如同往常,脈絡是重要的。首先,研究的課題:自閉症(autism)的診斷標準需要重新界定與擴展為泛自閉症障礙(spectrum of autistic disorders)。第二、雖然大部分的父母親與自閉症兒童奮戰,可能有機會減緩或療癒這些症狀,但是認為自閉症只是一種需要治療的失序是不恰當的。如同精神病學家Laurent Mottron清楚地描述自閉症者具有許多面對專業環境的特殊天份,包括科學實驗室。而且這些觀點影響到尋求生物標記(biomarkers)的倫理面向 (參見P. Walsh et al. Nature Rev. Neurosci. 12, 603–612; 2011)。第三、自閉症普及率的增加可能只是因為部份診斷方式的改變–大約50%是天生的,或起碼無法解釋。(見Karen Weintraub, The prevalence puzzle: Autism counts,Nature 479, 22-24 (2011))
「自閉症普及率的增加可能只是因為部份診斷方式的改變。」每個人都同意自閉症起因於基因與環境共同造成的腦部發展阻礙。從1970年代開始,從研究雙胞胎中得知,自閉症高度但非完全的遺傳機率。近年來,可靠與配套的努力,結合技術的發展,遺傳學以前所未有的大規模統計,生產出令人驚豔的資料。但是這些資料只證實了:自閉症的答案非常非常複雜。伴隨少數稀有的例外可以回溯自閉症的形成,例如X染色體脆折症(fragile X)或蕾特氏症(Rett syndrome),沒有一個個別基因或基因叢集可以可靠地預測疾病。系統性的方式可能有助於瞭解調節的核心問題,例如見M. W. State and P. Levitt的〈瞭解泛自閉症障礙的基因風險的困境〉一文(M. W. State and P. Levitt Nature Neurosci; 2011)。
儘管如此,追蹤這些基因變項的神經生物學效應,仍帶來進展。近來,帶著候選基因(candidate genes)突變的老鼠已經被製造出來,也已經發現表現出類似自閉症的行為舉止–例如缺乏興致與其他老鼠社交,反覆梳毛與焦慮,這些老鼠的大腦結構和功能都有變化。無疑有助於測試許多大腦迴圈和自閉症相關行為之間的關聯之假設。(參見 J. L. Neul Nature Med. 17, 1353–1355; 2011)透過這些老鼠的實驗,由父母親傳遞特定突變的細胞模式,也可以透過測試細胞假設和治療來獲得證實。
非常清楚、從不可思議的複雜環境中確定一個有影響力的因素,並非簡單任務,甚至比確認基因中的變項更難。將會耗費極端龐大的長期研究,卻只能夠縮小可能性的範圍。如美國國家衛生院(US National Institutes of Health)的早期自閉症風險綜觀調查(EARLI),已經進行並發表研究基因與環境互動的重要資料,以及重要的機制引導,提供生物學家探索。
1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。
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我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。
麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。
而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。
不過,這裡有個關鍵細節。
在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。
從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思
融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。
我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。
男性和女性的 DNA 差異極小,僅限於在女性身上為X或男性為Y的那單一染色體。姊弟或兄妹從完全相同的來源取得基因,透過重組母親和父親的 DNA,確保兄弟姊妹絕對不會相近到變成複製人。
性別分化過程大部分要歸結到 Y 染色體上的「SRY 基因」,它的全名是「Y 染色體性別決定區基因」。若要說有「運動能力基因」,那就非 SRY 基因莫屬了。人類生物學的安排,就是讓同樣的雙親能夠同時生育出男性的兒子和女性的女兒,即使傳遞的是相同的基因。SRY 基因是一把 DNA 萬能鑰匙,會選擇性地啟動發育成男性的基因。