轉載自PEREGRINE科學點滴

圖片來自儘管有青黴素(盤尼西林)及隨後的多種抗生素，鏈球菌屬細菌(streptococcus bacteria)一直是世界各地健康的主要威脅。原因是，該病原菌的絕佳進化能力，迅速地改變其基因組成。在一篇發表於2011年1月28日版《科學》(Science)期刊的劃時代論文中，來自美國洛克斐勒大學(Rockefeller University)及英國桑格研究所(the Sanger Institute)的科學家們業已使用全基因體排序法(full genome sequencing)，來確認於肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)之分子進化中的確切步驟。他們的研究證實，該種細菌的基因體，在及時的情況及其全球大規模的地區性散佈期間業已經歷過多次的改變。

根據世界衛生組織(the World Health Organization)的說法，據估致命的肺炎球菌病每年奪走近4百萬條人命，其中多數是未開發國家的孩童。人類不但是肺炎球菌病的原始對象，而且是主要代表。因而，於咱們地球上，人類很可能是該移生於學齡前兒童鼻咽中之菌種僅有的生態儲藏所(ecological reservoir)。

這些由英國桑格研究所Stephen D. Bentley領導的研究人員，將高解析的基因體排序法使用於，由包括洛克斐勒大學Alexander Tomasz領導的微生物學暨傳染病實驗室等諸多合作實驗室提供之肺炎鏈球菌的臨床分離物(clinical isolates)上。藉由有關此些分離物之年代、地理位置及感染部位等可資取得的數據，Bentley及同僚們能出示有關一種具抗多種藥物性，被通稱為PMEN無性繁殖系1(the PMEN clone 1)之肺炎鏈球菌的無性繁殖系個體進化路徑圖。

此些科學家確認，該極度發跡之抗多種藥物的無性繁殖系，其可能的起源年代及地點是在1970年及歐洲。之後該無性繁殖系散播到南、北美洲、南非及亞洲。於2001年，Tomasz的團隊證實，該無性繁殖系存在於美國紐約市12家醫院。或許更重要的是，此些研究發現提供了，於肺炎鏈球菌中，遺傳改變的機制主要是透過基因重新組合，不是獲得點突變(point mutations)的證據。

Tomasz宣稱：「導致Oswald Avery及其洛克斐勒大學的同僚們，於1944年確認DNA為遺傳物質的遺傳轉化(genetic transformation)現象，是肺炎鏈球菌在其真正生物體內之環境中，進化期間使用的特殊方法。」

於實驗室中，首度被確認的其他現象，也出現於肺炎鏈球菌在生物體內進化的諸階段中。譬如，在臨床分離物中被觀察到的諸多重新組合，至少有些改變似乎使用了”感受性”系統(competence system)。這是由一種於實驗室中，首度被Tomasz及同僚們發現之特有細菌群體感知作用物(bacterial quorum sensing agent)所誘發的DNA吸收機制。同樣地，抗青黴素的機制經證實涉及從其他細菌引入基因。這是先前於個體抗青黴素分離物之諸多研究中，經文獻佐證的發現。該機制於1980年代，首度被Tomasz及同僚們確認，是青黴素標的蛋白質之親和力中的諸多改變。此些蛋白質也被通稱為青黴素結合蛋白質(penicillin binding proteins：PBPs)。

Tomasz宣稱：「或許，該項研究最吸引人的部分是記述了，在諸如引進青黴素、其他抗生素及最近引進共軛抗肺炎鏈球菌疫苗(conjugate anti-pneumococcal vaccines)的臨床環境中，該無性繁殖系已如何迅速地對生物體內的大量介入物作出反應。上述疫苗是針對最多血清型的該種細菌，此些細菌於孩童的鼻咽中傳播且引發侵犯性疾病。」

Tomasz宣稱：「該項研究也證實了，像在高解析之基因體分析上具有專長的桑格研究所及咱們能夠提供徹底表現出特徵之細菌分離物的實驗室等團隊間密切合作的重要性。這類型的合作十分符合洛克斐勒大學，從事諸多結合臨床與轉譯科學(translational science)之研究的傳統。此類分子生物學與流行病學間的結合，可望進一步地有助於洞察細菌於生物體內的進化機制。這最終可能使人們得以瞭解，儘管其他細菌相繼死亡，為何PMEN-1該無性繁殖系能如此廣泛散播的秘密。

原文網址：http://newswire.rockefeller.edu/?page=engine&id=1139

翻譯：peregrine

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為什麼有些人吃不胖，有些人沒抽菸卻得肺癌，有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢？這一切都跟我們的基因有關！無論是想探究生命的起源、物種間的差異，乃至於罹患疾病、用藥的風險，都必須從了解基因密碼著手，而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上，DNA 解碼從 1953 年的華生（James Watson）與克里克（Francis Crick）兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構，闡述 DNA 是以 4 個鹼基（A、T、C、G）的配對方式來傳遞遺傳訊息，並逐步發展出許多新的研究工具；1990 年，美國政府推動人類基因體計畫，接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入，到了 2003 年，人體基因體密碼全數解碼完成，不僅是人類探索生命的重大里程碑，也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成，卻因為基因定序技術的突飛猛進，使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展，早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位，但無法排序；直到 1977 年，科學家桑格（Frederick Sanger）發明了第一代的基因定序技術，以生物化學的方式，讓 DNA 形成不同長度的片段，以判讀測量物的基因序列，成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求，出現了次世代定序技術（NGS），將 DNA 打成碎片，並擴增碎片到可偵測的濃度，再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速，且成本更低，讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對，解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤，也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面，儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因，但對於改善個體健康仍有積極的意義，例如：若透過基因檢測，得知將來罹患糖尿病機率比別人高，就可以透過健康諮詢，改變飲食習慣、生活型態等，降低發病機率。又如癌症基因檢測，可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測：前者可偵測是否有單一基因的變異，導致罹癌風險增加；後者則針對是否有藥物易感性的基因變異，做為臨床用藥的參考，也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者，基因檢測後續的生物資訊分析，包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等，對臨床醫療工作都有極大的助益。

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同，而不同族群之間更存在著基因差異，使得歐美國家基因庫的資料，幾乎不能直接應用於亞洲人身上，這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」（Taiwan biobank），希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起，中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」（TPMI），希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫，促進臺灣民眾常見疾病的研究，並開發專屬華人的基因型鑑定晶片，促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人，這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者，超過 99％ 是來自中國不同省分的漢族移民人口，其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫，其中，漢族的全部遺傳變異中，有 21.2％ 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因；3.1％ 的人有癌症易感基因，比一般人罹癌風險更高；87.3％ 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性，例如：若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型，醫生在開藥時就能使用替代藥物，避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰：個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門，但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上，存在著道德倫理的考量，例如：研究用途的資料是否能放在病歷中？個人資料是否受到法規保護？而且技術上各醫院之間的資料如何串流？這些都需要資通訊科技（ICT）產業的協助，而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言，建議患者做基因檢測是因為出現症狀，希望找到原因，但是如何解釋以及病歷上如何註解，則是另一項重要議題。

從人性觀點來看，在技術更迭演進的同時，對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生？回到了解病因的初衷，在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時，家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等，都是值得深思的議題，也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好，因此，基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統，以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡，將是下一個基因時代的挑戰。

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