突變,這成了日後麥克林托克很重要的研究工具。她回憶道:「我每天早上都迫不及待地想趕快去實驗室,我痛恨睡覺。

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1933年,她短暫去了德國。但是,第二次世界大戰前夕的德國,社會氣氛並不好,以至於她很快就返回了美國。

此時她已得到博士學位接近七年,也做出許多重要成果。麥克林托克的名聲愈來愈響亮,但一直找不到全職的研究工作;她有著最傑出的學術成就,卻只能長期待在學術職位的最底層。那是艱困的經濟大蕭條年代,工作機會本就不多,提供給學術頂端女性的職缺更是幾乎沒有。即使如此,她卻依然堅持走著自己的路,尋找任何可能的機會。

若結婚就滾蛋

1936年,在好友施泰德的力薦下,麥克林托克終於得到密蘇里大學的助理教授一職。然而,這依然不是終身職,而且教員間的會議她也不能參與;不但升職無望,更可能隨時得捲鋪蓋走路。

有次,一位跟芭芭拉同名同姓的女士在報紙上刊登了結婚告示[7],密蘇里大學植物系主任氣急敗壞找了她來:「如果妳結婚,就會被炒魷魚。」在密蘇里大學的狀況真是「太糟了、太糟了、太糟了。[8]」麥克林托克多年後這麼抱怨:「女性的處境是令人難以置信地惡劣。

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她總是穿著褲裝;週末忘記帶系所鑰匙還會爬窗戶進去,引發軒然大波。同時,她的課堂教學也實在不亮眼。對於她種種「所謂」不得體的作風,以及差強人意的授課表現,密蘇里大學校方是看在眼裡、記在心裡。

1941年,麥克林托克最終忍無可忍,衝進院長辦公室,直截了當詢問是否有任何可能被晉升為終身職。對方搖著頭,給了否定的答案。事實上,只要施泰德離開密蘇里大學的話,她可能就會被革職──他又補充道。麥克林托克當下立刻做了決定,不想再留在這鳥地方了!即使不知道下一份工作在哪裡,她收拾行李、開著愛車,頭也不回地離開。總之,她是絕不會再回來了,即使轉行、再也不做遺傳學研究,也在所不惜。

當時,她的成就已經引發了遺傳學的革命,還是美國遺傳學會的副會長;她的早期實驗也被認為是最重要的生物學實驗之一。然而,她就是找不到穩定的經濟來源──終身職的研究工作幾乎只保留給男性,女性要得到是難上加難。

一直以來,麥克林托克總是順從自己的內心而行;即使路途艱險,尚能披荊斬棘、化險為夷。唯獨這次,她恐怕真的是無法再隨心所欲了……

絕望與轉機

離開密蘇里後,萬念俱灰,但麥克林托克仍念茲在茲自己的玉米田。她寫了信詢問好友羅茲的種田計畫。冷泉港(Cold Spring Harbor)。她得到如此答覆。

在羅茲的居中引介下,麥克林托克得到卡內基華盛頓研究所(Carnegie Institution of Washington)在冷泉港實驗室的一年聘研究職。雖然仍有所疑慮,不確定是否要持續這種生活,但她還是答應赴約。可能上天終於看到了她的努力。過不了多久,麥克林托克即被聘為終身職研究員──她總算可以專心種玉米了。

冷泉港實驗室對她來說,是最完美的工作場所:所有人都穿著牛仔褲、每週工作七、八十小時、而且都喜歡生物學研究;不需要教書,研究也沒有任何限制。「我有完全的自由……我可以做任何想做的事,而且不會有任何的反對意見,可說是完美。你無法找到比這更好的工作了──其實就像是沒工作一樣。」她這麼形容這份工作。

1944年,麥克林托克被選為美國國家科學院(National Academy of Sciences)史上第三位女院士;緊接著,1945年又獲選美國遺傳學會的會長。當她接到消息時,並沒有歡欣鼓舞,反而是百感交集地留下眼淚。如果她是男人,應該會很高興地接受這一切;但作為女人,感受就相當不同了──喜悅、壓力與責任夾雜而來。在寫給朋友的書信中,她說:「猶太人、女人和黑人已經習慣那些針對他們的各樣歧視,所以通常沒太多期待。我不是女性主義者,但我非常樂見那些加諸在猶太人、女人跟黑人等的不合理疆界被打破──這種事情對我們所有人都有益處。

麥克林托克和她在冷泉港的玉米田(圖片來源)
麥克林托克和她在冷泉港的玉米田(圖片來源

轉位因子與飽受冷落

從自己種的玉米田,麥克林托克發現,有別於她原先的預期,玉米顏色似乎呈現某種奇怪的模式。經過一番研究,她在玉米的染色體中發現了兩個特殊的基因位點(loci);二者不但可以在染色體中轉移位置,之間還存在緊密的關係。因為它們能夠控制其他基因的開啟或關閉,所以芭芭拉稱之為控制因子(controlling elements);隨著控制因子的移動,基因是否作用、和基因突變產生的效應,都不是固定不變的。甚至,外在環境也可能影響到基因的運作。

在此之前,基於過往的證據,遺傳學界認為,染色體裡基因的位置和順序是固定的、不太會發生變動。然而,麥克林托克的細心和追根究底,讓她發現了嶄新的、調節與控制基因的動態性運作機制。不僅如此,她更看出箇中蹊蹺:同樣的機制,或許也能為許多動、植物變種(如變種人X-Men)的成因提供解釋。現今,我們將這些自發移動的基因稱為轉位因子(transposable element),或是跳躍基因(jumping genes)。

1948年,麥克林托克寫了份報告,披露她的階段性發現;1951年,在冷泉港生物學專題討論會上,她正式發表了完整的論文。只不過,學界的反應一點兒也不好:不是困惑、就是質疑。緊接著,她又持續發表了數篇論文,社群的反應卻同樣冷淡;可以想見,芭芭拉感到非常地失望。最後,她將研究成果彙整成一篇長論文,於1953年出版;果不其然,還是乏人問津。

在那之後,她大都將研究成果紀錄在筆記本上、封存到書架的一角;僅偶爾出版一些簡短的研究摘要,甚至也不太發表演講了。即使沒人欣賞,她仍繼續著她那高深莫測的研究;同時,也廣泛涉獵其他不同的生物學領域。

我知道的科學家裡,沒有人能有這樣的紀律和自信去堅持所做的事。」日後,她的分子生物學家朋友如此形容那段時期。「當我發現他們不理解、也不當它一回事的時候,我很驚愕,但我並不在意。我就是知道我是對的。……光是研究本身就帶給了你莫大的愉悅。」芭芭拉本人倒是這麼描述。

或許,也不能怪罪生物學界的同行。當時,遺傳學的研究焦點已經改變;物理和化學原理被廣泛運用在生物學研究上,分子生物學正蓬勃發展,也獲得許多成果。另一方面,麥克林托克的實驗既困難又艱深;她也實在不擅長把複雜的研究講得淺顯易懂;即使是世界頂尖的遺傳學家都不見得明白她的研究。

此時,她已經偏離學界主流很遠,也沒辦法說服同儕相信她的成果。要一直到60年代晚期,細菌的轉位因子被發現;以及70年代,玉米基因被成功複製,其轉位因子亦被詳加分析之後,麥克林托克當初研究的重要性才被理解。名氣和名譽、也慢慢地聚集而來。

生命的榮光

1983年,在第一份轉位因子報告的35年後,諾貝爾獎的榮耀降臨於麥克林托克身上。雖然獎金對財務很有幫助,她卻很厭煩隨名氣而來的各式邀約與打擾;她一向不喜歡曝露在公眾的目光之下。

我不認為有比這裡(冷泉港實驗室)更好的機構,能如此讓人盡情做想做的事。如果是在其他單位,我肯定早就因為我做的那些事而被開除了。」她這麼回顧自己的研究生涯。冷泉港實驗室對研究員完全尊重與放手,就麥克林托克而言,是最好的工作環境;她也明白,自己的隨心所欲並不見容於大多數的研究單位。換言之,冷泉港實驗室和芭芭拉,若少了其中任何一者,轉位因子的重大發現都不可能那麼迅速出現。

雖然,在名義上她1967年就退休了,但她其實從未離開科學研究。直到接近九十歲了,麥克林托克才把工作時數縮減為每天八至九小時。她的研究,經歷了長時間的不被讚賞;她的人生,勇於對抗加諸在性別上的枷鎖。她也教導了我們,最重要的科學發現不見得馬上就會被社會認可、甚至也不會是最受注目的。她的學術成果直到現在都還是非常有用;她的成就與故事,也成為女性科學家的楷模。

1992年,她的朋友、學生和同事為她舉辦了盛大的生日派對,並出了專書紀念她的貢獻[9]。就在這個生命中最難忘的派對之後沒幾個月,1992年9月2日,麥克林托克瀟灑地離開了世界。當我們仔細回顧她的人生,正如同她終身所信奉的圭臬「我想要自由,[10]」所有的一切都是這麼率性、有主見、不受束縛──她是真正順從自己內心的自由人。

1992年出版的紀念專書
1992年出版的紀念專書

參考資料

  • 《Barbara McClintock》; J. Heather Cullen(Chelsea House Publishers)(2003)
  • 《The Tangled Field: Barbara McClintock’s search for the patterns of genetic control》;Nathaniel C. Comfort(Harvard University Press)(2001)
  • 《Barbara McClintock: Pioneering Geneticist》;Ray Spangenburg & Diane Moser(Chelsea House Publishers)(2008)
  • 《Encyclopedia of Science and Technology Communication》;Susanna Hornig Priest(SAGE Publications, Inc.)(2010)
  • 《Biographical Memoirs》;National Academy of Sciences of the United States of America(National Academy Press)(1999)
  • 《Nobel Prize Women in Science: Their Lives, Struggles, and Momentous Discoveries》;Sharon Bertsch McGrayne(Joseph Henry Press)(1998)
  • 《Handbook of Maize: Genetics and Genomics》;Jeff L. Bennetzen & Sarah C. Hake(Springer)(2009)
  • 《Classical Genetic Research and Its Legacy: The Mapping Cultures of Twentieth-Century Genetics》;Jean-Paul Gaudillière & Hans-Jörg Rheinberger(Taylor & Francis)(2005)

註釋

  • [1] 當時,褲裝並不算是女性的穿著。有興趣可以參考這篇文章
  • [2] 當時美國實行禁酒令,全面禁止一切酒精飲料的製造、販賣和進出口。
  • [3] 後來他成為麥克林托克的研究所指導教授。
  • [4] 根據近期的研究,當時植物育種系確實有女性研究生。這裡的矛盾還有待科學史研究者釐清。
  • [5] 原文:“Hell. It was so damn obvious. She was something special.”
  • [6] Harriet Creighton,日後亦成為植物學家和大學教授。
  • [7] 當時的人結婚,常常會利用刊登在報紙上的方式昭告天下。
  • [8] 原文:“Awful, awful, awful.” 因為很重要所以她說了三次。
  • [9] 《The dynamic Genome: Barbara McClintock’s Ideas in the Century of Genetics》; Cold Spring Harbor Press, 1992.
  • [10] 原文:“I want to be free.”。
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文章難易度
科學大抖宅_96
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在此先聲明,這是本名。小時動漫宅,長大科學宅,故稱大抖宅。物理系博士後研究員,大學兼任助理教授。人文社會議題鍵盤鄉民。人生格言:「我要成為阿宅王!」科普工作相關邀約請至 https://otakuphysics.blogspot.com/

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數智驅動未來:從信任到執行,AI 為企業創新賦能
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/01/13 ・4938字 ・閱讀時間約 10 分鐘

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本文由 鼎新數智 與 泛科學 共同規劃與製作

你有沒有想過,當 AI 根據病歷與 X 光片就能幫你診斷病症,或者決定是否批准貸款,甚至從無人機發射飛彈時,它的每一步「決策」是怎麼來的?如果我們不能知道 AI 的每一個想法步驟,對於那些 AI 輔助的診斷和判斷,要我們如何放心呢?

馬斯克與 OpenAI 的奧特曼鬧翻後,創立了新 AI 公司 xAI,並推出名為 Grok 的產品。他宣稱目標是以開源和可解釋性 AI 挑戰其他模型,而 xAI 另一個意思是 Explainable AI 也就是「可解釋性 AI」。

如今,AI 已滲透生活各處,而我們對待它的方式卻像求神問卜,缺乏科學精神。如何讓 AI 具備可解釋性,成為當前關鍵問題?

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AI 已滲透生活各處,而我們對待它的方式卻像求神問卜,缺乏科學精神。如何讓 AI 具備可解釋性,成為當前關鍵問題?圖/pexels

黑盒子模型背後的隱藏秘密

無法解釋的 AI 究竟會帶來多少問題?試想,現在許多銀行和貸款機構已經使用 AI 評估借貸申請者的信用風險,但這些模型往往如同黑箱操作。有人貸款被拒,卻完全不知原因,感覺就像被分手卻不告訴理由。更嚴重的是,AI 可能擅自根據你的住所位置或社會經濟背景給出負面評價,這些與信用風險真的相關嗎?這種不透明性只會讓弱勢群體更難融入金融體系,加劇貧富差距。這種不透明性,會讓原本就已經很難融入金融體系的弱勢群體,更加難以取得貸款,讓貧富差距越來越大,雪上加霜。

AI 不僅影響貸款,還可能影響司法公正性。美國部分法院自 2016 年起使用「替代性制裁犯罪矯正管理剖析軟體」 COMPAS 這款 AI 工具來協助量刑,試圖預測嫌犯再犯風險。然而,這些工具被發現對有色人種特別不友好,往往給出偏高的再犯風險評估,導致更重的刑罰和更嚴苛的保釋條件。更令人擔憂的是,這些決策缺乏透明度,AI 做出的決策根本沒法解釋,這讓嫌犯和律師無法查明問題根源,結果司法公正性就這麼被悄悄削弱了。

此外,AI 在醫療、社交媒體、自駕車等領域的應用,也充滿類似挑戰。例如,AI 協助診斷疾病,但若原因報告無法被解釋,醫生和患者又怎能放心?同樣地,社群媒體或是 YouTube 已經大量使用 AI 自動審查,以及智慧家居或工廠中的黑盒子問題,都像是一場越來越複雜的魔術秀——我們只看到結果,卻無法理解過程。這樣的情況下,對 AI 的信任感就成為了一個巨大的挑戰。

為什麼人類設計的 AI 工具,自己卻無法理解?

原因有二。首先,深度學習模型結構複雜,擁有數百萬參數,人類要追蹤每個輸入特徵如何影響最終決策結果,難度極高。例如,ChatGPT 中的 Transformer 模型,利用注意力機制(Attention Mechanism)根據不同詞之間的重要性進行特徵加權計算,因為機制本身涉及大量的矩陣運算和加權計算,這些數學操作使得整個模型更加抽象、不好理解。

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其次,深度學習模型會會從資料中學習某些「特徵」,你可以當作 AI 是用畫重點的方式在學習,人類劃重點目的是幫助我們加速理解。AI 的特徵雖然也能幫助 AI 學習,但這些特徵往往對人類來說過於抽象。例如在影像辨識中,人類習慣用眼睛、嘴巴的相對位置,或是手指數量等特徵來解讀一張圖。深度學習模型卻可能會學習到一些抽象的形狀或紋理特徵,而這些特徵難以用人類語言描述。

深度學習模型通常採用分佈式表示(Distributed Representation)來編碼特徵,意思是將一個特徵表示為一個高維向量,每個維度代表特徵的不同方面。假設你有一個特徵是「顏色」,在傳統的方式下,你可能用一個簡單的詞來表示這個特徵,例如「紅色」或「藍色」。但是在深度學習中,這個「顏色」特徵可能被表示為一個包含許多數字的高維向量,向量中的每個數字表示顏色的不同屬性,比如亮度、色調等多個數值。對 AI 而言,這是理解世界的方式,但對人類來說,卻如同墨跡測驗般難以解讀。

假設你有一個特徵是「顏色」,在傳統的方式下,你可能用一個簡單的詞來表示這個特徵,例如「紅色」或「藍色」。但是在深度學習中,這個「顏色」特徵可能被表示為一個包含許多數字的高維向量,向量中的每個數字表示顏色的不同屬性,比如亮度、色調等多個數值。圖/unsplash

試想,AI 協助診斷疾病時,若理由是基於醫生都無法理解的邏輯,患者即使獲得正確診斷,也會感到不安。畢竟,人們更相信能被理解的東西。

打開黑盒子:可解釋 AI 如何運作?我們要如何教育 AI?

首先,可以利用熱圖(heatmap)或注意力圖這類可視化技術,讓 AI 的「思維」有跡可循。這就像行銷中分析消費者的視線停留在哪裡,來推測他們的興趣一樣。在卷積神經網絡和 Diffusion Models 中 ,當 AI 判斷這張照片裡是「貓」還是「狗」時,我需要它向我們展示在哪些地方「盯得最緊」,像是耳朵的形狀還是毛色的分布。

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其次是局部解釋,LIME 和 SHAP 是兩個用來發展可解釋 AI 的局部解釋技術。

SHAP 的概念來自博弈,它將每個特徵看作「玩家」,而模型的預測結果則像「收益」。SHAP 會計算每個玩家對「收益」的貢獻,讓我們可以了解各個特徵如何影響最終結果。並且,SHAP 不僅能透過「局部解釋」了解單一個結果是怎麼來的,還能透過「全局解釋」理解模型整體的運作中,哪些特徵最重要。

以實際的情景來說,SHAP 可以讓 AI 診斷出你有某種疾病風險時,指出年齡、體重等各個特徵的影響。

LIME 的運作方式則有些不同,會針對單一個案建立一個簡單的模型,來近似原始複雜模型的行為,目的是為了快速了解「局部」範圍內的操作。比如當 AI 拒絕你的貸款申請時,LIME 可以解釋是「收入不穩定」還是「信用紀錄有問題」導致拒絕。這種解釋在 Transformer 和 NLP 應用中廣泛使用,一大優勢是靈活且計算速度快,適合臨時分析不同情境下的 AI 判斷。比方說在醫療場景,LIME 可以幫助醫生理解 AI 為何推薦某種治療方案,並說明幾個主要原因,這樣醫生不僅能更快做出決策,也能增加患者的信任感。

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第三是反事實解釋:如果改變一點點,會怎麼樣?

如果 AI 告訴你:「這家銀行不會貸款給你」,這時你可能會想知道:是收入不夠,還是年齡因素?這時你就可以問 AI:「如果我年輕五歲,或者多一份工作,結果會怎樣?」反事實解釋會模擬這些變化對結果的影響,讓我們可以了解模型究竟是如何「權衡利弊」。

最後則是模型內部特徵的重要性排序。這種方法能顯示哪些輸入特徵對最終結果影響最大,就像揭示一道菜中,哪些調味料是味道的關鍵。例如在金融風險預測中,模型可能指出「收入」影響了 40%,「消費習慣」占了 30%,「年齡」占了 20%。不過如果要應用在像是 Transformer 模型等複雜結構時,還需要搭配前面提到的 SHAP 或 LIME 以及可視化技術,才能達到更完整的解釋效果。

講到這裡,你可能會問:我們距離能完全信任 AI 還有多遠?又或者,我們真的應該完全相信它嗎?

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我們終究是想解決人與 AI 的信任問題

當未來你和 AI 同事深度共事,你自然希望它的決策與行動能讓你認可,幫你省心省力。因此,AI 既要「可解釋」,也要「能代理」。

當未來你和 AI 同事深度共事,你自然希望它的決策與行動能讓你認可,幫你省心省力。圖/unsplash

舉例來說,當一家公司要做一個看似「簡單」的決策時,背後的過程其實可能極為複雜。例如,快時尚品牌決定是否推出新一季服裝,不僅需要考慮過去的銷售數據,還得追蹤熱門設計趨勢、天氣預測,甚至觀察社群媒體上的流行話題。像是暖冬來臨,厚外套可能賣不動;或消費者是否因某位明星愛上一種顏色,這些細節都可能影響決策。

這些數據來自不同部門和來源,龐大的資料量與錯綜關聯使企業判斷變得困難。於是,企業常希望有個像經營大師的 AI 代理人,能吸收數據、快速分析,並在做決定時不僅給出答案,還能告訴你「為什麼要這麼做」。

傳統 AI 像個黑盒子,而可解釋 AI (XAI)則清楚解釋其判斷依據。例如,為什麼不建議推出厚外套?可能理由是:「根據天氣預測,今年暖冬概率 80%,過去三年數據顯示暖冬時厚外套銷量下降 20%。」這種透明解釋讓企業更信任 AI 的決策。

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但會解釋還不夠,AI 還需能真正執行。這時,就需要另一位「 AI 代理人」上場。想像這位 AI 代理人是一位「智慧產品經理」,大腦裝滿公司規則、條件與行動邏輯。當客戶要求變更產品設計時,這位產品經理不會手忙腳亂,而是按以下步驟行動:

  1. 檢查倉庫物料:庫存夠不夠?有沒有替代料可用?
  2. 評估交期影響:如果需要新物料,供應商多快能送到?
  3. 計算成本變化:用新料會不會超出成本預算?
  4. 做出最優判斷,並自動生成變更單、工單和採購單,通知各部門配合執行。

這位 AI 代理人不僅能自動處理每個環節,還會記錄每次決策結果,學習如何變得更高效。隨時間推移,這位「智慧產品經理」的判斷將更聰明、決策速度更快,幾乎不需人工干預。更重要的是,這些判斷是基於「以終為始」的原則,為企業成長目標(如 Q4 業績增長 10%)進行連續且動態地自我回饋,而非傳統系統僅月度檢核。

這兩位 AI 代理人的合作,讓企業決策流程不僅透明,還能自動執行。這正是數智驅動的核心,不僅依靠數據驅動決策,還要能解釋每一個選擇,並自動行動。這個過程可簡化為 SUPA,即「感知(Sensing)→ 理解(Understanding)→ 規劃(Planning)→ 行動(Acting)」的閉環流程,隨著數據的變化不斷進化。

偉勝乾燥工業為例,他們面臨高度客製化與訂單頻繁變更的挑戰。導入鼎新 METIS 平台後,偉勝成功將數智驅動融入業務與產品開發,專案準時率因此提升至 80%。他們更將烤箱技術與搬運機器人結合,開發出新形態智慧化設備,成功打入半導體產業,帶動業績大幅成長,創造下一個企業的增長曲線。

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值得一提的是,數智驅動不僅帶動業務增長,還讓員工擺脫繁瑣工作,讓工作更輕鬆高效。

數智驅動的成功不僅依賴技術,還要與企業的商業策略緊密結合。為了讓數智驅動真正發揮作用,企業首先要確保它服務於具體的業務需求,而不是為了技術而技術。

這種轉型需要有策略、文化和具體應用場景的支撐,才能讓數智驅動真正成為企業持續增長的動力。

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解密離岸風電政策環評:從審查標準到執行成效,一次看懂
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・2024/12/21 ・3546字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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本文由 環境部 委託,泛科學企劃執行。 

政策環評是什麼,跟一般環評差在哪?

隨著公共建設的規模越來越大,傳統的環境影響評估(EIA),難以應對當今層層疊疊的環境議題。當我們評估一項重大政策時,只看「單一開發案」已經不夠,就像評估一棵樹,卻忽略了整片森林。因此,政策環境影響評估(SEA)應運而生,它看樹,也看森林,從政策的角度進行更全面的考量與評估。

與只專注於「單一開發案」的個案環評不同,政策環評更像是一場全面性的檢視,強調兩個核心重點:「整合評估」與「儘早評估」。簡單來說,這不再是逐案評估的模式,而是要求政府在制定政策時,就先全面分析可能帶來的影響,從單一行為的侷限中跳脫,轉而聚焦在整體影響的視角。無論是環境的整體變化,還是多項行為累計起來的長期影響,政策環評的目的就是讓這些潛在問題能儘早浮現、儘早解決。

除此之外,政策環評還像是一個大型的協商平台,以永續發展為最高指導原則,公開整合來自不同利益團體、民眾與各機關的意見。這裡,決策單位不再只是單純的「評分者」,而是轉為「協調者」或「仲裁者」,協調各方的意見看法在這裡得到整合,讓過程更具包容性。

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政策環評並沒有所謂的「否決權」,而是側重意見的蒐集與整合,讓行政機關在政策推動時,能更全面地掌握各方意見。政策環評旨在建立系統化、彈性的決策評估程序(包含量化、特徵化等評估方式),也廣納社會面或民眾滿意度等影響因子,把正式與非正式的作法一併考量進去。再來,決策程序中能層層檢討、隨時修正,也建立了追蹤機制和成效評估標準(如環境殘餘效應、累積效應等),透過學習來強化決策品質與嚴謹度。就像一場球賽,隨時根據變化、調整策略。

這樣的制度設計,就非常適合離岸風電這類規模大、跨區域、影響層面廣泛的能源政策評估,讓我們可以在政策推動初期就想到整個工程對環境、產業發展與社會的諸多影響,也為後續政策執行奠定更穩固的基礎。

政策環評並沒有否決權,而是重在整合各方意見、量化影響以及建立追蹤與修正機制,這樣的制度設計便適用於離岸風電等大型政策評估。圖/envato

離岸風電為何需要的是政策環評?

離岸風電是能源轉型的重要策略之一,但這不是只在某塊空地上架幾個風車,而是要在廣闊的大海中進行大規模建設,牽涉的不僅是發電,還涉及海洋保育、航空交通、水下文化資產等議題,更與當地漁民的權益息息相關。

這樣的大型離岸風電工程,因海洋環境的風險和不確定性極高,很容易讓人擔心生態影響。如何在海洋生態保護和綠能發展之間找到平衡點?這就需要政策環評的把關,從多方檢視這些複雜的挑戰,確保政策推行既能穩妥,又能達成發電目標。

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2016 年 3 月,經濟部自願提出「離岸風電區塊開發政策評估說明書」,是臺灣首次針對再生能源政策所進行的政策環評。根據這份評估說明書,政府將採分期公告、逐年檢討的方式,每三年開放 0.5~1 百萬瓩(GW)的電量額度鼓勵業者投入開發。當時環保署(現為環境部)歷經九個月召開 2 次意見徵詢會議,蒐集環評委員、專家學者、相關機關、民眾等意見,最終於同年 12 月的環評委員會作出徵詢意見。這些協商和檢討的過程,讓政策「名正言順」,得以充分顧及各方利益與生態平衡。

共通性環境議題與因應對策

在「離岸風電區塊開發政策評估說明書」中,環評會議盤點了開發過程中共通的環境議題。

首先,對於海洋生態保育的重點,特別是對中華白海豚的保護。環評會要求風機基座必須距離白海豚棲地1公里以上,以減少對其生態的干擾。實際上,這項規範在後續的實務執行中更為嚴格,例如,福海二期示範風場已退縮到 2.5 公里外,臺電二期風場甚至退到 4.2 公里外,顯示政策環評確實發揮了實質作用。此外,針對施工期間的聲音干擾,要求施工需有 30 分鐘以上的打樁緩啟動時間,並限制聲量不得超過 180 分貝等。

針對鳥類保育,政策環評也訂立了具體規範。其中,包括風機之間必須留設 500 公尺以上的鳥類穿行廊道,並在施工期間避開每年 11 月至隔年 3 月的候鳥過境期。同時,為確保這些措施確實生效,工程方也被要求設置「鳥類活動監測系統」,持續追蹤、評估風場對鳥類的影響。

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此外,環評會也確立了「先遠後近」的開發原則,要求優先開發較單純的航道外側區塊,待累積足夠經驗及相關資料後,再進行近岸區域的開發。這項原則考量了近海生態系的複雜性,也顧到養殖漁業的漁民權益,展現出政策環評在平衡發展需求與環境保護上的價值。

新一代的審查機制:達成能源轉型及環境保護雙贏

為提升環評效率並確保審查品質,環境部參考過去離岸風電審查經驗,制定「風力發電離岸系統開發行為環境影響評估初審作業要點」,建立了全新的二階段審查機制。

環境部推動二階段審查機制,提升離岸風電環評效率與審查品質。圖/envato

這套新機制分為兩個階段。第一階段,就像「初步檢查」,由環境部依照檢核表進行初審,並由環評審查委員會執行秘書邀集 2-5 位環評委員進行初審,通過第一階段初審之業者,可取得經濟部遴選資格,其初審結果有效期為兩年,必要時可申請展延一年。接著進入「第二階段」,開發單位檢附目的事業主管機關核配的容量證明文件等資料,提供更詳細的環境影響說明書以進行實質審查。

檢核表明確規範了 15 大項審查事項、112 項檢核項目,涵蓋開發案的全生命週期。

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工程面,包含風機及海上變電站基礎設置、海域電纜路線規劃、陸域設施工程等硬體設施的規範。其中,風機基礎設置必須避開海岸保護區、河口、潮間帶等環境敏感區域,且須進行地震危害度分析。海域電纜部分,除特殊情形外,埋設深度至少須達 1.5 公尺,且不得跨越中華電信海底電纜 1 公里的範圍。

環境保護上,檢核表則對施工噪音管制訂立了明確標準。舉例來說,打樁期間警戒區 750 公尺範圍內的水下噪音不得超過 160 分貝,且必須全程採用最佳噪音防制工法。同時,每個開發案或聯席審查的風場,同一時間內只能進行一支基樁施作,而日落前一小時到日出前也不得啟動新的打樁作業。

環境監測計畫更是檢核表中的重點,分為「施工前、施工期間、營運期間」三階段,每個階段都規定了詳細的監測要求(包括海域底質監測、水下噪音監測、鯨豚目視監測等)。以鯨豚監測為例,每年需執行20趟次,四季中每季至少執行 2 趟次。此外,所有監測數據都必須上傳至環境部「環保專案成果倉儲系統」(https://epaw.moenv.gov.tw/)供各界查閱。

這套標準化的審查機制不僅解決了「同一風場可能有多家廠商重複調查或審查」的資源浪費,也透過明確的檢核項目,讓開發單位在規劃階段就能掌握更具體的環境保護要求。不僅如此,該機制亦確保了環境保護標準前後一致,避免不同案件之間標準不一。

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結語

透過新的審查機制,環境部正積極推動再生能源開發案的環評審查作業,在提升行政效率之餘,也確保環境影響評估的品質,支持臺灣的離岸風電開發及國家能源轉型政策,也做好把關。藉由標準化檢核表和二階段審查制度,期待能在推動能源轉型的同時落實環境保護。

為確保制度能持續精進,環境部每半年至一年會進行制度檢討,並持續公開所有環評書件於「環評書件查詢系統」(https://eiadoc.moenv.gov.tw/eiaweb/)。此外,環評會議召開前一週,也必須在指定網站公布開會訊息,讓民眾能申請列席旁聽或發表意見。透明化措施一方面展現了政府推動永續發展的決心,另一方面也確保全民能共同參與監督離岸風電的發展過程。未來,這套制度將在各界的檢視與建議中持續完善,為臺灣的永續發展貢獻心力,發揮環評作業的最大效益。

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【2004諾貝爾化學獎】蛋白質的分解機器
諾貝爾化學獎譯文_96
・2022/09/12 ・6710字 ・閱讀時間約 13 分鐘

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本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列,原文為《【2004諾貝爾化學獎】蛋白質的分解機器

  • 譯者/蔡蘊明|台大化學系名譽教授

譯者前言:今年的諾貝爾化學獎又落入了生化學家的口袋,連續兩年頒給生化學者並不常見,我想這應該是反映了現在化學研究的熱門趨勢。今年的諾貝爾化學獎讓我們注意到細胞是如何精妙的去控制它的蛋白質系統,昨日(十月六日)我在中研院生醫所聽了一場 2002 年諾貝爾生理及藥學獎的得主 H. Robert Horvitz 的演講,那是另一個熱門的題目:細胞凋亡,真是一場精采的演講,同樣的我們看到這些蛋白質的另一種運作。前幾日與一位生技系的學生聊到他未來想走的方向,言談之間他似乎認為蛋白質的化學已經熱門了好一陣子了,恐怕熱潮已過。不過從現實來看,在諾大的生命體系中,我們對它的瞭解實在是太少了,由這些蛋白質的研究看來,我覺得蛋白質的化學仍應是方興未艾吧!

後記:  詹健偉是我在 2003 年教過的學生,他原在植微系,後來轉入了生化科技系,從起初對生物系統的興趣加上對化學的熱愛導致他轉入生化科技的領域,然而這些年他逐漸的體認:「只有化學才能完美的解釋生物體系」,現在他已經決定投入“化學生物學”的領域。健偉是個認真的學生,他讀我的翻譯文章極為仔細,更進一步的從一個學生化的背景看出我許多翻譯的謬誤以及不通順之處。約莫半年前碰到他,他主動的提及願意幫我修改,一直到最近才讓我如願。有學生如此,是我的福分,感謝健偉也祝福他!

— 蔡蘊明 謹誌於 2006 年 10 月 9 日

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一個人的細胞中含有上百萬種的不同蛋白質,它們具有無數的重要功能:例如以酵素(或稱為酶)的型式存在的化學反應加速者,以荷爾蒙的型式存在的訊息傳導物質,在免疫的防禦上扮演要角以及負責細胞的型態和結構。今年的諾貝爾化學獎得主:席嘉諾佛(Aaron Ciechanover)、赫西柯(Avram Hershko)以及羅斯(Irwin Rose)研究在細胞中如何對一些不需要的蛋白質加上一種稱為泛素(ubiquitin)的多胜肽標籤,藉以調節某些蛋白質的存在,他們的研究在化學知識上有重要的突破。這些被加上標籤的蛋白質,接著會在一個稱為蛋白解體(proteasome)的細胞"垃圾處理機"中迅速的降解。

透過他們發現的這個蛋白質調節系統,這三位學者使得我們能在分子的層次瞭解細胞如何的控制許多重要的生化程序,例如細胞週期、DNA 的修補、基因的轉錄以及新合成之蛋白質的品質管制。有關這種形式之蛋白質凋亡控制的新知識也使得我們能解釋免疫防禦系統如何的運作,這個系統的缺陷可造成包括癌症在內的不同疾病。

被貼上毀滅標籤的蛋白質

分解是否需要能量?

當大部分的注意力和研究都集中在企圖瞭解細胞如何的控制某些蛋白質的合成時(這方面的研究產生了五個諾貝爾獎),與其相反的蛋白質降解則一直被視為是較不重要的。其實有一些簡單的蛋白質降解酶是早就知道的,一個例子就是胰蛋白酶(trypsin),這是一個存在於小腸中,將食物中的蛋白質分解為胺基酸的一種酵素。類似的,有一種稱為溶體(lysosome)的細胞胞器也早就被研究過,它的功能是把由細胞外吸入的蛋白質降解。這些降解程序的共通性在於這些功能不需要能量。

不過早在 1950 年代的實驗就顯示要分解細胞本身所具有的蛋白質是需要能量的,這個現象一直困擾著研究者,這個矛盾也就是今年的諾貝爾化學獎的背景:亦即細胞內蛋白質的分解需要能量,但是其它蛋白質的分解卻不需要額外的能量。解釋這個需要能量的蛋白質分解過程是由 Goldberg 與其研究夥伴在 1977 年踏出了第一步,他們從一種稱為網狀紅血球(reticulocyte)之未成熟的紅血球,製造出一個不含細胞的萃取物,倚賴ATP(ATP = adenosine triphosphate;是一種細胞的能量貨幣)的能量,這種物質可以催化不正常蛋白質的分解。

運用這個萃取物,今年的三位諾貝爾化學獎得主在 1970 年代後期及 1980 年代初,透過一系列劃時代的生化研究,成功的顯示在細胞中的蛋白質分解,是透過一系列一步步的反應,導致要被摧毀的蛋白質被掛上一個稱為泛素(ubiquitin)的多胜肽標籤。這個過程使得細胞可以非常高的專一性分解不需要的蛋白質,而且就是這一個調控的過程需要能量。與可逆的蛋白質修飾例如磷酸化(1992 年的諾貝爾生理醫學獎)不同之處是:被聚泛素化(polyubiquitination)調控的反應,常是不可逆的,因為被掛上標籤的蛋白質最後被摧毀了。大部分的這些工作是在以色列 Haifa 大學的赫西柯以及席嘉諾佛在休假年,於美國費城的 Fox Chase 癌症中心的羅斯博士的實驗室所完成的。

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泛素的標籤

這個後來被發現用在需要分解掉的蛋白質上所貼的標籤,早在 1975 年就從小牛胸腺中被分離出來,它是一個由 76 個胺基酸所組成的多肽,該分子被認為參與在白血球的成熟過程中,其後由於這個化學分子在各種不同的組織和生物體中(細菌除外)亦被發現,因此被賦予了泛素(ubiquitin)的名稱(ubique在希臘文中有到處或廣泛的意思)(圖一)。

(圖一)泛素:一個共通的多胜肽代表"死亡之吻"

發現由泛素所媒介的蛋白質分解

在赫西柯取得博士學位之後,研究了一陣子肝細胞中倚賴能量的蛋白質分解,不過在 1977 年決定改為研究上述的網狀紅血球萃取物,這個萃取物含有大量的血紅素,嚴重的影響實驗,在企圖利用層析法來去除血紅素時,席嘉諾佛以及赫西柯發現這個萃取物可被分成兩個部分,二者個別都沒有生化活性,但是他們發現一旦二者混合在一起,那個倚賴 ATP 的蛋白質分解活性就恢復了。在 1978 年他們發表了其中一個部分中的具活性物質,是一個對熱穩定的多肽,分子量只有 9000,他們稱之為 APF-1,這個物質後來證實為泛素。

席嘉諾佛,赫西柯,與羅斯在 1980 年發表了兩份決定性的突破工作,在這之前 APF-1 的功能是完全不清楚的。這頭一份報告顯示 APF-1 是以共價鍵(就是一種很穩定的化學鍵結)與萃取物中的各種不同蛋白質結合。在第二部份的報告更進一步的顯示有許多個 APF-1 鍵結在同一個目標蛋白上,此一現象被稱為聚泛素化(polyubiquitination)。我們現在知道這個將目標蛋白質多次泛素化的步驟,是一個導致蛋白質在蛋白解體(proteasome)中降解的啟動信號;也就是這個聚泛素化反應,在蛋白質貼上降解的標籤,或可稱其為"死亡之吻"。

就這麼一擊,這些完全未預期的發現,改變了其後的研究方向:現在就可以集中力量開始鑑定那些將泛素接上蛋白質標靶的酵素系統。由於泛素普遍的存在於各種不同的組織和生物體中,大家很快的體認到,由泛素所媒介的蛋白質分解對細胞一定是很普遍而重要的。研究者更進一步的推測,那個倚賴 ATP 的能量需求,可能是為了讓細胞控制這個程序的專一性。

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這個研究領域就此大開,而在 1981 到 1983 年間,席嘉諾佛,赫西柯,羅斯與他們的博士後研究員及研究生發展了一套“多重步驟泛素標籤化假說”,這個假說是基於三個新發現之酵素的活性,他們稱這三個酵素為 E1、E2與E3(圖二)。我們現在知道一個尋常的哺乳類細胞含有一個或數個不同的 E1 酵素,大約幾十個 E2 酵素,以及幾百個不同的 E3 酵素,就是這個 E3 酵素的專一性,決定了在細胞中要為哪些蛋白質貼上標籤,然後在垃圾處理機中摧毀。

到這個節骨眼為止,所有的研究都是在沒有細胞的系統中進行的,為了也能夠研究泛素所媒介的蛋白質降解之生理功能,赫西柯與其協同工作人員發展了一種免疫化學方法:用數種放射性胺基酸,以瞬間脈衝的方式來培養細胞,可標定細胞內某一個瞬間所合成的蛋白質。但是泛素中剛好沒有這幾種胺基酸,所以在這瞬間合成的泛素並未被放射性標記。利用泛素的抗體,可以將 "泛素-蛋白質"複合體自該細胞中分離出來,而其中的蛋白質的確具有放射性標記。實驗結果顯示,細胞中也確實以泛素系統來分解有缺陷的蛋白。我們現在知道細胞中大約 30% 的新合成蛋白質都會被垃圾處理機分解,因為它們沒有通過細胞的嚴格品質管制。

(圖二)泛素所媒介的蛋白質降解
  1. E1 酵素活化泛素分子,這個步驟需要 ATP 形式的能量。
  2. 泛素分子被轉移到另一個不同的酵素 E2。
  3. E3 酵素可辨認需要摧毀的目標蛋白質,"E2-泛素"複合物和"E3酵素"結合的位置,非常接近目標蛋白質。這個非常接近的距離,使得泛素標籤足以被轉移到目標蛋白上。
  4. E3 酵素釋放出具有泛素標記的蛋白質。
  5. 最後一步重複數次直到一個由泛素分子構成的的短鏈接在目標蛋白質上。
  6. 這個泛素的短鏈在垃圾處理機的開口處被辨識後,泛素標籤脫落而蛋白質被允許進入並被切成碎片。

蛋白解體-細胞的垃圾處理機

什麼是蛋白解體?一個人類細胞含有約 30,000 個蛋白解體,這個桶狀的結構體可以基本上將所有的蛋白質分解為七到九個胺基酸長短的胜肽,蛋白解體的活性表面是位於桶的內璧,也就是與細胞的其它部份是分隔開來的,唯一能進入蛋白解體的桶中活性表面的方式是必須透過"鎖",鎖能夠辨認接有多個泛素構成的短鏈之蛋白質,藉由 ATP 的能量將蛋白質變性(denature),並在泛素構成的短鏈移除後允許蛋白質進入,並將之降解,降解出來的胜肽由蛋白解體的另外一端釋放出來。因此蛋白解體本身並不能挑選蛋白質,決定哪一些蛋白質需要貼上銷毀的標籤,是 E3 酵素的工作。(圖三)

(圖三)細胞的垃圾處理機。黑點代表具有蛋白質分解活性的表面。

最近的研究

當貼上泛素標籤的蛋白質分解過程背後的生化機制在 1983 年被暴露後,它在生理學上的重要性尚未能完全掌握,雖然知道它在銷毀細胞內具有缺陷的蛋白質上是非常重要的,但是再進一步的,就需要一個突變的細胞來研究泛素的系統,藉著仔細的研究一個突變的細胞與正常的細胞在不同的生長條件下有何不同,希望知道細胞中有哪些反應是與泛素的系統有關,這才能得到更清晰的概念。

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一個突變的老鼠細胞在 1980 年由一個東京的研究小組分離出來,他們的突變老鼠細胞含有一個因為突變之故而對溫度非常敏感的蛋白質。在較低溫度時它能發揮應有的功能,但是在高溫時則否,因此在高溫時培養的細胞會停止生長。此外,在高溫時它們顯示其 DNA 的合成會有缺陷以及一些其它的錯誤功能。一群在波士頓的研究人員很快的發現這個突變鼠細胞中對熱敏感的蛋白質是泛素活化酵素 E1,顯然泛素的活化對細胞的運作及複製是不可或缺的,正常蛋白質分解控管不僅對細胞中不正確蛋白質的銷毀很重要,也可能參與了細胞週期、DNA 的複製以及染色體結構的控管。

從 1980 年代末期開始,研究者鑑定出許多生理上很重要的基質是泛素所媒介的蛋白質分解機制中的標靶,在此我們僅提幾個最重要的為例子。

避免植物的自我授粉

大部份的植物是兩性或雌雄同株的,自我授粉將會導致基因多樣性的逐漸喪失,長期而言將造成該物種的完全絕滅,因此為了避免這個情形,植物利用泛素所媒介的蛋白質分解機制來排除"自身"的花粉,雖然完整的機制尚未明朗,但是已知 E3 酵素參與了運作,而且當加入蛋白解體的抑制劑時,排除自身花粉的能力就被削弱。

(圖四)細胞週期中控制染色體分離的機制:剪刀代表分解蛋白質的酵素而綁住剪刀的繩子代表它的抑制劑,APC 將這條繩子貼上標籤造成繩子的分解,剪刀就會釋放出來,接著將那條綁在染色體周圍的繩子切斷,最後造成染色體分離。

細胞週期的控制

當一個細胞要複製自己的時候會有許多的化學反應參與其中,在人體中的 DNA 有六十億個鹼基對必須複製,它們聚集成必須拷貝的 23 對染色體。普通的細胞分裂(也就是有絲分裂),形成生殖細胞(減數分裂),都與今年的諾貝爾化學獎的研究領域有許多交集。在此運作的 E3 酵素稱為"有絲分裂後期促進複合體"(anaphase-promoting complex簡稱 APC),其功能在檢查細胞是否離開了有絲分裂期,這個酵素複合體也被發現在有絲分裂及減數分裂過程中,對染色體的分離扮演了重要的角色。有一個不同的蛋白質複合體,它的功能就好像是一條綁在染色體周圍的繩子,將一對染色體綁在一起(圖四)。在一個特定的訊號出現後,APC 會在一個"降解蛋白質酵素"的抑制劑上貼上標籤,因此這個抑制劑就會被帶到蛋白解體中分解掉,而前述的那個降解蛋白質的酵素就會被釋放出來,在經過活化後將那條綁在染色體周圍的繩子切斷,一但繩子脫落,那一對染色體就會分離。在減數分裂時,錯誤的染色體分裂,是造成孕婦自然流產最常見的原因;一條多出來的人類第 21 號染色體會導致唐氏症;大部份的惡性腫瘤會具有數目改變的染色體,其原因也是由於有絲分裂時錯誤的染色體分裂。

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DNA 的修補,癌症以及細胞凋亡

蛋白質 p53 被封為"基因體的守護神",它也是一個腫瘤抑制基因(tumor-suppressor gene),這個意思是只要細胞能製造 p53 就可以阻擋癌症的發生。可以非常確定的,在所有人類癌症中有至少一半的蛋白質是突變的。在一個正常細胞中,蛋白質 p53 一直不斷的被製造和分解,因此其數量是很低的,而它的分解是透過泛素標籤化過程以及負責與 p53 形成複合體的相關 E3 酵素來調控;當 DNA 受到損傷後,蛋白質 p53 會被磷酸化而無法與 E3 酵素結合,p53 的分解無法進行,因此細胞內的 p53 數量迅速增高。蛋白質 p53 的功能是作為一個轉錄因子(transcription factor),換言之就是一個調控某些基因表現的蛋白質。蛋白質 p53 會與控制 DNA 修補以及細胞凋亡的基因結合,並調控該基因,當它的數量升高時會影響細胞週期藉以保留時間給 DNA 修補的運作,倘若這個 DNA 的損傷過於嚴重,計劃性細胞凋亡將會啟動而導致細胞的"自殺"。

人類乳突病毒的感染與子宮頸癌的發生有極大的關聯性,這個病毒避開了 p53 所控制的關卡,它的方法是透過它的蛋白質去活化並改變某一個 E3 酵素(稱為 E6-AP)的辨識行為,E6-AP 被騙去將蛋白質 p53 貼上死亡的標籤而造成 p53 的消失,這個後果是被感染的細胞無法正常的修補其 DNA 所受到的傷害或者引起計劃性細胞凋亡,DNA 突變的數目增加最後終於導致癌症的發生。

免疫與發炎反應

有某一個轉錄因子調控著細胞中許多與免疫防禦及發炎反應有關的重要基因,這個蛋白質,亦即這個轉錄因子,在細胞質中是與一個抑制蛋白質結合在一起的,在這個結合的狀態下,此一轉錄因子是沒有活性的。當細胞暴露到病毒時或有其它的訊號物質出現時,這個抑制蛋白質就會被磷酸化,接著被貼上銷毀的標籤而送到蛋白解體中分解掉,此時被釋放出來的轉錄因子被運送到細胞核中,在那裡它與某些特定的基因結合,進而啟動這些基因的表現。

免疫防禦系統中,被病毒感染的細胞,會利用泛素-蛋白解體系統,將病毒蛋白質降解到適當大小的多肽,這些多肽會被呈獻到細胞的表面。T 淋巴細胞會辨識這些多肽然後攻擊這些細胞,這是我們的免疫系統對抗病毒感染的一項重要防禦方式。

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纖維囊腫症(cystic fibrosis)

一個稱為纖維囊腫症的遺傳疾病,簡稱 CF,是由一種不具功能的細胞膜氯離子通道(稱為 CFTR;纖維囊腫跨膜通道傳導調節蛋白)所造成。大部份的纖維囊腫病患都具有一個相同的基因損傷,也就是一個在 CFTR 蛋白質上缺少了一個苯丙胺酸的胺基酸。這個突變導致了這個蛋白質的錯誤摺疊結構,使得該錯誤摺疊蛋白被保留在細胞的蛋白質品管系統中,這個品管系統要確實的將此一錯誤摺疊的蛋白質透過泛素-蛋白解體系統銷毀,而不能將之傳送到細胞膜上,一個沒有正常氯離子通道的細胞將無法透過細胞膜傳送氯離子,這就影響到肺部以及一些其它組織的分泌系統,造成肺黏膜液的增加而破壞其功能,更大幅的增加其受到感染的危險性。

這個泛素系統已經成為一個很有趣的研究領域,可用來發展治療各種疾病的藥物,在此的工作方向可以利用泛素所媒介的蛋白質分解機制去避免某些特定蛋白質的分解,也可以設計成讓這個系統將某一個不想要的蛋白質清除。已經有一個在進行臨床實驗的藥,那是一個稱為 Velcade(PS341)的蛋白解體抑制劑,可以用來醫治多重性骨髓瘤(multiple myeloma),這是一種會影響體內製造抗原的細胞的一種癌症。

今年的得獎者從分子的基礎上解釋了一個對高等細胞而言極為重要的蛋白質控制系統,由泛素所媒介的蛋白質分解機制所控制的細胞功能,現在一直不斷的有新的發現,而這方面的研究也在世界各地無數的實驗室中進行著。

參考資料

這份文章是譯自諾貝爾獎委員會公佈給大眾的閱讀資料:

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http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/public.html

有意進一步的瞭解就得詳讀以下資訊:

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/adv.html

原文附有一個很精采的動畫,對這個蛋白質控制系統有畫龍點睛之妙,推薦各位看看:

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/animation.html

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諾貝爾化學獎譯文_96
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「諾貝爾化學獎專題」系列文章,為臺大化學系名譽教授蔡蘊明等譯者,依諾貝爾化學獎委員會的新聞稿編譯而成。泛科學獲得蔡蘊明老師授權,將多年來的編譯文章收錄於此。 原文請參見:諾貝爾化學獎專題系列