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芭芭拉.麥克林托克──嚮往自由的獨身研究者

科學大抖宅_96
・2016/06/15 ・7252字 ・閱讀時間約 15 分鐘 ・SR值 526 ・七年級

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我擁有很美好的時光──很難想像有更好的了。……我的人生很有意思,也非常、非常令人滿意。

1983年,諾貝爾生理與醫學獎頒給了細胞遺傳學家芭芭拉.麥克林托克(Barbara McClintock),以表彰她發現轉位因子(transposable element)的成就;這也是史上第一次由女性單獨獲得該獎項。在當時的記者會上,她這麼評論了自己的過往。然而,只要深入了解其生平,就會發現事情並非如此輕鬆;尤其,對一度考慮放棄研究工作的年輕麥克林托克而言,更是如此。

Barbara_McClintock_(1902-1992)
芭芭拉.麥克林托克在實驗室的照片(來源:維基百科

不像個女孩

芭芭拉.麥克林托克,1902年6月16日生於美國康乃狄克州。父親是醫生,奮力於建立自己的醫療診所;母親擅長彈奏鋼琴、繪畫和詩詞,靠教鋼琴課貼補家用。

出於種種家庭因素考量,芭芭拉從三歲開始、直到小學入學前,都與麻薩諸塞州的姑媽、姑丈同住。姑丈開著小貨車販賣魚貨,芭芭拉則跟著他到處跑,也常興致盎然觀察姑丈苦惱地修理車輛故障。

1908年,麥克林托克全家搬到紐約市布魯克林。可能天性使然,芭芭拉很早就顯露出獨立自主的性格,甚至在襁褓時期就習慣獨處。她鍾情於運動、以及個人就可以做的活動,例如閱讀、或靜靜坐著想事情。她會跟男生們一塊兒打球,卻跟小女生玩不起來。那時候的她,就像個小男生。

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芭芭拉的父母,一直秉持著相對開明的教養態度,讓她發展自己的興趣、也不會要求她表現得像個女孩。四歲時,父親還送了拳擊手套作為芭芭拉的生日禮物。他們認為,學校只是教育的一環,其他的生活教育一樣重要。例如,當芭芭拉表示出對溜冰的興趣,家裡就準備了最好的溜冰鞋給她,甚至允許她蹺課去溜冰。

芭芭拉和父親相當地親密。父親不但理解她,也樂於給予回應、和無微不至的照顧;母親雖然和她關係緊繃,卻也全力支持女兒的特立獨行。有次,鄰居大嬸指責芭芭拉,說她不但穿褲子[1]、還在街上跟男孩們遊玩,很不應該;必須好好學習當個女孩。獲知這件事後,她的母親立刻打電話給鄰居,堅定地要求對方不得再向芭芭拉講類似的話。

高中時期,麥克林托克發展出對科學和知識的興趣,不只常幫同學解答習題,還會試著找出不同的解法。她也開始察覺,要貫徹自己想做的事似乎並不容易;但無論如何,她都必須要順從自己的內心、不受外界限制。

麥克林托克一家四個小孩和母親的合照。(左三為芭芭拉。圖片來源)
麥克林托克一家四個小孩和母親的合照。(左三為芭芭拉。圖片來源

特立獨行

高中畢業後,儘管她想上大學,母親卻抱持反對意見:一方面,家境並不寬裕;二來,接受高等教育會讓女兒結不了婚。芭芭拉的兩位姊姊確實也在母親的勸說之下,沒有上大學(即使其中一位還獲得獎學金補助)。但母親的考量並不難理解。當時,美國女性連投票權都沒有,女人的生涯基本上完全仰賴於丈夫。

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無可奈何之下,芭芭拉工作了幾個月,並利用下班時間在圖書館自學。恰好,第一次世界大戰落幕,父親從軍旅歸來,帶來新的契機。她的父親雖然同意母親的說法、也預期芭芭拉的學術之路會走得相當艱辛,但還是採取了支持的態度,同意她進入康乃爾大學(Cornell University)農學院就讀。即使求學之路波折不斷,她的父母最終都還是選擇了在背後默默支持芭芭拉的決定。

時值1920年代,隨著戰爭結束,年輕士兵返鄉引起了新一波的社會風氣轉變。爵士樂誕生、較開放的性關係、非法酒吧[2]裡的飲酒作樂、原住民和同性戀等少數族群得到稍微平等的對待;女性的地位亦有所提昇,包括取得投票權。人稱咆哮的二十年代(Roaring Twenties)。

在當時的社會氛圍下,特立獨行的她如魚得水,率校園女學生之先,將頭髮理成鮑伯頭式的短髮、在公開場合抽菸;玩爵士樂,隨當地爵士樂團到酒吧或餐廳彈奏班卓琴(五弦琴)。她盡情地修習有興趣的科目,而且一點也不在意成績。

在大學裡,不論社交上、或智識上,麥克林托克都得到許多成長,不但獲選為女性新生的級長,也被邀請加入姊妹會;不過,當她發現姊妹會相當排外、並非所有人都能進入時,就拒絕了邀約。

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頭兩年,她也常常約會,不過這些關係都沒持續下去。日後她回憶:「我並沒有強烈的需求要和某人有依附之情,我就是感覺不到它。我永遠不了解婚姻,現在依然……我從來沒經歷過需要它的時刻。」獨處帶給她的舒適,以及對理解、學習新事物的狂喜,才真正構築了她的一生。對麥克林托克而言,最大的喜悅永遠來自於科學研究工作和解開謎團。

她不顧家人反對,選擇了就讀大學;也不顧旁人目光和社會對性別的枷鎖,盡情做自己想做的事;她不想受到感情的束縛,只願專注在喜歡的科學研究。

明確的志向

除了修習植物學系夏普教授(Lester W. Sharp)[3]所開的細胞學,1921年秋,她也選修了植物育種系哈奇森教授(C. B. Hutchison)的遺傳學;學期結束後,可能因為對麥克林托克的表現印象深刻,哈奇森打電話邀她繼續修習研究所的遺傳學課程。芭芭拉很高興地允諾了。「很明顯地,這通電話為我的未來定了調。此後我就一直待在遺傳學領域。」在自傳裡,她這麼回憶。

1923年,麥克林托克以很普通的成績(比B稍低一些),獲得主修植物育種和植物學的學士學位。正如她在生活各方面一直很清楚自己想要什麼,她對研究所的方向一點都不感到懷疑──那必須同時包含遺傳學和細胞學兩者;簡而言之,細胞遺傳學。

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她天殺地擺明是個新品種!

當時,康乃爾大學擁有一群傑出的遺傳學家,但遺傳學是由植物育種系開設,而該系卻不接受女性研究生[4]。所以,芭芭拉在植物學系註冊為研究生,主修細胞學,並副主修遺傳學和動物學。為了工作方便,她捨棄裙裝,改穿及膝五分褲──這在當時是很前衛的選擇。

麥克林托克很擅於使用顯微鏡,常常可以發現別人看不出的細胞結構和變化。對喜愛的事物,她的專注力與熱情令人驚訝。她曾講過這麼個小故事:

當我還是大學裡的菜鳥時,修了地質學──而且我真的很愛地質學。所有人沒有例外地都必須參加期末考。……我對這門科目太熟了,懂得的遠多過課堂傳授的,所以迫不及待希望期末考趕快來。……我一點都不想被寫名字這種事干擾,打算先看題目。我很開心地馬上作答,且極度享受這個過程。當一切順利完成,正打算寫下名字時,我卻一點也想不起來。我只能窘在那裡、無能為力。我也不好意思問其他人自己的名字到底是什麼──他們只會當我腦袋有問題。我愈來愈焦慮,直到約二十分鐘後名字才浮現在腦海中。

進入研究所後,她擔任細胞學家蘭多夫(Lowell Randolph)的助理。這段合作關係雖然短暫,但他們共同研究了玉米花粉裡染色體的減數分裂行為,並發表論文──這也催生了玉米的細胞遺傳學。

雖然麥克林托克還沒拿到學位,剛到康乃爾大學工作的博士後研究員羅茲(Marcus Rhoades)卻發現了她的才能。「見鬼了!」他說:「她天殺地擺明是個新品種![5]」在(後來成為她終生好友的)羅茲支持下,芭芭拉在康乃爾大學擔任研究生及博士後研究員期間,逐漸組織起一個小研究群組,成員包括了研究生、博士後研究員與教授,甚至未來的諾貝爾獎得主喬治.比德爾(George Beadle)。

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1927年博士班畢業後,麥克林托克留在康乃爾大學擔任講師。延續之前的研究,她發展出辨別玉米全部十條染色體的技術,並於1929年發表了玉米的染色體組型(idiogram);隨後,成功辨識出玉米最小染色體裡的基因連鎖群(linkage group);同時,又跟女研究生克萊頓[6]證實同源染色體在減數分裂時的染色體互換(crossover)作用;1931年,她發表了史上第一份玉米基因圖譜。

短短數年間,康乃爾大學研究群在玉米細胞遺傳學得到飛躍般的進展。

1929年,麥克林托克(右一)和同事的合照(圖片來源)
1929年,麥克林托克(右一)和同事的合照(圖片來源

獨身主義和尋找機會

雖然芭芭拉取得博士學位、事業亦蒸蒸日上,她的母親還是希望她能夠找到個好人家嫁了。在生活上,她非常地嚴以律己,時間也安排得有條不紊:所有行程都預先規劃得無縫接軌,以達最大的工作效率;相較之下,對於婚姻她卻是一點都沒有想要處理。她也曾有過對象,但麥克林托克認為自己太獨立、無法接受過於親密的關係。

婚姻只會是災難。男人不夠強……而且我知道我會是那個主導關係的人……我會讓他們的生活變得一團糟。

1931年開始,在美國國家科學研究委員會(National Research Council)及其他一些單位的經費支援下,除了康乃爾大學,她也分別到密蘇里大學和加州理工學院工作,開著她的福特A型車到處跑,並做了一系列重要研究。尤其,密蘇里大學的教授施泰德(Lewis Stadler)教導她如何利用X光引發玉米染色體的基因突變,這成了日後麥克林托克很重要的研究工具。她回憶道:「我每天早上都迫不及待地想趕快去實驗室,我痛恨睡覺。

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1933年,她短暫去了德國。但是,第二次世界大戰前夕的德國,社會氣氛並不好,以至於她很快就返回了美國。

此時她已得到博士學位接近七年,也做出許多重要成果。麥克林托克的名聲愈來愈響亮,但一直找不到全職的研究工作;她有著最傑出的學術成就,卻只能長期待在學術職位的最底層。那是艱困的經濟大蕭條年代,工作機會本就不多,提供給學術頂端女性的職缺更是幾乎沒有。即使如此,她卻依然堅持走著自己的路,尋找任何可能的機會。

若結婚就滾蛋

1936年,在好友施泰德的力薦下,麥克林托克終於得到密蘇里大學的助理教授一職。然而,這依然不是終身職,而且教員間的會議她也不能參與;不但升職無望,更可能隨時得捲鋪蓋走路。

有次,一位跟芭芭拉同名同姓的女士在報紙上刊登了結婚告示[7],密蘇里大學植物系主任氣急敗壞找了她來:「如果妳結婚,就會被炒魷魚。」在密蘇里大學的狀況真是「太糟了、太糟了、太糟了。[8]」麥克林托克多年後這麼抱怨:「女性的處境是令人難以置信地惡劣。

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她總是穿著褲裝;週末忘記帶系所鑰匙還會爬窗戶進去,引發軒然大波。同時,她的課堂教學也實在不亮眼。對於她種種「所謂」不得體的作風,以及差強人意的授課表現,密蘇里大學校方是看在眼裡、記在心裡。

1941年,麥克林托克最終忍無可忍,衝進院長辦公室,直截了當詢問是否有任何可能被晉升為終身職。對方搖著頭,給了否定的答案。事實上,只要施泰德離開密蘇里大學的話,她可能就會被革職──他又補充道。麥克林托克當下立刻做了決定,不想再留在這鳥地方了!即使不知道下一份工作在哪裡,她收拾行李、開著愛車,頭也不回地離開。總之,她是絕不會再回來了,即使轉行、再也不做遺傳學研究,也在所不惜。

當時,她的成就已經引發了遺傳學的革命,還是美國遺傳學會的副會長;她的早期實驗也被認為是最重要的生物學實驗之一。然而,她就是找不到穩定的經濟來源──終身職的研究工作幾乎只保留給男性,女性要得到是難上加難。

一直以來,麥克林托克總是順從自己的內心而行;即使路途艱險,尚能披荊斬棘、化險為夷。唯獨這次,她恐怕真的是無法再隨心所欲了……

絕望與轉機

離開密蘇里後,萬念俱灰,但麥克林托克仍念茲在茲自己的玉米田。她寫了信詢問好友羅茲的種田計畫。冷泉港(Cold Spring Harbor)。她得到如此答覆。

在羅茲的居中引介下,麥克林托克得到卡內基華盛頓研究所(Carnegie Institution of Washington)在冷泉港實驗室的一年聘研究職。雖然仍有所疑慮,不確定是否要持續這種生活,但她還是答應赴約。可能上天終於看到了她的努力。過不了多久,麥克林托克即被聘為終身職研究員──她總算可以專心種玉米了。

冷泉港實驗室對她來說,是最完美的工作場所:所有人都穿著牛仔褲、每週工作七、八十小時、而且都喜歡生物學研究;不需要教書,研究也沒有任何限制。「我有完全的自由……我可以做任何想做的事,而且不會有任何的反對意見,可說是完美。你無法找到比這更好的工作了──其實就像是沒工作一樣。」她這麼形容這份工作。

1944年,麥克林托克被選為美國國家科學院(National Academy of Sciences)史上第三位女院士;緊接著,1945年又獲選美國遺傳學會的會長。當她接到消息時,並沒有歡欣鼓舞,反而是百感交集地留下眼淚。如果她是男人,應該會很高興地接受這一切;但作為女人,感受就相當不同了──喜悅、壓力與責任夾雜而來。在寫給朋友的書信中,她說:「猶太人、女人和黑人已經習慣那些針對他們的各樣歧視,所以通常沒太多期待。我不是女性主義者,但我非常樂見那些加諸在猶太人、女人跟黑人等的不合理疆界被打破──這種事情對我們所有人都有益處。

麥克林托克和她在冷泉港的玉米田(圖片來源)
麥克林托克和她在冷泉港的玉米田(圖片來源

轉位因子與飽受冷落

從自己種的玉米田,麥克林托克發現,有別於她原先的預期,玉米顏色似乎呈現某種奇怪的模式。經過一番研究,她在玉米的染色體中發現了兩個特殊的基因位點(loci);二者不但可以在染色體中轉移位置,之間還存在緊密的關係。因為它們能夠控制其他基因的開啟或關閉,所以芭芭拉稱之為控制因子(controlling elements);隨著控制因子的移動,基因是否作用、和基因突變產生的效應,都不是固定不變的。甚至,外在環境也可能影響到基因的運作。

在此之前,基於過往的證據,遺傳學界認為,染色體裡基因的位置和順序是固定的、不太會發生變動。然而,麥克林托克的細心和追根究底,讓她發現了嶄新的、調節與控制基因的動態性運作機制。不僅如此,她更看出箇中蹊蹺:同樣的機制,或許也能為許多動、植物變種(如變種人X-Men)的成因提供解釋。現今,我們將這些自發移動的基因稱為轉位因子(transposable element),或是跳躍基因(jumping genes)。

1948年,麥克林托克寫了份報告,披露她的階段性發現;1951年,在冷泉港生物學專題討論會上,她正式發表了完整的論文。只不過,學界的反應一點兒也不好:不是困惑、就是質疑。緊接著,她又持續發表了數篇論文,社群的反應卻同樣冷淡;可以想見,芭芭拉感到非常地失望。最後,她將研究成果彙整成一篇長論文,於1953年出版;果不其然,還是乏人問津。

在那之後,她大都將研究成果紀錄在筆記本上、封存到書架的一角;僅偶爾出版一些簡短的研究摘要,甚至也不太發表演講了。即使沒人欣賞,她仍繼續著她那高深莫測的研究;同時,也廣泛涉獵其他不同的生物學領域。

我知道的科學家裡,沒有人能有這樣的紀律和自信去堅持所做的事。」日後,她的分子生物學家朋友如此形容那段時期。「當我發現他們不理解、也不當它一回事的時候,我很驚愕,但我並不在意。我就是知道我是對的。……光是研究本身就帶給了你莫大的愉悅。」芭芭拉本人倒是這麼描述。

或許,也不能怪罪生物學界的同行。當時,遺傳學的研究焦點已經改變;物理和化學原理被廣泛運用在生物學研究上,分子生物學正蓬勃發展,也獲得許多成果。另一方面,麥克林托克的實驗既困難又艱深;她也實在不擅長把複雜的研究講得淺顯易懂;即使是世界頂尖的遺傳學家都不見得明白她的研究。

此時,她已經偏離學界主流很遠,也沒辦法說服同儕相信她的成果。要一直到60年代晚期,細菌的轉位因子被發現;以及70年代,玉米基因被成功複製,其轉位因子亦被詳加分析之後,麥克林托克當初研究的重要性才被理解。名氣和名譽、也慢慢地聚集而來。

生命的榮光

1983年,在第一份轉位因子報告的35年後,諾貝爾獎的榮耀降臨於麥克林托克身上。雖然獎金對財務很有幫助,她卻很厭煩隨名氣而來的各式邀約與打擾;她一向不喜歡曝露在公眾的目光之下。

我不認為有比這裡(冷泉港實驗室)更好的機構,能如此讓人盡情做想做的事。如果是在其他單位,我肯定早就因為我做的那些事而被開除了。」她這麼回顧自己的研究生涯。冷泉港實驗室對研究員完全尊重與放手,就麥克林托克而言,是最好的工作環境;她也明白,自己的隨心所欲並不見容於大多數的研究單位。換言之,冷泉港實驗室和芭芭拉,若少了其中任何一者,轉位因子的重大發現都不可能那麼迅速出現。

雖然,在名義上她1967年就退休了,但她其實從未離開科學研究。直到接近九十歲了,麥克林托克才把工作時數縮減為每天八至九小時。她的研究,經歷了長時間的不被讚賞;她的人生,勇於對抗加諸在性別上的枷鎖。她也教導了我們,最重要的科學發現不見得馬上就會被社會認可、甚至也不會是最受注目的。她的學術成果直到現在都還是非常有用;她的成就與故事,也成為女性科學家的楷模。

1992年,她的朋友、學生和同事為她舉辦了盛大的生日派對,並出了專書紀念她的貢獻[9]。就在這個生命中最難忘的派對之後沒幾個月,1992年9月2日,麥克林托克瀟灑地離開了世界。當我們仔細回顧她的人生,正如同她終身所信奉的圭臬「我想要自由,[10]」所有的一切都是這麼率性、有主見、不受束縛──她是真正順從自己內心的自由人。

1992年出版的紀念專書
1992年出版的紀念專書

參考資料

  • 《Barbara McClintock》; J. Heather Cullen(Chelsea House Publishers)(2003)
  • 《The Tangled Field: Barbara McClintock’s search for the patterns of genetic control》;Nathaniel C. Comfort(Harvard University Press)(2001)
  • 《Barbara McClintock: Pioneering Geneticist》;Ray Spangenburg & Diane Moser(Chelsea House Publishers)(2008)
  • 《Encyclopedia of Science and Technology Communication》;Susanna Hornig Priest(SAGE Publications, Inc.)(2010)
  • 《Biographical Memoirs》;National Academy of Sciences of the United States of America(National Academy Press)(1999)
  • 《Nobel Prize Women in Science: Their Lives, Struggles, and Momentous Discoveries》;Sharon Bertsch McGrayne(Joseph Henry Press)(1998)
  • 《Handbook of Maize: Genetics and Genomics》;Jeff L. Bennetzen & Sarah C. Hake(Springer)(2009)
  • 《Classical Genetic Research and Its Legacy: The Mapping Cultures of Twentieth-Century Genetics》;Jean-Paul Gaudillière & Hans-Jörg Rheinberger(Taylor & Francis)(2005)

註釋

  • [1] 當時,褲裝並不算是女性的穿著。有興趣可以參考這篇文章
  • [2] 當時美國實行禁酒令,全面禁止一切酒精飲料的製造、販賣和進出口。
  • [3] 後來他成為麥克林托克的研究所指導教授。
  • [4] 根據近期的研究,當時植物育種系確實有女性研究生。這裡的矛盾還有待科學史研究者釐清。
  • [5] 原文:“Hell. It was so damn obvious. She was something special.”
  • [6] Harriet Creighton,日後亦成為植物學家和大學教授。
  • [7] 當時的人結婚,常常會利用刊登在報紙上的方式昭告天下。
  • [8] 原文:“Awful, awful, awful.” 因為很重要所以她說了三次。
  • [9] 《The dynamic Genome: Barbara McClintock’s Ideas in the Century of Genetics》; Cold Spring Harbor Press, 1992.
  • [10] 原文:“I want to be free.”。
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科學大抖宅_96
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在此先聲明,這是本名。小時動漫宅,長大科學宅,故稱大抖宅。物理系博士後研究員,大學兼任助理教授。人文社會議題鍵盤鄉民。人生格言:「我要成為阿宅王!」科普工作相關邀約請至 https://otakuphysics.blogspot.com/

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缺席的普拉修,2008 年諾貝爾化學獎第 4 位得主 (3)
顯微觀點_96
・2025/03/13 ・3195字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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本文轉載自顯微觀點

圖/顯微觀點

科學:一場每天進行的淘汰賽

在以錦標賽理論(tournament theory)運作的專門領域中,贏家獲得的獎勵將遠超出輸家,即使兩者的實際表現、累積貢獻僅有毫釐之差。就像奧運百米賽跑,0.005 秒決定了金牌與銀牌,只慢了 0.01 秒的第四名沒有資格出現在頒獎台。

諾貝爾獎、終身職制度、學術獎金、研究計畫的經費審核,也依照近乎贏者全拿的錦標賽理論運作。錦標賽制度在運動賽事中可以促進選手與隊伍不斷提高表現水準,但在科學領域呢?

諾貝爾獎作為額外的最高榮譽,嚴格維持其傳統限制(獎項最多由 3 人共享、僅頒發給在世者),許多傑出科學家成為遺珠,但這不阻礙他們在專業領域得到足以安心的資源,作出重要貢獻。

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2008nobel Prize Group Photo 2
2008 年,諾貝爾獎得主合照。左一為錢永健,左二為下村脩,左四為查菲。普拉修曾想像自己置身其中,並得到更光明的學術前途。Courtesy of Nobel Prize website.

但是,目標包含鼓勵尖端學術研究、探索重要問題的學術終身職制度與計畫審查系統,它們的錦標賽特質卻在普拉修身上呈現負面效果。

若說錦標賽模式的獎勵機制可以鼓勵科學家投入潛力豐厚的研究題材,以及努力實踐靈感的能力。那麼普拉修和查菲一樣,及早意識到能夠獨立發光的 GFP 是生物學研究的金礦,可以用來追蹤活體細胞中的基因與蛋白質表現。而且普拉修更早著手研究,優先踏上 GFP 基因轉殖的跑道。

「要是我們在普拉修完成 GFP 序列後馬上展開合作,他應該不需要離開伍茲霍爾。」
說起自己與普拉修在 1989 年到 1992 年之間的失聯,查菲如此猜測

查菲和錢永健之所以能夠找到普拉修,搶先實現 GFP 應用(當時有其他競爭團隊在研發細胞內的螢光標記),是因為當時網路快速發展,使美國國家醫學圖書館(NLM)的線上文獻查詢系統 Medline 在 1992 年進入大學圖書資訊系統,他們才能起身實踐靈感,唾手找到普拉修的最新研究。

就普拉修的運氣來說,網路卻發展得不夠快。在 1990 年代中期開始流行的電子郵件若早個幾年普及化,普拉修更可能維繫與查菲的合作,及時得到經費與GFP轉殖成果,並晉升終身職。

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當年普拉修的電話留言渺無回音,他以為查菲退出學術圈(查菲年輕時確實曾刻意遠離科學)。而查菲則猜測普拉修挫敗於GFP基因選殖,連個通知都沒有。在網路、電子郵件還不普及的 1990 年,要維持與合作者的聯繫需要付出更多心力與時間。通訊的困難與少許不足的人際積極性,導致兩年的延遲發表,讓普拉修耗盡研究經費與終身職的機會。

查菲的gfp線索筆記
查菲的 GFP 線索筆記,普拉修出現在右下區,線索的末端。他的前雇主科米爾、GFP 純化者下村脩(Shimomura)也出現在上方。查菲在回憶錄中說,這些線索引導他實現後來的成就。Courtesy of M. Chalfie

查菲團隊實現 GFP 基因轉殖的時候,實驗室裡甚至連一台螢光顯微鏡都還沒添購,他們必須和其他學者借用、排隊等候系所共用的共軛焦顯微鏡,才能觀察大腸桿菌與線蟲體內新生的螢光。後來,查菲多次要求顯微鏡供應商帶螢光顯微鏡來提供「試用」,團隊才得以更便利地檢驗轉殖成果。

GFP 的應用需求,大力刺激光學顯微技術的進展。它最早期的轉殖實驗成果,竟是由免費試用的螢光顯微鏡呈現。這聽起來是令人莞爾的科學史軼聞,但能夠靈活周轉的人脈、儀器,也是孤立的普拉修和著名大學教授查菲的學術資本落差之一。

透過改變訓練技巧與累積訓練量、最大化優勢、競賽當下的意志與觀察力,運動員偶有逆轉資本落差的機會,以黑馬之姿獲勝。但是在學術領域,研究題材的重要性與個人的才華、執行能力卻不像跑道上的衝刺秒數一樣清晰。

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「他們大可以把我從諾貝爾獎名單去掉,換上普拉修。」
查菲總是對媒體表示,普拉修的貢獻不可忽視

在科學這個由同儕評價定勝負的錦標賽中,多數科學家難以逆轉經費、人脈等資本差距,也很難讓不同領域的專家了解自己的研究重要性,只能努力支撐、累積資本,期待自己贏得經費與知名度的時刻。等待運氣與環境好轉的餘裕,得以截長補短的經濟與社會資本,卻正是學術領域錦標賽中多數年輕科學家所缺乏的。

落敗的運動員至少獲得在競賽中表現的機會,以及某個程度的肯定。論文發表日期稍微落後競爭對手的科學家,則連努力被看見的機會都非常稀少。

普拉修與諾貝爾化學獎失之交臂、鬱鬱不得志的職涯是段引人喟嘆的個人史,並非科學體系的挫敗。他只是科學錦標賽持續依照慣例淘汰的諸多優秀人才中,有幸被贏家們提及的一位。

比普拉修年輕一歲,學術晉升之路卻順暢許多的錢永健曾說,「下村脩和普拉修對 GFP 研究的貢獻是無可取代的。」而且在普拉修 1992 年發表 GFP 基因的純化與定序,並且樂意對任何人分享之後,

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「後面那些以研發 GFP 獲得榮譽的人,與其他人的不同可能只有些微的進度落差。」

錢永健在 2004 年至 2008 年之間,積極地建議諾貝爾獎委員會頒獎給下村脩與普拉修,但結果並非如此。

生命中的萬花筒 陳樂融
源自錢永健開發的多種螢光蛋白,形成 brainbow 技術。作品名:生命中的萬花筒,作者:陳樂融 Courtesy of Taiwan顯微攝影競賽

後續發展

普拉修從斯德哥爾摩回到亨茨維之後,受到包括國家公共廣播電台(National Public Radio)、《科學》期刊、亨茨維時報等美國媒體關注。但在訪談與報導的熱潮過後,普拉修依然坐困時薪 8.5 美元的豐田接駁車裏頭。

從諾貝爾頒獎典禮的輝煌榮譽,回到乏味、有時不受尊重的駕駛座上,失落的普拉修不敢相信自己依然找不到科學研發相關的工作。他喪氣地想,「經歷了這一切,我竟然還是沒有辦法回到科學領域。這中間一定出了什麼錯。」

在最憂鬱的那天,普拉修一度把接駁車停在路邊,撥號向亨茨維自殺防治熱線求助。過不多時,他在 2010 年找到科技研發的職位,2012 年他接受錢永健的提議,進入他的實驗團隊擔任研究員。重新在一個充滿支持與資源的環境投入科學研究,讓普拉修再度感到生活的動力與快樂。

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2016 年錢永健逝世,實驗團隊解散,而普拉修在前一年就已離開 UCSD,從此沒有留下任何公開痕跡。曾被自殺防治熱線的機械式留言激怒到啞然失笑,決定繼續活下去的普拉修今年已經 73 歲,科學錦標賽的勝負再也不能困擾他,但科學思考帶給他的樂趣或許能夠不斷更新。

Prasher In Ucsd
普拉修在錢永健實驗室的照片。讓他對人生更加滿意的不是體面的加州大學聖地牙哥分校制服,而是可以實現對科學的好奇與想像,並得到周遭的支持。Courtesy of San Diego Union Tribune

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缺席的普拉修,2008 年諾貝爾化學獎第 4 位得主 (2)
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・2025/03/06 ・2645字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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圖/顯微觀點

科學遠見的現實基礎

儘管 GFP 基因定序研究在 1992 年受到查菲和錢永健重視,普拉修卻已經決定轉換跑道,停止在伍茲霍爾海洋研究所的苦悶掙扎。他向所內評審委員會提出中止審核,放棄晉升,並將在一年內離職。

延伸閱讀:缺席的普拉修,2008年諾貝爾化學獎第4位得主(1)

當普拉修把查菲和錢永健要求的 GFP 基因樣本送到,他一面感到終結的哀傷,一面認知到「不問報酬地把 GFP 基因交棒給其他人,是當下最合理的選擇。」尤其是像自己這樣使用公共經費進行研究的學者。

除了對社會的責任感,普拉修也意識到學術現實面,研究資源充沛的成功學者,更有機會實現GFP的潛力。在知名大學任教的查菲和錢永健已在各自領域中奠定名聲,更容易申請經費。而且他們可以用既有經費支應 GFP 轉殖實驗的開銷,不需要特意申請高門檻的 GFP 獨立經費,更不會落到像普拉修一樣,經費耗盡還慘澹經營 GFP 基因選殖一整年。

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此外,查菲和錢永健還有研究生和博士後研究員的充沛學術勞動力,而普拉修則總是獨力進行所有研究勞動。孤立、勞累而缺乏成就感,普拉修沒能成功以綠色螢光照亮細胞生理,也無法驅散他自己周遭的職業陰霾。

查菲能在 1992 年重新連繫上普拉修,是因為查菲向研究生尤斯克亨(Ghia Euskirchen)感嘆,普拉修從未回報 GFP 的基因選殖成果,或許是個難以成功的任務。

查菲與完成第一個線蟲螢光基因轉殖的四人團隊 1
查菲回憶錄中列出為 GFP 基因轉殖技術做出巨大貢獻的四人團隊,左上為普拉修,右上為尤斯克亨,下方兩位是接替尤斯克亨進行 GFP 轉殖實驗的技術人員。Courtesy of M. Chalfie

尤斯克亨當下便和查菲一起打開實驗室電腦,用剛安裝的線上論文資料庫 Medline 搜尋相關文獻。他們不可置信地在搜尋結果第一位看見普拉修的 GFP 基因選殖論文,接著飛奔到圖書館尋找實體期刊,在上面找到普拉修的電話,重新建立聯繫。

在查菲的指導下,尤斯克亨只花一個月就完成了大腸桿菌的 GFP 轉殖,成為第一個螢光轉殖生物的拍攝者。接著,查菲團隊順利地讓線蟲的神經細胞表現綠色螢光,證明 GFP 可以在不同生物體內獨立發光,無須其他來自水母的分子。微觀生物學的未來一片光明。

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199210.14 第一張螢光大腸桿菌照片
1992 年 10 月 14 日,尤斯克亨拍下第一張螢光大腸桿菌照片。當時查菲還沒準備好觀察成功轉殖的螢光樣本,尤斯克亨只好到以前待過的實驗室借用螢光顯微鏡。Courtesy of M. Chalfie

錢永健則是透過與同儕的討論,知道生命科學仍然缺乏合適的螢光標記蛋白,進而在 UCSD(加州大學聖地牙哥分校)新安裝的 Medline 資料庫上搜尋「綠色螢光蛋白」,驚訝地發現普拉修的論文摘要。和查菲一樣,錢永健衝進圖書館影印實體論文,並馬上連繫普拉修,比查菲更早確保 GFP 基因序列的樣本。

查菲團隊轉殖 GFP 的同時,錢永健團隊建構出多種 GFP 變異體,人類開始以不同螢光蛋白觀察細胞內部運作。兩個團隊的成果啟動了學術界和生技產業洪流般的關注與需求,錢永健團隊甚至設立了自動化的樣本供應網頁,只要填寫線上申請書,錢永健實驗室就會無償將螢光蛋白基因載體寄送到府。

值得一份晚餐,或是更多

接下來的十多年,GFP 相關蛋白照亮細胞內的奧秘,成為「生化研究的領航星」,並帶領研發者邁向諾貝爾化學獎。而捨棄 GFP 研究的普拉修,則像是失去指引一般,不僅沒能獲獎,更經歷了顛簸困頓的人生苦旅。

離開伍茲霍爾海洋研究所,普拉修在美國農業部轄下獲得分子生物學技師職位。在政府機構經歷職場摩擦、調職搬遷,使緊繃難熬的氣氛瀰漫普拉修全家之後,他前往亨茨維應徵 NASA 承包商的工程師職缺。在火箭城研發太空診斷器是讓普拉修覺得相對有趣的任務,經費短缺卻再次扼殺了他的期待。

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NASA 在 2006 年裁減生命科學研究經費,普拉修因此被裁員,轉而成為接駁車司機。他在駕駛座上友善健談,意外發現自己其實喜歡工作中和陌生人互動的部分。但是 8.5 美元的時薪讓他入不敷出,連他和查菲共享的 GFP 專利金都在幾年內消耗殆盡。

1994 F Science Gfpcover
1994 年 2 月 11 日發行的《科學》採用查菲團隊的 GFP 線蟲做為期刊封面,象徵螢光蛋白普照分子生物學的光明時代開端。此圖片也收錄在查菲的 GFP 回憶錄《點亮生命》(Lightung Up Life)中。相反的是,普拉修的生涯似乎始終不被綠色螢光照耀。Courtesy of M. Chalfie

儘管事業成果的對比相當符合美國媒體對「不公平」題材的嗜好,普拉修不曾在訪談間表現對查菲和錢永健的嫉妒。

2008 年 10 月 8 號早餐之前,普拉修聽到三位科學家因為 GFP 獲得諾貝爾化學獎,他若無其事地換上灰色制服前往公司開車。不過,上班前他打了通電話到當地電台,糾正他們對錢永健姓氏的發音。

查菲和錢永健在諾貝爾獎致詞與回憶錄中,不約而同地感謝普拉修的研究貢獻,錢永健更經常提供普拉修回到學術領域的工作機會。不願接受研究職位作為恩惠、從斯德哥爾摩回到亨茨維開接駁車的普拉修則笑說「如果他們來到亨茨維,該請我吃頓晚餐。」

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「他們總是有提到我的功勞,而且他們有傑出的科學事業,完成重大貢獻之後,繼續發展他們傑出的科學事業。」普拉修一向對媒體表示,查菲和錢永健是更值得諾貝爾獎的人選,而非中輟離開科學領域的自己。

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發源於 GFP,透過多種螢光蛋白混雜表現而成的 brainbow 技術,是研究生物修復傷口、更新組織時的重要工具。作者: Marco de Leon from Taiwan 顯微攝影競賽

但是,普拉修並非真正「離開」科學領域。他結束 GFP 研究後,不論在政府機構或私人企業,依然從事超過十年的科學相關工作,並作出實際貢獻。相對於逃離科學,他其實是被不理解 GFP 潛力的終身職審查委員會給排除,被迫離開「高賭注的尖端學術領域」(high-stakes academic science)。

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諾貝爾得獎「助攻王」 :秀麗隱桿線蟲
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・2025/02/25 ・2852字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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圖/顯微觀點

科學界的重大盛事-諾貝爾獎,已在 10 月揭曉。今(2024)年生醫獎頒發給維克托.安布羅斯(Victor Ambros)和加里.魯夫昆(Gary Ruvkun),他們以「發現 microRNA 及其在轉錄後基因調控中的作用」獲肯定得到桂冠。而這項重大發現的背後,一種叫做「秀麗隱桿線蟲」(C. elegans)的小蟲子居功厥偉。

生醫獎背後大功臣

安布羅斯和魯夫昆對於基因如何受到調控,如何因活化時間不同而確保各類型細胞在正確時間點發育的問題很感興趣。因此他們研究因基因活化出現問題的兩種線蟲突變株:lin-4 和 lin-14,以瞭解當中的機制。

一開始,安布羅斯先發現 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的負調節因子,但 lin-14 的活性是怎麼被阻斷的,仍然是個謎。因此他系統性地找尋 lin-4 在基因體中的位置與基因序列,也因此意外發現 lin-4 基因只會產生一種異常短、不足以合成蛋白質的核醣核酸分子。

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同一時間,魯夫昆在麻州總醫院和哈佛醫學院新成立的實驗室研究 lin-14 基因的調控。魯夫昆發現 lin-4 抑制的並不是 lin-14 的產生,而是抑制 lin-14 基因產生蛋白質,且發生在基因表現過程的後期。實驗也顯示要抑制 lin-4,必須要有 lin-14 訊息核醣核酸(mRNA)中的一個片段。

安布羅斯和魯夫昆比較了各自的實驗成果,找到突破性的發現:lin-4 部分序列與 lin-14 訊息核醣核酸的關鍵片段中的序列互補。他們進一步實驗,顯示 lin-4 微型核醣核酸(microRNA)透過與 lin-14 訊息核醣核酸中的互補序列結合,來抑制 lin-14 轉譯,進而阻斷 lin-14 蛋白質的產生,也因此揭開 microRNA 介導的基因調控新原理。

這項結果被發表在 1993 年的《細胞》期刊的兩篇文章上。但一開始這樣的基因調控機制被認為是秀麗隱桿線蟲所特有,而不受重視。直到 2000 年,魯夫昆的研究團隊發現了另一種由 let-7基因編碼的 microRNA,科學界的態度才發生變化;因為 let-7 基因高度保存在整個動物界中。

接下來的幾年裡,數百種不同的 microRNA 被鑑定出來,微型核醣核酸的基因調控在多細胞生物中普遍存在;而基因調控若失常,則可能導致糖尿病、癌症或自體免疫疾病。

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這不是秀麗隱桿線蟲第一次「助攻得獎」。

(A) 秀麗隱桿線蟲是了解不同細胞類型如何發育的有用模型生物。 (B) 安布羅斯和魯夫昆研究了 lin-4 和 lin-14 突變體。  安布羅斯已證明 lin-4 似乎是 lin-14 的負調節因子。
(A) 秀麗隱桿線蟲是了解不同細胞類型如何發育的有用模型生物。 (B) 安布羅斯和魯夫昆研究了 lin-4 和 lin-14 突變體。 安布羅斯已證明 lin-4 似乎是 lin-14 的負調節因子。圖/諾貝爾生醫獎新聞稿

成為助攻王的關鍵

2002 年西德尼.布瑞納(Sydney Brenner)、約翰.蘇爾斯頓(John Sulston)和羅伯特.霍維茨(Robert Horvitz)便是從秀麗隱桿線蟲的研究「發現器官發育和計畫性細胞死亡的遺傳調控機理」,進而獲得該年諾貝爾生醫獎。值得一提的是,今年的兩位得主都曾是霍維茨實驗室的博士後研究員。

除此之外,2006 年諾貝爾生理醫學獎也頒給研究線蟲的美國科學家安德魯.法厄(Andrew Zachary Fire)和 克雷格.梅洛(Craig Cameron Mello),以表彰他們「發現 RNA 干擾—雙鏈 RNA 引發的沉默現象」。甚至馬丁.查菲(Martin Chalfie)也利用秀麗隱桿線蟲的觸感接受器神經元「發現並改造綠色螢光蛋白(GFP)」獲得 2008 年諾貝爾化學獎。

秀麗隱桿線蟲為何能成為諾貝爾的「助攻王」呢?布瑞納曾在他的論文中提到:「線蟲適合做基因研究,並且其神經系統可以被精準確定。」他在 1963 年提出以秀麗隱桿線蟲作為模式生物,並於 1974 年發表其在發育生物學和神經科學的成果。

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秀麗隱桿線蟲是第一種完成全基因組定序的多細胞生物。加上體積小、成蟲約長1公釐,以及透明且易於獲取的遺傳物質,使其成為絕佳的模式生物。

其在室溫下大約三天可以從卵生長為可受精的成蟲,在實驗室中以大腸桿菌為食,易於大量培養。並且解凍之後仍能存活,因此適合長時間儲存。加上每隻成蟲可產生約 300 隻後代,適合作遺傳學研究。

易於觀察也是秀麗隱桿線蟲作為絕佳模式生物的關鍵因素。由於細胞譜系固定,研究人員可以使用微分干涉顯微鏡(DIC)觀察每一個細胞的發展,甚至在在螢光蛋白出現之前,就有從受精卵到成體完整細胞譜系的描述。

在線蟲研究的多個工作步驟中,立體、複式或共軛焦顯微鏡都是常見的工具,以符合不同實驗要求。且隨著顯微技術的發展,秀麗隱桿線蟲在發育生物學中的應用和研究也更加多元。

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隨技術發展 研究面向更多元

在挑選合適的線蟲並準備進行遺傳或生化分析的「採蟲」階段,通常會使用末端黏有睫毛的木棍,在立體顯微鏡下關、挑選。然後使用倒立顯微鏡以顯微注射對線蟲性腺進行基因改造。

螢光蛋白(FP)是在線蟲中進行分子和細胞行為研究的核心工具,螢光顯微技術廣泛用於線蟲研究,例如 GFP 及其改進版本(如mScarlet和mCherry)常用於標記和追蹤蛋白質的動態過程。

螢光蛋白也可使用於研究線蟲的染色體外陣列表現或穩定整合到基因組中。現在則有許多研究者使用 CRISPR(基因編輯)技術,將螢光標記穩定地整合到基因組中,這樣可以精確追蹤特定蛋白在細胞內的表現位置和強度。

層光顯微術(Lightsheet microscopy)則可以在不壓縮樣本的情況下,提供更高的空間和時間解析度,特別適合長期追踪線蟲胚胎發育過程。

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除此之外,因為秀麗隱桿線蟲是截至 2019 年唯一一個完成連接體(connectome,神經元連接)測定的生物體,因此一直以來也常被作為神經科學研究的模式生物。

研究者可利用螢光蛋白(如 GCaMP)來追蹤鈣離子濃度的變化,當鈣離子濃度上升時會發出更強的螢光,再透過螢光強度來分析神經系統在睡眠、運動等各種行為時的活動模式。或是進一步利用轉盤式共軛焦顯微鏡、雙光子顯微鏡,抑或結合更強大的影像分析工具,對神經元活動成像並藉此解讀不同行為背後的神經迴路機制

作為模式生物,秀麗隱桿線蟲因為基因組簡單、細胞譜系固定且神經結構已知,為揭示基因調控、細胞發育、神經行為等生物學問題提供了清晰的研究途徑,在生物學研究中佔有重要地位。

儘管已是諾貝爾獎「助攻王」,相信隨著顯微和基因編輯技術的快速發展,秀麗隱桿線蟲仍能在探索人類疾病模型、藥物篩選及再生醫學等應用領域,引領研究新方向。

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另感謝台灣科技媒體中心(SMC)舉辦諾貝爾獎解析記者會

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