都市鳥類的行為可能造成物種分化

• 作者 / 醫藥新知
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下背疼痛行動困難，竟是僵直性脊椎炎惹禍！

今年四十歲的阿良哥（化名）在年輕時就常出現下背痛，但活動伸展後就緩解，因此不以為意。不料沒幾天後下背痛反覆發作，吃止痛藥症狀也沒改善，讓他難以入眠且心情憂鬱，最後駝背到腰挺不直、頸椎也出現僵硬，造成轉頭困難，甚至痛到無法下床，最後連工作都停擺，影響家庭經濟收入，讓他感覺跌入人生谷底。經輾轉到免疫風濕科檢查，確診罹患「僵直性脊椎炎」，經兩個月生物製劑治療後，大幅改善症狀，讓他恢復自信，迎向光明燦爛的人生。

僵直性脊椎炎與遺傳相關，有家族史需提高警覺

中山醫學大學附設醫院副院長暨過敏免疫風濕科魏正宗醫師說明，僵直性脊椎炎好發於年輕族群，男女比為 3：1，病因多爲先天遺傳基因加上後天環境因素影響，僵直性脊椎炎與 HLA-B27（人類白血球抗原B27）有強烈的關聯性，根據研究顯示，有 95% 僵直性脊椎炎的患者都帶有 HLA-B27 基因，發病率約莫 10~20%；而後天環境因素包括受傷及感染（如細菌、病毒等），誘發異常的免疫發炎反應發生。

魏正宗醫師進一步說明，僵直性脊椎炎以脊椎為主要症狀，患者早上起床時會有下背僵硬疼痛現象，不過活動伸展後就會獲得紓緩，不像一般背痛需要休息才會改善，不過也容易造成患者忽略徵兆，錯失就醫良機。除了脊椎病變外，也會侵犯周邊關節及其他器官，包含周邊關節炎、虹彩炎、發炎性腸道疾病、皮膚乾癬及跟腱炎等，提醒有家族史的民眾若出現相關症狀，就應提高警覺及早就醫檢查。

僵直性脊椎炎治療多元，懷孕生子不是夢！

魏正宗醫師說明，目前針對僵直性脊椎炎的治療，可分為非藥物治療及藥物治療：非藥物治療包括運動及生活改善，運動建議以有氧運動、溫和伸展操為主，如游泳、伸展運動、瑜伽體操或太極拳，應避免激烈運動。生活改善方面除了要維持作息規律、早睡早起等習慣外，保持身心愉悅也對疾病有很大的幫助，另外僵直性脊椎炎患者千萬不要抽菸，避免加劇疾病惡化。

藥物治療方面，魏正宗醫師表示，目前第一線治療以口服的非類固醇抗發炎藥物為主，主要在緩解患者疼痛症狀；而第二線可使用免疫調節劑，分為傳統口服的免疫調節劑及生物製劑，其中口服免疫調節劑可溫和調節患者免疫系統，但需要長期每天服用。目前有新型的生物製劑，可針對發炎因子進行精準阻斷，80~90% 的患者能獲得有效控制，加上已經通過健保給付，患者可以多與醫師溝通討論適合自己的藥物。

魏正宗醫師補充，過去對於懷孕或需要哺乳的女性僵直性脊椎炎患者，僅能使用少許安全藥物或採取停藥方式來控制病情，容易造成疾病復發，因此許多患者因而不敢結婚及生育，但隨著醫學持續進步發展，目前已有適合計畫懷孕患者及生育後哺乳使用的生物製劑，只要及早跟醫師溝通調整用藥，還是有機會可以懷孕生子。

魏正宗醫師提醒，罹患僵直性脊椎炎的患者不必過於難過害怕，只要遵守醫囑、定期回診，積極接受正規治療，就可以避免病情惡化，維持正常生活品質。

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編按：「歲月靜好，現世安穩。」是胡蘭成寫下的名句，宣示此生只與張愛玲一人好好過生活，但後來胡蘭成卻深深傷害了張愛玲，最終以離婚收場。而新發現的英國 B.1.1.7 病毒株，也學會跟細胞說「歲月靜好，現世安穩」，等病毒在細胞內站好腳步，再無情地攻擊細胞！

2020 年初，SARS 二世冠狀病毒（SARS-CoV-2）從中國傳播到世界各地以後，發展出許多不同品系，有些傳染力更為強大，如今正在台灣廣傳，英國誕生的 B.1.1.7（WHO 稱為 Alpha）便是一種。

病毒入侵宿主細胞，主要依靠表面的 S 蛋白質（spike protein），它對細胞受器間的親和性相當重要，已知 S 蛋白質某些突變能增加傳染力。不過其它蛋白質的改變，也可能影響。

新研究指出 B.1.1.7 新型病毒，進入細胞後可以拮抗先天免疫反應，贏得茁壯的時間，從而增加傳染力。

細胞 vs 病毒：干擾素的先天免疫

人類的先天免疫系統非常複雜，作為外敵入侵時的第一線防禦，在適應性免疫（後天免疫）啟動後仍扮演重要角色。眾所皆知的白血球、巨噬細胞都屬於先天免疫戰隊，而這兒的先天免疫反應主要和「干擾素」有關。

病毒進入細胞後一但被識破，細胞會分泌第一型干擾素（type I interferon）到外頭，刺激自己外部的受器，啟動一連串應變機制對抗入侵的小壞壞。

由於是細胞自己影響自己，不是接受外來訊號，可謂細胞自發性（cell-autonomous）的反應，所以即使病毒已經入侵，只要一開始能壓制住，細胞也有機會恢復。當然病毒也不會坐以待斃，發展出許多反制手段。

干擾素干擾病毒，病毒干擾干擾素

病毒感染細胞後，干擾素啟動的免疫體系非常複雜，牽涉很多分子和傳訊線路。干擾素會干擾病毒的複製，病毒卻也能干擾干擾素的作用。

SARS 二世冠狀病毒非常適應人體，從一開始武漢的原版病毒便已經如此。而一年半後的研究得知：

除了 S 蛋白質的親和性很好以外，病毒進入細胞後，至少還有 10 種蛋白質會影響干擾素的免疫防禦。

一個人的免疫力是先天遺傳，與後天經驗綜合的結果。不同人的干擾素及其他免疫反應不一樣，能部分解釋不同人感染後嚴重程度、傳染能力的區別。假如剛好契合，病毒的殺傷力或傳染力就會更強，反之亦然。

之前研究便指出，干擾素缺陷會增加重症的機率。

• 延伸閱讀：誰是COVID-19的重症高風險群？部分需注意干擾素缺陷 

而各種突變，也會造成病毒間的差異；有些遺傳組合，會導致更高的傳染力或殺傷力。

傳染力增強的英國總加速師

一年下來，SARS 二世冠狀病毒平均一個月累積 2 到 3 處改變，但是也觀察到少數案例，短時間內累積大量變異，可謂「總加速師」。擁有大量突變的病毒不一定比較強，但是激烈競爭下，強者更容易脫穎而出。

2020 年底，英國、南非、巴西這三個疫情嚴重的地區，以及幾個月後的印度，各自有傳染力增強，配備大量突變的總加速師崛起。

英國的 B.1.1.7、南非的 B.1.351、巴西的 P.1，和印度的 B.1.617.2，最近分別被 WHO 稱為 Alpha、Beta、Gamma、Delta，屬於「高關注變異株」（Variant of Concern，簡稱 VOC）。

英國總加速師最初在 2020 年 9 月被察覺，隨後存在感迅速增加，成為英國的主流型號，又入侵世界各地。

定義上，和親近的同類相比，它共有 23 處新突變，6 處不影響氨基酸；17 處影響蛋白質（因此常說是 17 處改變），其中 14 處改變氨基酸，3 處是刪除，少掉短短一段序列。

英國總加速師的殺傷力是否增加，不同分析見解不一，不過公認傳染力明顯變強。S 蛋白質上的變異對病毒入侵有所幫助，現在知道，其他蛋白質的改變也為病毒帶來正面影響。

病毒入侵歲月靜好，干擾素現世安穩

為了比較不同病毒感染的差異，研究者以源自肺部表皮的 Calu-3 細胞株，體外培養測試不同款病毒。和總加速師比較的對象，是英國更早流行的 2 款病毒：IC19 和 VIC。

觀察得知，被總加速師感染的細胞，干擾素 interferon-β（IFN-β）的表現量降低，另外干擾素的免疫效果也變差。兩款前輩中，IC19 也能弱化干擾素的效果，或許是因為它和總加速師的 S 蛋白質都具有 D614 變異，而 VIC 沒有 D614G。

病毒感染後造成什麼影響？分析細胞中的 mRNA、蛋白質表現量，發現多種受到干擾素調控的下游基因（interferon stimulated gene，簡稱 ISG）表現量下降，和預期一致。

有趣的是，分析蛋白質磷酸化程度，得知感染後 10、24 小時兩個時段，磷酸化在早期大幅減低，後來卻恢復原狀。催化蛋白質磷酸化的酵素稱作激酶（kinase），磷酸化程度的改變與激酶有關，顯然也受到病毒影響。

歸納起來，SARS 二世冠狀病毒感染細胞後，會抑制細胞本身先天免疫的作用，讓病毒安心複製，而英國總加速師在這方面更進一步。

加量病毒拮抗蛋白質，弱化先天免疫

總加速師更能抑制干擾素，主要和 2 個非結構性蛋白質有關：Orf9b、Orf6。和前輩相比，Orf9b 的表現量大幅增加，Orf6 小幅增加，它們都能拮抗先天免疫反應。

進一步釐清，影響這些蛋白質的相關突變，似乎不會改變能力，而是增加它們的表現量；拮抗效果增強是由於量變多，而非品質更佳。

增加 Orf9b 基因表現量的一個因素，是旁邊 N 基因的 D3L 突變；Orf6 仍不清楚。除此之外，N蛋白質（nucleocapsid）的表現量也小幅上升，應該也有一同抑制先天免疫的效果。

病毒的 Orf9b 會影響人類的 TOM70，此一蛋白質是個粒線體受器，牽連干擾素啟動免疫反應的鏈條。Orf9b 上的 S50、S53 兩處位置能直接結合 TOM70，干擾它的作用，弱化先天免疫反應。

病毒的蛋白質 Orf9b 假如被磷酸化，就無法影響 TOM70。感染早期細胞的磷酸化程度降低，使得 Orf9b 可以干擾 TOM70，維持歲月靜好；而感染 24 小時後磷酸化恢復，Orf9b 失去抑制先天免疫的效果，不再現世安穩。

時間上的切換，讓研究者有一個大膽的想法。

病毒感染後，先靜後動，提升傳染力

病毒一開始入侵細胞時，希望的是歲月靜好，免疫系統不要吵不要鬧，病毒才能安心增殖。但是隨著病毒增加，下一階段要離開細胞，才能繼續收割新的韭菜。

「先靜後動」的脈絡下，不同時段 Orf9b 的改變很有道理。感染早期不要磷酸化，不啟動干擾素，缺乏免疫反應，病毒趁機悶聲發大財。一天後磷酸化恢復，細胞開始炎上，發炎狀態更有利病毒向外傳播。

「延遲免疫反應」是 SARS 二世冠狀病毒的適應法寶。即使只是武漢的原版病毒，宿主細胞被入侵後，往往也太慢啟動免疫機制，抑制病毒複製。而英國總加速師，更進一步強化這方面的技能，符合其感染者平均較晚出現症狀，也延長傳染時期的觀察。

現世不安穩，適應的其他可能性

由此可知，傳染力增加不只和 S 蛋白質有關，其他遺傳改變也可能有幫助。然而，就算病毒的傳染更厲害，我們還是可以減少人與人的連結，降低接觸的機率。病毒再強，碰不到人也是沒有用的！

另外我們也可以思考，病毒至少有 10 種蛋白質，能弱化人體細胞本身的干擾素免疫力；英國總加速師更突出其中幾種的角色，只是一條可能的路徑。

其他款傳染力變強的病毒，是否也遵循類似的邏輯？理論上可行，卻還沒有出現過的套路，也許會在未來現身？認識病毒變強的原因，可以找到方法協助細胞抵抗病毒嗎？

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參考資料

1. Schultze, J. L., & Aschenbrenner, A. C. (2021). COVID-19 and the human innate immune system. Cell.
2. （尚未正式發表）Evolution of enhanced innate immune evasion by the SARS-CoV-2 B.1.1.7 UK variant
3. How a rampant coronavirus variant blunts our immune defences

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

COVID-19（俗稱武漢肺炎）已經造成上千人死亡，此一源於武漢的病毒被命名為 SARS-CoV-2，意思是類似 SARS 的第二種冠狀病毒，本文中接下來談到此病毒，會以 SARS 二世稱呼。

疫情將如何發展，台灣該如何看待？可以用演化的角度推論一番。

怎麼樣才是病毒的理想樂園？

未來充滿變數，預測演化方向十分困難，不過仍然可以參考一些基本原則，玩過「瘟疫公司」的人應該會了解我的意思。

演化的目標姑且簡化為「生生不息，繁榮昌盛」。病毒需要宿主才能生存，假如殺死宿主，自己也會喪命；殺死宿主以前趕快先傳給下一個宿主，是一種解決方法。

不過最理想的狀態，還是完全不殺死宿主，讓每一個可能的宿主都成為病毒的樂園。

現實中病毒不會思考，只會衍生出許多不同的遺傳組合，各自感染許多宿主，接著死掉一些宿主，死掉更多病毒，在競爭中奮力求生，卻永遠達不到理想狀態。

對病毒有利的特徵至少有：

1. 增加感染力，容易找到新宿主。
2. 增加防禦力，延長存活時間。
3. 增加繁殖力。
4. 降低致死率，或是延後宿主死亡的時間。

病毒會不斷突變，形成不同的遺傳變異，成為天擇作用的原料。病毒族群中擁有有利變異的個體，會由於天擇而增加比例。而族群大小，是影響天擇力量的關鍵之一；族群愈大，天擇力量愈強，有利生存的變異愈容易增加存在感，反之亦然。

病毒的族群愈大，也就是感染的宿主愈多，天擇的力量就會愈強。

SARS二世能感染大量人類這件事，有助於天擇發揮，篩選出對病毒有利的變異，讓病毒更容易適應人類。換句話說，SARS二世感染愈多人類，將愈有機會更適應人類。

和 SARS 相比，SARS二世已經很適應人類了。

它的感染力強大，沒有明顯症狀也能傳染。武漢以外的感染者，似乎超過 70% 沒有嚴重症狀，致死率應該未滿 3%，可能不到 1%。

但是即使死亡率低，需要住院的患者卻也不容易痊癒出院，可以推論SARS二世的防禦力和繁殖力綜合效果還算不錯，沒有疫苗或專屬藥物，患者體內的病毒不容易消滅。

我個人猜測，SARS二世的致死率已經很低，再降幅度大概也有限；傳播能力倒是明顯還有提升空間。不過也不用太過恐慌，強化一項技能的同時，也會帶來某些負擔，比方說防禦和生殖力常常互斥，無死角的零缺點病毒不可能存在。

若是當作普通流感會怎麼樣？

有些人主張，不需要特別理會 SARS二世，把它當作普通流感看待即可。這會發生什麼事呢？

假如當作流感處理，鑽石公主號的情況可以讓我們推測可能的狀況。這艘遊輪約有 3000 位成員，與陸地隔離的期間，只有出現症狀的乘客才下船治療；直到十餘天後讓健康乘客下船為止，有超過 600 人感染病毒，儘管沒有死亡，卻有約 5% 重症。

• 註：本文原文發表於 2 月 20 日，當時無人死亡。累計至今（2 月 26 日）共 3 人死亡，重症率超過 4%。

由鑽石公主號的狀況推論，一旦讓病毒開始散播，隨後又沒有採取比較可靠的防疫措施，只讓嚴重者住院的話，要感染族群中 30% 人口不成問題。

假如台灣毫不在意，從來沒有採取任何措施，只把它當作普通流感看待，那麼有 500 萬人遭到感染，並非危言聳聽。假設重症率 3%，死亡率 0.1% ，將會是 15 萬人需要長期住院，5000 人去世。（註：若是真的發生如此大規模的疫情，此一死亡率應該是低估）

最大的危害是會癱瘓醫療體系，讓病人塞滿醫院。

活著的病患會持續消耗醫療資源，病死或出院不會，但是 SARS二世偏偏不太會殺死病患，又不容易放過需要住院的感染者，而且不嚴加控制，傳染人數將非常多。

幸運的是，由於台灣政府和民眾對本次疫情的一系列反制，大幅壓制了病毒的傳播範圍，使得上述悲劇不會發生。然而，假如一開始就當作流感，現狀肯定嚴重非常多，超過當年 SARS 的傷害。

不及早採取行動的話，台灣 500 萬人感染聽起來很誇張嗎？來看其他估計。日本北海道大學的西浦博（Hiroshi Nishiura）估計，最糟糕的發展是中國將有 40% 人口，也就是 6 億人感染病毒，其中一半沒有症狀。這個估計比較極端，卻能提醒我們潛在的嚴重性。

另一種冠狀病毒導致的 MERS 死亡率超過 30%，卻一直無法適應人類，使得它出道八年來只感染 2500 多人、862 人死亡。相比之下，MERS 的致死率是 SARS 數倍，SARS 唯一一次疫情的死者數卻不輸 MERS。

SARS 致死率又是武漢肺炎的很多倍，但是後者在傳播上大勝，至今死亡數已經超越 SARS。

傳播強、致死少、族群大，SARS二世的各種特徵綜合起來，使它在適應人類宿主的路上相當有利；但是遠高於流感的重症率和致死率，讓它的殺傷力遠勝流感。

至今 SARS二世對人類整體的威脅，超越 MERS、SARS、流感與大部分傳染病。至少目前仍不能放鬆對疫情的監控。

本文轉載自新公民會議〈武漢肺炎當流感，傷害遠勝SARS？〉 

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亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。