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伊波拉病毒的初登板——《下一場人類大瘟疫》

azothbooks_96
・2016/02/10 ・5601字 ・閱讀時間約 11 分鐘 ・SR值 547 ・八年級

藏在哪裡?將近四十年來,伊波拉病毒儲存宿主的身分,始終是傳染病界最隱密的小謎團。這個謎團,連同投入解謎的努力,都可以追溯至一九七六年首次確認伊波拉病毒症浮現之時。那一年病毒在非洲兩度爆發,彼此獨立,不過幾乎同時出現:一次在薩伊(如今稱為剛果民主共和國)的北部,一次在蘇丹西南部(位於如今南蘇丹共和國境內一區),兩場爆發相隔三百英里。儘管蘇丹的疫情開始得稍早,薩伊事件卻比較著名,部分是由於那裡有一條小水道,稱為伊波拉河(Ebola River),最後那種病毒就以此命名。

伊波拉河 Source: rocketswag

薩伊爆發事件的聚焦點是一所小型天主教會醫院,院址設於本巴區 (Bumba Zone)地帶一處名叫 揚布庫(Yambuku)的村落裡面。九月中,那裡的一位薩伊醫師通報了二十四起案例,患者都罹患了一 種引人矚目的新型疾病—那並不是普通瘧疾,它比瘧疾更恐怖、更血腥,典型特徵為血性嘔吐、流鼻 血和血性腹瀉。那位醫師拍電報向薩伊首都金夏沙(Kinshasa)當局示警時,患者群中已經有十四位死亡,其他人也岌岌可危。到了十月初,揚布庫教會醫院已經關閉,理由很悽慘,因為院內人員大半都死了。

幾個星期之後,世界各國的科學家和醫師因應情勢組織起來,遵照薩伊衛生部指示來到這裡會師,針對這種未知疾病進行一次緊急研究,並就疾病管控提出建言。這支應變團隊的成員分別來自法國、比利時、加拿大、薩伊、南非和美國,其中九位來自亞特蘭大的疾病控制與預防中心,後來這支團隊就稱為國際委員會(International Commission)。他們的領導人是卡爾.約翰遜,也就是當初一九六三年在玻利維亞處理馬丘波病毒事件的那位美國醫師暨病毒學家。那時他自己也染上了那種疾病,險些喪失性命。十三年後,他當上了疾病控制與預防中心特殊病原體部(Special Pathogens Branch)的負責人,卻熱情依舊,仍然致力奉獻,那次瀕死經驗或者攀登專業顛峰一點也沒讓他變得圓滑世故。

卡爾.約翰遜 Source: prisonplanet

約翰遜應付馬丘波事件時,把焦點集中在生態面向,協助解除了那場危機。他關注的是,病毒沒有出手殺害玻利維亞村民時都待在哪裡?就那次的事例,儲存宿主的問題有跡可尋,答案也很快就找到了:有種本地小鼠把馬丘波病毒帶進人類的住所和糧倉。靠著陷阱捕捉滅除小鼠,有效終止了那場爆發。如今進入了一九七六年十月和十一月那段絕望、惶惑的時期,約翰遜在薩伊北部遇上了另一種不知名的隱形殺手,這時死亡數字攀升到好幾百人,他和同行的研究人員抽出時間來揣摩伊波拉病毒的狀況,就如同當初他針對馬丘波病毒探究的問題:這個東西是從哪裡來的?

當時他們已經知道,薩伊病原體是種病毒。這項認識歸功於海外各實驗室(包括疾病控制與預防中心)收到臨床樣本之後,迅速完成作業,分離出病毒。(約翰遜飛往薩伊之前,便親自領導疾病控制與預防中心進行分離作業。)他們知道,這種病毒很像馬堡病毒,那是九年之前業已確認的另一種致命病原體;電子顯微圖像顯示,它同樣呈絲狀扭曲構造,像一條痛苦至極的絛蟲。不過實驗室檢測也披露伊波拉病毒和馬堡病毒明顯不同,足以判定這是種新的類型。到最後這兩種蠕蟲狀病毒,伊波拉和馬堡病毒,都經判歸新的一科:線狀病毒科

Source: wikipedia

約翰遜的團隊還知道,那種新的病原體(伊波拉病毒)必須寄宿在某種人類以外的活動物體內,它在那裡生活時,比較不會造成破壞,能長久存續下來。不過就他來講,儲存宿主是誰的問題,還不如其他要項那般急迫,好比如何截斷人傳人感染通路、如何保住患者的生命,還有如何遏止爆發情勢等。後來團隊的報告指出,「生態調查做得相當有限,」而且調查結果也全都是否定的。伊波拉病毒只出現在人類身上,其他完全無跡可尋。

不過事後回顧,反面的資料卻很有趣,起碼記錄了早期研究人員檢視了哪些地方。他們從遭受伊波拉感染的村莊採集了八百一十八隻臭蟲,搗成蟲漿,完全沒有找到絲毫病毒證據。他們研究過蚊子,什麼都沒有。他們從十隻豬和一頭牛身上抽血—全部證實沒有伊波拉病毒。他們抓了一百二十三隻齧齒類動物,包括六十九隻小鼠、三十隻大鼠和八隻松鼠,沒有一隻是病毒帶原者。他們還檢視了六隻猴子、兩隻遁羚和七隻蝙蝠的內臟,這些動物也都是清白的。國際委員會的成員見此都更為審慎了。

「過去三十年來,全世界從來不曾出現這麼富戲劇性,或者這麼可能爆發疫情的新型病毒性急症,」

他們在報告中提出警告。文中指出,病案致死率高達八八%,這是除狂犬病之外的最高紀錄。(狂犬病患者若是沒有在症狀出現之前予以治療,死亡率幾達百分之百)。委員會向薩伊官方提出六點緊急建言,其中包括地方層級的保健措施和全國性的偵測監控。不過裡面並沒有提到伊波拉病毒的儲存宿主是誰,那屬於科學事務,比起向莫布杜總統(President Mobutu)的政府提出的行動事項稍微抽象了一些,所以還得再等等。

結果一直等到現在。

揚布庫事件過後三年,約翰遜和委員會的其他幾位成員,依然在揣摩儲存宿主問題。他們決定再試一次。由於欠缺資金,無力籌組專門尋找伊波拉藏身處的探勘行動,於是他們決定搭便車,掛在世界衛生組織負責協調的薩伊猴痘長期研究計畫底下進行。猴痘是種重症,雖然並不像伊波拉病毒症那麼搶眼,不過也是由潛伏在(當時依然尚未確認的)單一或多種儲存宿主身上的病毒引發的病症。因此這樣結合起來進行研究,似乎很自然,也很經濟,他們可以動用兩套分析工具,來篩檢採集來的同一批檢體。這次田野小組同樣從本巴區各村落和周圍森林採集動物,此外也兼及薩伊北部和喀麥隆東南部的其他地區。

這次他們藉由陷阱、狩獵行動,還提供賞金鼓勵村民帶來活動物,最後總共獲得超過一千五百隻動物,分屬一百一十七個物種。收穫有猴子、大鼠、小鼠、蝙蝠、獴、松鼠、穿山甲、鼩鼱、豪豬、遁羚、鳥、陸龜和蛇。小組人員首先為每隻動物採集血液樣本,接著剪下小片肝、腎和脾。這所有樣本都分別裝進小瓶,超低溫冷凍,隨後便運回疾病控制與預防中心進行分析。樣本組織所含的活病毒,可不可能繼續滋長?血清中能檢測出伊波拉抗體嗎?約翰遜和協同作者在《傳染病期刊》( The Journal of Infectious Diseases)文章中坦承,最後結果是否定的:「沒有發現伊波拉病毒感染的證據」。

追捕伊波拉病毒儲存宿主之所以特別困難,又特別難以聚焦,其中一項因素就是,這種疾病在人類族群瞬息變化的特質。它有時會消失,接連多年不見蹤影。這對公共衛生來講相當幸運,對科學而言卻是種拘束。病毒生態學家可以前往任何地方,探進任何物種生物體內,深入非洲任何森林來尋找伊波拉,但是這些都是很大「大海」,要撈的病毒這根「針」卻又很小。就空間和時間來看,最有希望的搜尋目標是有人染上伊波拉病毒症、性命垂危的當地和當時。結果在一段很長的間歇時段,也沒有人因為那種疾病而瀕臨死亡—至少沒有哪個人的死亡事件引起醫療主管機關的注意。

一九七六年揚布庫爆發事件之後,接著在一九七七年和一九七九年間,薩伊和蘇丹又爆發了兩起小型疫情,隨後伊波拉病毒屬就銷聲匿跡十五年,期間非洲全境幾乎都不曾見到它們現身。回顧一九八○年代早期,當時說不定也零星出現了幾起病例,不過那只是種猜想,並沒有確認疫情,也沒有觸動緊急應變措施;在那幾次不嚴重的事例當中,感染鏈似乎都自行「耗竭」而消失了。這個概念和致命性很高而且具有中等接觸傳染強度的病原體特別有關。

病原體耗竭的意思是指,有一些人死亡,另有一些人受了感染,但其中少數死了,其他人則全都康復,而病原體也不再繼續蔓延。事態自行平息,於是世界衛生組織、疾病控制與預防中心和其他專家機構,也就不再需要召集特別行動小組。然後過了一段時期,它回來了—這次疫情發生在梅依波特二村和加彭其他地方,甚至還出現在一處更令人心驚的地方,那裡叫做基奎特(Kikwit)。

基奎特伊波拉疫情 Source: pathogenperspectives

基奎特在薩伊境內,位於金夏沙以東約三百英里處。有別於揚布庫、梅依波特二村以及帛威鎮外的伐木場,有個非常重要的特點:那是一座擁有二十萬居民的城市。城裡有好幾所醫院,它和更廣大世界的聯繫程度,其他爆發地點都無法與之相提並論。不過基奎特四周同樣有森林環繞。基奎特爆發的第一起確診病例是一名四十二歲男子,他在林間或鄰近地區工作,對森林說不定也造成了小幅破壞。他清出幾片土地來從事農耕,種植玉米和木薯,還採集林木來燒製木炭,整個活動範圍位於城市東南五英里處。他如何取得木材原料?他怎樣為菜園引進日光?大概都是靠砍樹吧。這個人在一九九五年一月六日病倒,一週之後死於一種出血熱。

在那時候,他已經直接感染了至少三個家人,這些人全都因病喪生,還把這種傳染病散播到更廣的社交圈,其中有十個人在之後幾週死亡。他有些往來親朋顯然把病毒帶進了市內的婦產科醫院,感染了一位實驗室技師,接著又從那裡傳進了基奎特綜合醫院(Kikwit General Hospital)。那位技師在基奎特綜合醫院接受治療時,感染了好幾位幫他動手術的醫師和護理師(他們懷疑那是種傷寒性腸穿孔,因此切開他的腹部),還波及幫忙看護他的兩位義大利修女。技師死了,修女死了,地方官員設想這是流行性痢疾(epidemic dysentery),這次誤診造成病毒進一步在基奎特地區其他醫院的患者和醫務人員之間傳布。

有關痢疾的假設並不是所有人都能接受。衛生部一位醫師認為,那其實很像是種病毒性出血熱,暗指那是伊波拉。這個合理猜測不久就在五月九日確認,證據出自送往亞特蘭大亞疾病控制與預防中心的血液樣本。是的,沒錯:那是伊波拉病毒。到了八月,疫情進入尾聲,已經死了兩百四十五人,包括六十名醫務人員。一旦誤以為伊波拉病人患的是其他疾病(好比潰瘍引發的胃腸出血),為他施行腹部手術就是種非常危險的工作。

這時另一支國際團隊也出發搜尋儲存宿主,六月初來到基奎特城會合。團隊成員分別來自美國疾病控制與預防中心、薩伊一所大學和馬里蘭州的美國陸軍傳染病醫學研究院(US Army Medical Research Institute of Infectious Diseases, USAMRIID,先前為生物武器實驗室,如今專門從事疾病研究和生物防護,以下簡稱「陸軍傳染病研究院」),還有一位團員是丹麥害蟲侵害實驗室(Danish Pest Infestation Laboratory)研究員,這個人想必對齧齒類了解很深。

他們來到疑似溢出現場開始工作,這裡就是第一個受害者,那位四十二歲不幸男子的木炭坑和農田所在地,位於城市東南方。往後三個月間,他們在那處地點和其他位置設陷阱、架捕網,捉到了數千隻動物。其中多數屬於小型哺乳類和鳥類,加上幾隻爬蟲類和兩棲類動物。所有陷阱都設在市界之外的林間或熱帶草原區。就基奎特城內地區,團隊在一處聖心佈道所(Sacred Heart mission)用網子捕捉蝙蝠。他們把捕獲的動物逐一殺死、抽血,解剖取出脾臟(有時也取出肝、腎等其他器官),冷凍貯藏起來。他們還從狗、牛和寵物猴子身上採得血液樣本。

整個成果包括三○六六份血液樣本和二七三○件脾臟,全都運回美國疾病控制與預防中心進行分析。血液樣本先經輻射殺滅病毒,接著就使用當時最好的分子試驗法來進行伊波拉病毒抗體檢測。脾臟轉送到一處生物安全第四等級(BSL-4)實驗室,這是約翰遜早期工作時所建立的新型設施(他還列名這種設施的先驅設計師之林),裡面裝設有多重密封、負壓和精密的過濾裝置,而且實驗室人員工作時都身著太空服—形成一處密封防護隔間,人在裡面安全處理伊波拉病毒,無虞意外釋出(理論上)。沒有人知道,這批薩伊脾臟有沒有哪件含有病毒,為防萬一,全都當成有病毒來處理。實驗室人員取得脾臟原料,細密碾磨之後添進細胞培養液裡面,試行培養病毒。

Source: ttgcorp

沒有一個培養出病毒來。細胞培養基依然無憂無慮,看不出病毒滋長的斑點。抗體檢驗也沒有查出陽性反應。於是伊波拉病毒就這樣再次溢出,釀出軒然大波,接著消失不見。它只在一群病人和垂死患者體內現形,此外完全無跡可尋。它是蒙面客蘇洛,是沼澤之狐,是開膛手傑克—危險、來無影、去無蹤。

基奎特城這次為期三個月的大陣仗團隊努力,不該算是徹底失敗;一項研究設計得好,就算得出負面結果,往往都能縮小可能範疇,但畢竟還是多了一次落得失敗下場的艱苦嘗試。說不定基奎特團隊去得太晚,燒炭工生病之後隔五個月才來到現場。說不定從雨季轉變成乾季,導致儲存宿主(不論那是誰)遷往別處,或躲藏起來,或者族群數量減少。說不定病毒本身的數量減至最低,只殘留稀少族群,在這段淡季時節,就算寄宿儲存宿主體內,也無從偵測。基奎特團隊說不出所以然。最後他們還是寫出報告,裡面除了羅列不含伊波拉病毒的冗長動物清單之外,最值得注意的層面就是,內容清楚陳述當初引導他們這項研究的三項關鍵假設。

第一,他們(基於較早期研究)猜想,儲存宿主是種哺乳動物。第二,他們指出,伊波拉病毒症在非洲幾度爆發,總是與森林有連帶關係。(就連發生在基奎特的都市疫情,也是從市外林間的燒炭工開始。)因此似乎可以穩當假設,儲存宿主是住在森林的動物。第三,他們也指出,伊波拉病毒爆發事例都不定時零星出現—有時在兩起事件當中間隔了好幾年。這種間隙意味著,人類從儲存宿主染上疾病是種罕見的事例。接著溢出稀有性又暗示了兩種可能性:要麼儲存宿主本身就是種罕見的動物,不然就是那種動物很少和人類接觸。

除此之外,基奎特團隊就說不出什麼道理了。他們在一九九九年發表他們的論文(同伊波拉病毒完整系列報導一併刊載在《傳染病期刊》的一份特別增刊),以權威語調載明這次負面結論。過了二十三年,儲存宿主依然深藏不露。

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本文摘自泛科學2016年2月選書《下一場人類大瘟疫》,漫遊者文化出版。

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azothbooks_96
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漫遊也許有原因,卻沒有目的。 漫遊者的原因就是自由。文學、人文、藝術、商業、學習、生活雜學,以及問題解決的實用學,這些都是「漫遊者」的範疇,「漫遊者」希望在其中找到未來的閱讀形式,尋找新的面貌,為出版文化找尋新風景。

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對腫瘤最終兵器!癌症療法新選擇,基改溶瘤病毒為何備受期待?
PanSci_96
・2023/09/04 ・5570字 ・閱讀時間約 11 分鐘

我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展,另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物,現在居然也華麗轉身,成了抗癌新利器,那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒,注射到癌症患者體內,讓病毒感染癌細胞,把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢?而且這樣做,就像開大門放一群餓狼進來咬老虎,難道不會害死正常細胞嗎?

能殺死癌細胞的病毒是什麼?請叫我「溶瘤病毒」!

很多病毒能感染人體,造成各種不舒服和損害,舉個例子,疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡,腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說,病毒有鑽進活細胞的特殊能力,接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線,用來組裝和複製它自己,最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞,繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19,大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看,病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人,準確鎖定攻擊目標,把細胞的物資掠奪個精光,臨走前還從內部爆破活細胞,手段可說相當的惡劣。

然而病毒這種高效率的惡劣,就如同其他危險且糟糕的事物一樣,吸引了科學家的好奇心,激發了他們的創意,有科學家就問啦:那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥,去爆破癌細胞呢?打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞,使腫瘤崩潰溶解,以毒攻毒,豈不是一等巧招。

而且,溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應,繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應,所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片,有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫,這邊超快速回顧一下:第一招是癌細胞把身上的識別分子減少,使自己隱形;第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞,矇騙過關;第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板,中斷免疫攻擊。

癌細胞有躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒的根本原理,是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體,病毒就能強行突破防禦、攻進細胞,無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風,病毒根本不管這些,直接先給它一槍就對了。

2015 年,美國食品及藥物管理局(FDA)核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市,使用的素材是第一型單純疱疹病毒(HSV-1),被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉,它就是唇疱疹的病原體,感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101,或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact,取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

T-VEC 是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。圖/PanSci YouTube

病毒連續技,打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤?大致來說,溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊,經過基因改造的病毒先感染癌細胞,侵入細胞內,開始繁殖,然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因,降低危險性,同時放入能增加治療效果的基因,例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子,簡稱 GM-CSF,這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞,這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊,癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號,會吸引免疫系統的注意,將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有,病毒一進到人體,很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒,接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素,經過一連串下游反應,可以直接造成腫瘤損傷。同時,第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地,一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊,病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應(abscopal effect)。什麼是遠端效應呢?破掉的癌細胞散出抗原,身體借由這些抗原當作教材,培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環,跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置,把這些癌細胞一併消滅掉,這就叫做遠端效應,可說是「犯我免疫者,雖遠必誅」。

看到這裡,你應該會好奇,病毒會感染癌細胞,難道健康細胞就不會一同遭殃嗎?這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下,第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制,但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷,換句話說,同樣都會被病毒感染,健康細胞有能力排除掉病毒,癌細胞卻沒辦法,到最後矜不住,傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

干擾素下游反應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。圖/PanSci YouTube

但是,可不是每種病毒經過基因改造以後,都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多,怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢?

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器?

病毒萬萬種,要從裡面挑到合適的素材,簡直像大海撈針。不過,以目前的醫療技術,還是有一些路徑可循。

一般來說,基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒,有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒,因此在製造過程上,大病毒比小病毒容易操作。

除此之外,DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造,例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒,改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多,像是基因體較大的病毒雖然容易操作,但是病毒的體積也大,很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織,就好像城牆一樣,是身體對腦的保護措施,只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去,小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入,因此想要治療腦部惡性腫瘤,或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞,選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是,DNA 病毒雖然技術門檻相對低,但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類,許多人的血液裡已經存在抗體,病毒注射進患者體內後很快被抗體中和,還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下,通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管,而是直接注射到病灶位置,避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是,不使用 DNA 病毒,改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒,而且一般來說,人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低,就有機會減少這一類問題。

還有最關鍵的一點,就是癌細胞表面一定要有病毒的受體,病毒才能鑽進癌細胞,否則就算病毒的殺傷力再厲害,也無用武之地,所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服,像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中,病毒必須能保持穩定,不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來,目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章,現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

現在用來開發溶瘤療法的病毒中,疱疹病毒和腺病毒是 DNA 病毒,麻疹、克沙奇和水疱性口炎病毒是 RNA 病毒。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒還要突破哪些關卡?

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注,一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺,不過,擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

一個很骨感的現實是,雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年,截至 2023 年 6 月為止,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已,可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

截至 2023 年 6 月,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已。圖/PanSci YouTube

大致來說,溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞,腫瘤在長大過程中,內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製,因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況,這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤,但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性,下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了,這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一,是注射了幾次病毒以後,換成其他病毒,就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應,因而遭到殲滅。

第二個關卡是腫瘤微環境,腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境,免疫細胞攻進來以後,面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方,就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營,結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞,但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力,因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法,多拳出擊!

現在科學家認為,結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor),是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑,這一群新藥能活化免疫系統,用病毒先打頭陣,摧毀一部分癌細胞,吸引免疫細胞參戰,接著藥物強化免疫細胞戰力,好像補師給戰士上 BUFF,一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月,一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法,用來治療腦部膠質母細胞瘤,初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》,成功延長部分患者的存活時間。

另一方面,先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示,溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法,有機會產生加乘效果,甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限,讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了?溶瘤病毒護送計劃!

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢?前面有說到,如果在注射前,患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體,病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒,還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒,因此遞送病毒的效率低落,是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶,但是如果腫瘤長在內臟,會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期,癌細胞轉移到遠處器官,就還是必須把病毒輸注到靜脈血管,讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室,也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞,因為大多數病毒通不過血腦障壁,經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性,對病人傷害可能比較大,因此科學家研發了另一種聰明的方法,那就是用活細胞當做載體,等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼,運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞(natural killer cell)來搭載病毒,自然殺手細胞是免疫系統的一員,可以繞過身體的阻擋機制,好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土,把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞,還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

整體看來,溶瘤病毒正方興未艾,讓人類又多了一種剋制癌細胞的手段,不過擋在前面的困難也不少,確切會在何時變成一種真正普及的療法還很難說,但可能就在接下來幾年。也想問問你,如果用病毒煉成的神奇藥水、藥丸或針劑真的上市了,你會怎麼做呢?

  1.  什麼也不做,因為相信自己肯定用不著。
  2.  聯絡一下保險公司,看有沒有給付。
  3.  這都不重要,重要的是泛科學到底是不是保護傘公司的行銷部門。

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中國解封後,大規模疫情將出現超強變異株?疫苗還有效嗎?
PanSci_96
・2023/03/19 ・2036字 ・閱讀時間約 4 分鐘

2022 年 12 月 26 日也開放了出入境的管制,並且解除封控;有些媒體報導,解封之後的 20 天,中國感染人數就達到 6 億,這個數字幾乎就是三年來的全球病例通報總數……。

有人認為這樣大規模的感染會產生新的變異株,這個推測根據在哪?另外,若是新變異株擴散開來,次世代疫苗是否仍有用?

次世代疫苗能否對抗新變異病毒

首先,我們來談談新的變異株以及這一波中國疫情帶來的影響。

現在的變異株 XBB、XBB 1.5、BF.7、BQ.1.1 等都是 Omicron 衍生而來的,例如:XBB 或 XBB 1.5 都是由 BA.2 突變而來,而 BF.7 以及 BQ.1 則是由 BA.5 突變形成新的變異株;這些變異株比起原始株具有更強的免疫逃避性以及傳播力,這也表示著,疫苗所產生的抗體效果更差,傳播的機率更高。

因此,如果只打了三劑原始株疫苗,體內的抗體幾乎無法對抗 BQ.1 及 XBB,即便是打過疫苗又經歷過 BA.2 或 BA.5 的突破性感染,體內對抗 XBB 及 BQ.1 的效果也有限;不過若是打次世代疫苗的加強劑,對比施打四劑原始株疫苗,對抗 XBB 和 BQ.1 效果仍較好。

比起施打四劑原始株疫苗,次世代疫苗加強劑對抗變異株的效果較好。圖/Envato Elements

以台灣 COVID 流行的數據來看,本土主要流行病毒株仍然為 BA.5 以及 BA.2.75,兩者佔了 83%,BQ.1 目前已佔 2% ;而在境外移入案例中,BQ.1 和 XBB 雖然僅佔 18%,但 BQ.1 或 XBB 都比 BA.5 有更強的傳播力和免疫逃避力。未來 BQ.1 或 XBB 有可能逐漸取代 BA.5 和 BA.2.75 成為台灣流行的變異株。

至於新的變異株是否更「毒」呢?根據分析再感染研究報告指出,Omicron 開始流行的前三個月,其再感染率達 3.31%,這也顯示面對新的變異病毒株時,的確有再感染的風險。但若是我們觀察 XBB 和 BQ.1 取代其他病毒株流行的國家中,其實住院率並沒有明顯上升,這可能表示 XBB 和 BQ.1 的毒性沒有增加,或是因為二價疫苗施打。

短時間大規模疫情會產生新的變異病毒株?

由於 SARS-CoV-2 為 RNA 病毒,較 DNA 病毒在複製過程中更容易產生突變;另外,若病毒感染了免疫低下的族群,更容易在人體內產生更多突變,新病毒株越容易產生。但也不必過於擔憂,突變後的病毒在傳播後,還需進行淘汰賽,才能選出強者病毒。

突變後的病毒傳播至人體後,還需進行淘汰賽。圖/Envato Elements

那麼是否打了有效疫苗或是感染過的人,就不會促使病毒產生新的變異呢?這牽涉到了一個免疫學上的概念——「抗原原罪現象」。

這個現象是指,當我們身體藉由感染或疫苗注射獲得抗體後,若再次遇到有「些微差異」的病毒時,身體會傾向使用之前獲得的抗體記憶來產生抗體,而無法針對該病毒產生更有效的免疫力;也就是說,如果這些先前的抗體沒有辦法有效滅掉變異病毒時,反而會變相篩選掉之前感染的病毒,留下可以躲開抗體攻擊的變異病毒。在這樣的條件下,當環境充斥著大量病毒,造成突破感染,更助於變異病毒成功突圍而出。

另外還需考量到,不同國家、地區流行的病毒突變株不同,所施打的疫苗也不同,這就表示,如果疫苗效果越差,又將帶口罩、隔離、消毒等公衛措施取消,便會促使病毒傳播到已經具有抗體的人,造成突破性感染。

各地所施打的疫苗,亦為影響產生新的變異株原因之一。圖/Envato Elements

疫情不透明的地方怎麼知道嚴不嚴重

在台灣,中央疫情指揮中心會每天發布感染的人數,並且每隔一段時間就會公布各種病毒株比例,我們可以根據數據和自身狀況調整防疫的強度。

然而有些地方可能因公衛不發達或是刻意掩蓋,使得疫情統計困難,讓外界無法得知疫況。那麼,可以透過什麼方法知道這些地方的疫情狀況呢?

透過英國醫療資訊分析公司 Airfinity 收集數據並以模型推估,中國各省每日確診病例可能會達到 480 萬人的峰值,這瞬間大量的染疫人數會使醫療體系承受極大負擔,這勢必會造成排擠效應,許多原先可治療的患者,可能因醫療資源擁擠或缺乏護理而死亡。

除此之外,我們也可以藉由 PCR 檢測看出端倪。中國開放出入境後,在各地機場的檢疫陽性率約在 10% 到 50% 之間,所以即便持有 48 小時的 PCR 陰性證明,仍有一定比例的人向外輸出病毒,顯示當地疫情嚴峻。

最後,還是反覆呼籲,如何降低感染風險,其實就是我們都知道的——「勤洗手、戴口罩、不摸口鼻」!

防疫小叮嚀。圖/Envato Elements

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被 Covid-19 感染後,病毒進入人體後去了哪裡?嗜好你哪一個細胞?——《從一個沒有名字的病開始》
商周出版_96
・2022/11/14 ・3757字 ・閱讀時間約 7 分鐘

我們的生命被機緣所定義,即使是那些我們錯過的。
——《班傑明的奇幻旅程》

「有症狀的人,請戴口罩。」

這是長久以來,預防呼吸道感染的策略。我們一貫以呼吸道症狀,來辨識誰是那個可能散播病毒的「行動病毒複製機」。但隨著新冠病毒的出現,呼吸道症狀不再適用於辨識感染性與否;於是在疫情蔓延期間,防疫策略是無論有沒有症狀都得戴上口罩,甚至激進一點的作法,直接規定大眾關在家中、減少移動。

疫情蔓延期間,無論是否有症狀都得戴上口罩。圖/Pixabay

但是病毒真的這麼安分,就只待在呼吸道嗎?透過不同研究,我們可以一窺在 Omicron 出現前,新冠病毒在人體內到底「去了哪裡」。

最受新冠病毒青睞的人體細胞

新冠病毒透過棘蛋白與人類細胞表面的 ACE2 蛋白質受體結合。與特定細胞受體結合,是病毒「可能」入侵人體的第一個步驟。

那麼人體中哪些地方有最多 ACE2 呢?不管是口腔或鼻腔黏膜的上皮細胞,都有非常高量的 ACE2。

值得注意的是,與 SARS 病毒相比,新冠病毒棘蛋白與人體 ACE2 分子的親和力,增加了 10~20 倍[1]

也就是說,當你吸入含有病毒的空氣(機率較低),這些新冠病毒在路過上呼吸道之際,附著在上皮細胞的機率可能是 SARS 病毒的 10~20 倍,或者更有可能是透過你沾染病毒的手,觸摸鼻腔、口腔、眼睛的黏膜表皮(機率較高),而給了病毒機會感染上皮細胞。這足以解釋,為何新冠病毒最初感染階段,都是先在上呼吸道複製,且被感染的人甚至在沒有症狀的情況下,就具有傳播病毒的能力。這一點與 SARS 病毒非常不一樣,SARS 主要感染下呼吸道,且病人要在肺炎重症發病後 3~4 天才具有效感染性。

2020 年新冠疫情剛爆發時,穿梭在東亞各國的鑽石公主號遊輪[2],因為一位被感染的乘客在香港上了船,造成全遊輪被隔離在日本橫濱港。最終咽喉試子呈 PCR 陽性的有 712 人(占 19.2%),其中超過 50% 的人自始至終都沒有覺察到病毒的存在,這就是無症狀感染的比例。另外,約有 20% 的感染者出現下呼吸道肺炎症狀,以及 30% 屬於輕症的上呼吸道感染。整體來看,最大宗的感染者(80%)呈現輕微或無症狀。

而根據研究,24% 的確診者,眼睛結膜試子也會呈 PCR 陽性,陽性率約可維持五天左右。

現在就很清楚,為什麼防疫宣導一直告訴大家不要用手摸眼睛、嘴巴、鼻子,這是絕對有科學根據的。這些黏膜表皮,就是病毒入侵人體的要害,同時是人體系統受到影響的元凶,值得持續探討。

免疫機制控制病毒不亂竄

病毒在口腔或鼻腔黏膜上皮細胞的複製過程中,我們的身體也不是閒著沒事等病毒大軍進攻。當病毒嘗試與 ACE2 結合時,人體有足夠的時間,透過自身的先天性免疫反應對付病毒。

當免疫系統開始作用,我們可能會出現發燒、流鼻水、咳嗽等症狀。因為鼻腔與口腔是貫通的,病毒可以緩慢移到口咽、鼻咽、喉咽和整個上呼吸道,附著在黏膜上與 ACE2 結合進行複製。所以當我們使用快篩劑,無論是鼻咽或是唾液快篩,很容易從這些部位檢測到病毒。

鼻咽或是唾液快篩容易檢測到病毒。圖/Envato Elements

如果身體的先天免疫機制和肺部防禦能力夠強,透過上呼吸道局部的免疫反應,將病毒圍堵並控制,就可以預防病毒侵入下呼吸道和其他器官。病毒感染上呼吸道的表皮,並沒有影響到關鍵的人體功能(嬰幼兒除外,因為他們的呼吸通道較窄小,若有任何發炎腫脹,就可能造成呼吸困難的緊急狀況),因此新冠感染者多數呈現無症狀,或者可能只有輕微的上呼吸道症狀。最終新冠患者在完全無症狀或症狀輕微的情況下,有效地抵抗了病毒的入侵;大多數健康的年輕感染者都是這樣的情況。

但若是入侵的病毒量過高,或個人先天性的免疫力不足,病毒會在體內持續擴散。嚴重呼吸道感染症狀,甚至呼吸衰竭,可能發生在 1~3% 的人身上,而且經由解剖的結果已證實呼吸衰竭是最主要的死因。

德國解剖註冊中心在 2021 年10 月之前就已收集 1,129 名新冠疫歿者的解剖資料[3],認定 86% 的死因為新冠病毒感染,14% 為其他共病。研究發現,肺部的病變,以及病毒侵襲肺細胞,以至於大量發炎細胞浸潤,從而得出「嚴重發炎反應造成肺功能衰竭」是最主要的死因這個結論。

新冠病毒讓我們再度正視,肺臟這個重要器官,因其功能所需而座落在如此易受傷害的人體部位。台灣每年的十大死因,肺炎都有上榜,可見不論健康與否,一不小心,肺炎都可能成為終結生命的最後一根稻草。

病毒與你的「表面關係」可以很長久

我們已經知道新冠病毒嗜好人體的呼吸道,除此之外,它還有其他落腳處嗎?

回答這個問題之前,得先釐清一個重點:不同變異株喜歡去的人體部位不一樣。Delta 嗜好感染肺部,Omicron 的感染位置大多止於上呼吸道的咽喉部位。(參見第三章)

為什麼要知道病毒在我們體內去了哪裡?根據觀察,新冠確診者癒後可能出現各式與呼吸道功能無明顯關係的症狀,也就是現在俗稱的「長新冠」(Long Covid)。病毒學家因此懷疑,病毒是否透過不同機制持續存活在人體內,造成更深層的器官感染,才會導致多元症狀的長新冠出現。這是非常值得探討的問題。

事實證明,的確如此。

病毒透過不同機制持續存活在人體內。圖/Envato Elements

除了呼吸道的分泌物及口水(咽喉感染相關)等新冠診斷的主要檢體外,糞便也經常被檢測到病毒存在的跡象,頻繁到可以用下水道的病毒監測系統瞭解疫情的起伏,甚至可以監測變異株的多寡[4]

腸胃道:病毒長存的溫床

病毒不只頻繁出現在糞便中,還會長期存在某些人的腸胃道內。史丹佛大學團隊進行的長期研究[5],針對 113 名新冠輕症與中症的病人(重症已被排除),追蹤研究十個月,收集並分析他們糞便中是否仍有病毒 RNA。

結果發現,在確診後的第一週內,49.2% 的患者糞便中可檢測到新冠病毒 RNA; 四個月後仍有 12.7% 的人糞便中檢測得到病毒 RNA,但此時這些人的口咽試子的病毒 RNA 都已呈陰性,而在七個月後, 還有 3.8% 的人糞便中仍能檢測到病毒 RNA。仔細分析後,發現胃腸道症狀(腹痛、噁心、嘔吐)與病毒 RNA 是否持續存在於糞便中具有關聯性。

作者同時提醒,以上研究是在變異株 Omicron、Delta 出現之前進行的。不同變異株可能對呼吸道與胃腸道有不同嗜好或親和力,可能也會表現出清除率(每單位時間去除某種物質)的差異,這是病毒變異株固有的生物學特點,可能影響潛在疾病的特性。同時病毒如何存在於體內,也會受到自然感染生成的免疫反應,或疫苗接種引起的宿主免疫狀態的影響而有所差異。

病毒如何存在於體內會受疫苗接種引起的宿主免疫狀態而有所差異。圖/Envato Elements

另一項多中心的合作研究[6],長期追蹤 87 位新冠確診患者六個月,發現他們的 RBD 特異性記憶型 B 細胞數量維持不變(沒有減少),還出現單株抗體細胞有更新的現象,表達的抗體具有更多抗原差異,但病人血清對原始病毒株的中和抗體效價則持續下降。這表示六個月後,這些確診病人體內的 B 細胞仍持續對新冠病毒製造的分子作出反應,而這些病毒分子的來源就是腸胃道。研究指出,14 位確診者當中有一半可以在他們的小腸中檢測到新冠病毒 RNA,同時呈現陽性免疫反應。

病毒不只長存於腸胃,而且還是活跳跳的病毒。另一項研究[7]提供了充分證據。該研究追蹤免疫功能下降的病患,在確診一年之後,還可以從他們的盲腸組織細胞及乳房細胞直接培養出活病毒。研究者的結論是,免疫功能低下的患者,同時經歷了長新冠症狀和持續的病毒複製。整體而言,這些研究結果以及新興的長新冠研究,提高了胃腸道做為病毒長期藏匿之處,且可以長期影響症狀的可能性。

最後我們要問,除了上述提及的部位,還有其他人類的分泌物可以檢測到病毒嗎?我們必須釐清病毒會在哪些分泌物出現,以便在執行防疫措施時,可依重點需求區分輕重緩急的必備資訊,否則防疫很容易落入草木皆兵,造成不必要的恐慌與浪費資源。

* 本文內容所引用的文獻均發表在 Omicron 出現之前。基於 Omicron 與其他變異株在細胞嗜性的差異,本文部分內容不適用於 Omicron 感染。

——本文摘自《從一個沒有名字的病開始》,2022 年 11 月,商周出版,未經同意請勿轉載。

參考資料

  1. Wrapp et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020 Mar 13;367(6483):-1263.
  2. Sakurai et al. Natural History of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):885-886.
  3. von Stillfried et al., First report from the German COVID-19 autopsy registry. Lancet Reg Health Eur. 2022 Feb 18;15:100330.
  4. Amman, et al. Viral variant-resolved wastewater surveillance of SARS-CoV-2 at national scale. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01387-y
  5. Natarajan, et al. Gastrointestinal symptoms and fecal shedding of SARS-CoV-2 RNA suggest prolonged gastrointestinal infection. Med (N Y). 2022 Jun 10;3(6):371-387.e9.
  6. Gaebler, et al. Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature. 2021 Mar;591(7851):639-644.
  7. RNAhttps://www.researchsquare.com/article/rs-1379777/v2
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